分析方法在药物代谢动力学

中的应用

黄维玲

(佳木斯大学 药学院)

摘要:近年来随着科学技术水平的不断提高，药物的分析方法不断得到改善。本文简要介绍了几种分析方法在药物代谢动力学中的应用。包括色谱分析法、质谱分析法、光谱分析法及联用技术分析法。 关键词:分析方法；药物代谢动力学；高效液相；联用分析方法 药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）随时间变化过程及规律的一

【1】门学科。它是应用数学处理方法，定量描述药物及其他外源性物质在体内的动态变化规律，研究机体对药物的处置以及所产生的药理学和毒理学意义，并且探讨药物代谢转化途径，确定代谢产物结构，研究代谢产物的药效或毒性的物质基础，弄清药物疗效和毒性与药物浓

【2】度的关系。药物代谢动力学的地位越来越重要，分析方法也应运而生。药物分析通过分析手段了解药物在体内数量与质量的变化，获得药动学的各种参数和转变、代谢方式、途径等信息，有助于从生产、

研究、临床使用等方面对药物作出估计与评价，从而改进和发展。【3】

1 色谱分析法

1.1 顶空气相色谱法

顶空气相色谱法(HS-GC)又称液上气相色谱分析，是一种联合操

作技术。通常采用进样针在一定条件下一定温度下对固体、液体、气体等进行萃取吸附，然后在气相色谱分析仪上进行脱附注射。萃取过程常在固相微萃取平台上进行。主要分为静态顶空分析、动态顶空分析、顶空-固相微萃取三类。顶空技术的使用，可以免除冗长烦琐的样品前处理过程，避免有机溶剂带入的杂质对分析造成干扰，减少对色谱柱及进样口的污染；顶空色谱技术以其简单实用的优点在环境检测（如饮用水中挥发性卤代烃和工业污水中挥发性有机物）、药物中有机残留溶剂检测、食品、法庭科学、石油化工、包装材料、涂料及酿酒业分析等领域得到广泛的应用。例如，邹黎【4】就利用了顶空气相色谱内标法测定血液中乙醇含量。结果得出了顶空气相色谱内标法直接顶空进样，不受进样误差干扰，结果稳定，操作方便，分析时间短、线性关系良好、灵敏度高，适用于全血中乙醇含量的测定。

1.2 高效液相色谱法

高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography \ HPLC）又称“高压液相色谱”、“高速液相色谱”、“高分离度液相色谱”、“近代柱色谱”等。高效液相色谱是色谱法的一个重要分支，以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。该方法已成为化学、医学、工业、农学、商检和法检等学科领域中重要的分离分析技术。HPLC的特点是三高一广一快，即高压、高效、高灵敏度，应用范围广，分析速度快。

如朱军【5】等利用高效液相色谱法测定房水样品中伊曲康唑药物的分析方法,并且对眼内药物的药代动力学进行了研究。文献报道使用乙晴- 水(675:325)为流动相,而他们采用甲醇- 0.5%醋酸铵-乙醚为流动相进行分析,实验表明检测下限和相对误差均较低，本法用于滴眼液制剂中伊曲康唑含量的测定,结果准确可靠,符合配制含量。为尽可能减少基体的干扰,简化操作和提高检测灵敏度, 将房水样品采用氢氧化铵固定后,加乙酸乙酯振荡提取有机层, 吹干后加流动相振荡溶解的方法提取药物,回归曲线同法操作, 回收实验证实方法可靠,平均回收率为( 97.2±4.7)%，无系统误差。相对文献的1ml血清用量及5ml提取液, 本法0.2ml样本及0.2ml有机相提取则大大减少了标本量和简化了液-液提取操作,用微型离心管即可完成全部操作,减小了试剂毒性。

张家良【6】等利用高压液相色谱法测定血液中氟呱吮醇含量采用反相色谱,以国产填料YWG—C18为色谱柱固定相,用二苯胺为内标物,

测定氟呱啶醇血药浓度,并与放射免疫法进行了比较，结果接近一致。本法为临床检测患者血药浓度提供了一个快速, 简便而灵敏的分析测定方法。

张瑞【7】等利用了高效液相色谱法测定大鼠血浆中白藜芦醇含量及其药物代谢动力学，此法建立高效液相色谱法测定大鼠血浆中白藜芦醇浓度,并研究大鼠静脉注射白藜芦醇后的药物代谢动力学。得出了HPLC 灵敏度高,操作简便﹑准确,可用于大鼠血浆中白藜芦醇的测定及药物代谢动力学研究。

1.3 反相高效液相色谱法

反相高效液相色谱法（reversed phase high performance liquid chromatography RP-HPLC）由非极性固定相和极性流动相所组成的液相色谱体系。它正好与由极性固定相和弱极性流动相所组成的液相色谱体系（正相色谱）相反。RP-HPLC的典型的固定相是十八烷基键合硅胶，典型的流动相是甲醇和乙腈。RP-HPLC是当今液相色谱的最主要的分离模式，几乎可用于所有能溶于极性或弱极性溶剂中的有机物的分离。

卫洪清【8】利用了反相高效液相色谱法同时测定4种苯二氮卓类药物。以ODS Hypersil 为色谱柱，甲醇- 水( 51:49; V/ V, 用氨水调pH 7.8)为流动相，流速为0.8mL/min,柱温为45℃，检测波长为220 nm 的最佳色谱条件。甲苯作为内标物，以内标法峰面积定量。硝西泮，地西泮，三唑仑和艾司唑仑线性范围分别是0.1mg/L～320mg/L, 0.2mg/L～320mg/L,0.1mg/L～320mg/L和0.08mg/L～320mg/L；检测限分别为0.1mg/L，0.2mg/L，0.1mg/L 和0.08mg/L。该方法用于尿液中的苯二氮卓类药物的测定。其回收率为97.0% ～108.7%,标准偏差为

1.7%～3.0%(n= 7)。该方法简单、快速、精确、灵敏、重复性好。

刘广兴【9】等也利用了反相高效液相色谱法测定了大鼠血浆中的阿仑膦酸钠药物的浓度。该分析方法检出限低,能够检测纳克级血浆内药物浓度，线性良好，灵敏度高，重现性好，可进一步用于阿仑膦酸钠药物代谢动力学研究。因此，该分析方法及结果可用于不同剂型, 或改型后阿仑膦酸钠的药代动力学分析,并且可以联合质谱等建立更

加灵敏﹑高效的分析方法。可见，反相高效液相色谱法应用的广泛。

1.4 超高液相色谱法

超高液相色谱法（Ultra Performance Liquid Chromatography，UPLC）色谱理论认为提高色谱柱的效能（efficiency）就能增加仪器的解析度（resolution），而运用粒径低于2μm的小颗粒无疑是增加效能的好方法。但减小固定相的粒度以增加色谱柱效能一直是色谱仪器科学的瓶颈，因为小颗粒不仅要求系统能承受高于目前极限压力（比如6000psi/400bar），需要更小的系统体积（死体积），并且需要能适应可能只有几秒峰宽的高速检测器。与传统的高效液相（HPLC）相比，UPLC具有高分离度、高速度、高灵敏度的优点。朱凌【10】等就介绍了超高液相色谱的发展、理论基础、在药物代谢动力学中的应用及展望了它的应用前景。总结了UPLC具有能缩短分析时间和减少溶剂消耗等诸多优势，UPLC是一种柱效高，发展前景好的液相色谱技术。 2 质谱分析法

质谱分析法 (Mass Spectrometry, MS)，即用电场和磁场将运动的离子（带电荷的原子、分子或分子碎片）按它们的质荷比分离后进行检测的方法。测出了离子的准确质量，就可以确定离子的化合物组成。质谱分析法分电子轰击质谱EI-MS，场解吸附质谱FD-MS，快原子轰击质谱FAB-MS，基质辅助激光解吸附飞行时间质MALDI-TOFMS，电子喷雾质谱ESI-MS等等，不过能测大分子量的是基质辅助激光解吸附飞行时间质谱MALDI-TOFMS和电子喷雾质谱ESIMS，其中基质辅助激光解吸附飞行时间质谱MALDI-TOFMS可以测量分子量100000。在新药开

发过程中,为了预防潜在的毒性、测定是否有代谢物和已知药物相关, 是否和原药具有相同的治疗作用或对其他治疗有内在的活性，有必要对代谢物进行结构鉴定。同时，这也能加速潜在候选化合物的开发【11】。

张春花【12】介绍了质谱分析技术在儿童代谢性肝病诊断方面的应用。质谱分析技术已被公认为代谢性疾病化学诊断的有用手段，气相色谱质谱连用法可以对130余种代谢疾病进行筛选和化学诊断，串联质谱法可对30余种脂肪酸代谢异常疾患和部分氨基酸代谢异常同时筛查，作为先天性代谢疾病的新生儿筛查手段被广泛的应用在世界各国。代谢性肝病涉及不同的代谢途径的紊乱，多种儿童代谢性肝病都有疾病的特征性代谢谱存在，因此通过质谱分析的代谢组学研究将会对这类疾病的临床诊断非常有用。

3 光谱分析法

在仪器分析中紫外—可见分光光度法是历史悠久、应用最为广泛的一种光学分析方法。它是利用物质的分子或离子对某一波长范围的光的吸收作用，对物质进行定性分析、定量分析及结构分析，所依据的光谱是分子或离子吸收入射光中特定波长的光而产生的吸收光谱。按所吸收光的波长区域不同，分为紫外分光光度法和可见分光光度法，合称为紫外—可见分光光度法。朗伯-比尔定律是紫外-可见分光光度法的理论基础。

朗伯-比尔定律：当一束平行单色光通过含有吸光物质的稀溶液时，溶液的吸光度与吸光物质浓度液层厚度乘积成正比，即

A=κcl

陈文华【13】等就利用了紫外分光光度法测定了血中利福平。取血清1ml，加2ml三氯乙酸，搅匀，静置5min，离心5min，弃去上清液，加10mol/LNaOH 溶液0.5ml，复溶沉淀中利福平，搅拌，加5ml乙酸乙酯，静置5min，离心，取上清液，根据利福平具有紫外和可见光吸收特征，取利福平标准溶液，样品提取液，空白溶液，测定吸收曲线。结果利福平标准溶液,样品提取液在254nm处有一吸收峰,空白溶液无吸收峰。通过绘制工作曲线，得到了利福平的血中代谢含量。该方法简便, 灵敏度适中, 是检验血中利福平含量比较理想的方法。 4 联用分析方法

随着分析仪器的不断改良，分析方法已经不限于仅仅使用一种了，由于联用技术可以克服其他单一分析方法的不足，越来越多的人选择了联用分析方法。包括气质联用法、液质联用法等。药物代谢动力学借助联用分析方法，更准确的对药物进行了一些测定。气质联用技术在石油化工、医药、食品、生化、农药、环境等方面的应用日渐重要，关翠林【14】等综述介绍了其在各领域的应用。陈楚雄【15】等利用液质联用法快速测定了人血浆中的洛西汀的浓度。得出了洛西汀在人体中血药浓度较低,仪器条件要求高,本实验采用LC-ESI-MS/ MS方法检测,检测限低,最低检测限低于文献报道,但本法检测一个标本的时间远低于文献报道，将该法应用于临床血药浓度的测定,能够满足实验条件, 可应用于临床血药浓度监测和药动学研究。杨梅【16】等也利用液质联用法测定人全血中替西罗莫司的药物浓度。此外，冯桂梅【17】等利用HPLC-MS测定了血浆中雷米普利和雷米普利拉浓度，并做了生

物等效性研究。可见，液质联用法对于药物代谢动力学来说是一个不错的分析方法。

此外，林慧【18】等利用全自动固相萃取与液质联用方法测定人体血浆中坦索罗辛血药浓度。陈建虎【19】利用固相萃取/离子阱气相色谱质谱联用对血液中多种安眠药物同时进行测定。

药代动力学研究成果对阐明药物作用机理、指导新药的设计、优化给药方案、改进药物剂型等方面发挥着巨大的作用, 然而药代动力学研究获得的资料最终能否用于临床实践或药物研究结果的解释和说明, 取决于研究方案和生物样品分析方法的设计和实施【20】。我们应该利用现代的先进技术，改良分析方法，使分析方法更好的为药物代谢动力学研究服务。

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分析方法在药物代谢动

学中的应用

药学院

药学二班

黄维玲

0911074233

第二篇：综述苦参类生物碱的分析方法及药代动力学研究进展

西北药学杂志　20xx年8月　第19卷　第4

期187

?综述?

苦参类生物碱的分析方法及药代动力学研究进展

仇　峰,何仲贵,李好枝(沈阳药科大学药学院,辽宁沈阳

110016)

中图分类号:R97911　　　文献标识码:A　　　文章编号:100422407(2004)0420187203

　　苦参类生物碱主要有苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱、氧化槐果碱等,它们广泛存在于豆科植物苦参SophoraflavescensAit.,苦豆子S.AlopecuroidesL.及广豆根S.

抗肿瘤、镇痛、抗SubprostrataChunetT.Chen中,具有抗炎、

〔1〕

心律失常、平喘、镇咳、杀菌等作用。近年来国内外在研究和使用苦参类生物碱的过程中,进一步发现了其多方面的药理活性和临床功能,是一类很有前途的药物。本文就苦参类生物碱含量测定方法及其药代动力学研究的进展作一综述。1　含量测定方法

目前苦参类生物碱的含量测定方法主要包括酸碱滴定法、酸性染料比色法、荧光猝灭法,薄层扫描法、毛细管气相色谱法,高效液相色谱法以及高效毛细管电泳法等。下面分别予以介绍。

111　酸碱滴定法　苦参类生物碱均具有较强的碱性,因而可以采用酸碱滴定法测定其含量。如周慧等〔2〕采用该法对苦参碱胶囊的初步稳定性进行了研究。具体方法:精密量取混合均匀的苦参碱胶囊内容物200mg,置于三角烧瓶中,精密加入0105mol?L-1硫酸溶液20mL,用011mol?L-1氢氧化钠溶液滴定至橙黄色即可(每1mL0105mol?L-1硫酸溶液相当于24184mg的苦参碱)。

112　酸性染料比色法　某些酸性染料在一定pH条件下,可与生物碱定量结合显色。根据这一原理可以利用比色法测定生物碱的含量。章育中等〔3〕把苦参及其制剂中的苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱和槐定碱经硅胶G分离后,在pH716缓冲液中与溴麝香草酚蓝形成离子对,用氯仿提取后,进行比色测定。总生物碱不经薄层分离即可直接比色测定。苦参碱、氧化苦参碱及槐果碱的回收率分别为9713%,9712%,9610%。

113　荧光猝灭法　苦参碱和氧化苦参碱均具有叔胺氮,能使乙酸乙烯酯荧光试剂产生荧光猝灭。庞志功等〔4〕用丙二酸和醋酐缩合自制乙酸乙烯酯荧光试剂,利用苦参碱、氧化苦参碱对其有定量猝灭作用,达到测定苦参碱、氧化苦参碱的目的。其线性范围为2×10-9～8×10-6g?mL-1。苦参碱与氧化苦

-11

参碱的最低检测限分别为114×10g?mL-1和415×10-12g?mL-1,平均回收率分别为9419%和9218%,苦参碱与氧化苦参碱的相对标准偏差分别为313%和315%。

114　薄层扫描法　薄层扫描法具有样品不需要净化、操作简便等优点,因而被广泛应用于苦参类生物碱的含量测定中。

张尧明等〔5〕用双波长反射法锯齿形扫描测定了苦参碱和氧化苦参碱的含量。以硅胶G2CMC2Na板为层析板,以CHCl32CH3OH2NH3?H2O(60?8?013)为展开剂;改良碘化铋钾试剂为显色剂。扫描波长:ΚS=510nm,ΚR=650nm;苦参碱在0115～415Λg范围内线性关系良好。氧化苦参碱在1～20Λg

范围内呈线性关系。苦参碱及氧化苦参碱的平均回收率为

10114%及10117%,相对标准偏差分别为211%及213%。115　毛细管气相色谱法　毛细管气相色谱法具有柱效高、分析速度快等特点,因此能够简便、快速、准确地测定生药苦参及其制剂中苦参类生物碱的含量。

刘晓东等〔6〕研究苦参碱在兔体内的药代动力学时,血样分析采用毛细管气相色谱法,线性范围为011～7mg?L-1,回收率为9616%～10618%,相对标准偏差为510%。本方法简便、快速,但由于毛细管柱内径细,液膜薄,柱容量小,出峰快,因此对色谱仪的进样、检测和记录系统等有些特殊要求,局限性较大。

116　高效液相色谱法　杨凤珍等〔7〕采用HPLC法测定了苦参素注射液中氧化苦参碱与氧化槐果碱的含量。选用Lichrosorb2NH2键合柱,流动相为乙腈2磷酸水溶液(pH2)2无水乙醇(80?8?10),在220nm处进行检测。氧化苦参碱的线性

-1

范围为0104～0112g?L,日内和日间RSD分别为0193%和0189%,苦参素注射液的平均回收率为9818%(RSD=1101%)。

孟根达莱等〔8〕用高效液相色谱法测定人血浆中氧化苦参碱的含量。血浆样品经碱化后以氯仿2正丁醇(98?2)提取,吹干后以甲醇2正己烷(4?1,氨水调pH至8)为流动相,经硅胶柱分离后在220nm处检测。氧化苦参碱血浆浓度在112～36mg-1

?L范围内呈线性关系,平均回收率为9813%～10910%,日内和日间精密度均小于4%,氧化苦参碱的最低检测限为011

该法为氧化苦参碱的血药浓度测定及药代mg?L-1(S?N=2)。

动力学研究提供了一种简便可行的方法。

在高效液相色谱的流动相中,添加与样品离子相反电荷的离子性物质,使其与样品进行离子结合,形成中性状态的离子对,从而改变了离子型化合物在两相中的分配系数,增加了保留值,而非离子型化合物的分配系数不受影响,使离子型化合物得以分离,通过紫外检测进行定量。采用K.Yamamoto〔9〕

-1

?LNaH2PO42ODS柱,0105molCH3CN2CH3OH2NaClO4(940

?50?10?20)为流动相,以高氯酸钠为离子对试剂,测定了苦参植物的根、茎、叶、花、果中及商品苦参中苦参碱、氧化苦参碱

〔10〕

和氧化槐果碱的含量,结果较好。用TekgelF.Hirayamaetal

?L-1ODS280Ts(416mm×150mm,5Λm)柱,采用含01042mol

15mol?L-1磷酸与1?15mol?L-1磷酸二氢钾(pHSDS的1?

210)2乙腈(740?260)为流动相,在207nm处进行检测。分别测定了氧化苦参碱、苦参碱、槐定碱、槐果碱、三叶豆紫檀苷、高丽槐素的含量,其线性范围分别为10142～208141,6125～87156,6127～87178,6133～88165,3144～68172,0198～19154mg?L-1,最小检出量分别为2,2,2,2,0115,0115ng。作〔11〕TM

者采用DiamonsilC18柱,以乙腈2水(20?80,含庚烷磺酸钠5mmol?L-1,磷酸调pH312)为流动相,庚烷磺酸钠为离子对试剂,测定了家兔灌胃40mg?kg-1氧化苦参碱后的血药浓度。紫外检测波长为220nm,以非那西丁为内标物。其线性范围为

-1

015～100mg?L,相关系数r=019965,日内、日间RSD分别≤616%和≤1318%,平均回收率为9911%。

117　高效毛细管电泳法　苦参类生物碱药物的碱性强、极性大,在采用HPLC分析时,往往因为被色谱柱吸附太强,造成峰形不好甚至拖尾。而采用高效毛细管电泳法对其分离效果

〔12〕

很好。李顺祥等采用高效毛细管电泳用外标峰面积法测定了苦参中苦参碱、氧化苦参碱的含量。电泳条件:0102mol?L-1磷

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188西北药学杂志　20xx年8月　第19卷　第4

期

酸缓冲液(pH710),电压20kV,温度25℃,检测波长201nm,为9519%和10119%,其日内、日间相对标准偏差均小于进样量10kPa?s。苦参中生物碱得到了较好分离,苦参碱和氧517%。化苦参碱的加样回收率分别为9715%和9717%。该方法简便、2　药代动力学研究准确、重现性好,可作为苦参中生物碱的质量控制方法。罗明目前研究较多的是苦参碱和氧化苦参碱,其广泛的药理〔18〕

活性与临床应用促使药代动力学研究的进一步深入,以期对等采用高效毛细管区带电泳法测定了苦参碱和氧化苦参

此类生物碱更为有效合理的应用。现列出部分数据(见表1)。碱的含量,二者的线性范围分别为01126～1126和0110～110

g?L-1,最低检测限分别为110和015mg?L-1,平均回收率分别

表1　苦参碱和氧化苦参碱的药代动力学数据给药途径及剂量T1?T1?2Α2Β

-1

)苦参碱兔4147912iv10

大鼠8317ig15

9315ig30

6011111ig

9613iv30

大鼠0120431971ig50兔1137076158iv40兔104108079193iv

1122478183iv15

2153772100iv20

2122773189iv30

6041690131130iv

犬4350135iv3715

482143iv3715

人滴注619121184122

氧化苦参碱兔4091514316iv

兔4102517iv25

5133314iv50

药物

对象

3　展望

Tmax

2117

4127512251687

Cmax

-1

)

()()

31933316

-1

Vd?Cl?

21

21

(AUC?

-1

)

54

665401544261792518　　123316

195213138610

2161

23xxxxxxxxxxxx11911xxxxxxxxxxxx030xxxxxxxxxxxx34

4241060516842131267125681152066172838xxxxxxxxxxxx00

(-1)文献11106

14

Vc?

851805117

117111981516

016620170152840158490159xxxxxxxxxxxx182716812310619

11

016632001655酸碱滴定法、光谱法、薄层扫描法及毛细管气相色谱法均具有一定的局限性。随着含量分析测定技术的发展,高效液相色谱法的应用越来越广泛。该法能通过选择色谱条件直接消除其它组分及辅料的干扰。高效毛细管电泳法是近年来发展起来的一种新的分离分析方法,方法简便、灵敏、准确、重现性好,具有广泛的适用性,必将得以广泛应用。为了更好地开发和利用传统中药,保证其用药的安全性和有效性,对其所含主要生物碱的体内外分析方法的研究是十分必要的。近年来有关苦参类生物碱的体内外分析方法研究已经取得了一定的进展,但仍有待进一步的深入研究,使其发挥更大的作用。参考文献:

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西北药学杂志　20xx年8月　第19卷　第4

期

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(收稿日期:2003212222)

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新一代氟喹诺酮类药物——加替沙星

杜　唯,刘护鱼(西安万隆制药有限责任公司,陕西西安

710118)

慢性支气管炎急性发作(5885例)的有效率为9611%,对社区获得性肺炎(3322例)的有效率为9518%。212　抗尿路感染与淋病　在一项随机、双盲、多中心的对比

〔8〕

试验中,采用每日400mg加替沙星(189例)或每日1000mg(分2次)环丙沙星(183例)治疗复杂性尿路感染,疗程均为7～10d。结果加替沙星和环丙沙星的细菌清除率分别为92%,83%;对肾盂肾炎的细菌清除率分别为92%,85%。

认为应根据药代动力学参数及临床使用情况而Naber〔9〕

确定剂量,每日顿服400mg加替沙星与每日1000mg环丙沙

星(分2次)或顿服500mg左氧氟沙星治疗重度复杂性尿路感染时疗效相当。对于那些敏感度较差的细菌,可适当增加用药剂量。

就治疗性传播疾病如淋病而言,困扰人们的是淋病奈瑟菌的耐药性,如对环丙沙星的敏感度降低。对340例Stoner〔10〕男性和388例女性淋病患者进行随机、双盲、多中心临床治疗研究,发现每日400～600mg加替沙星治疗非复杂性淋病效果极佳,400mg组细菌清除率达99%,600mg组细菌清除率高达100%。对于一般非复杂性淋病,Stoner建议每日400mg加替沙星。213　抗皮肤、软组织感染　Tarshis〔11〕进行的410名成年皮肤及软组织感染患者参加随机、双盲、多中心临床试验,患者日口服400mg加替沙星或500mg左氧氟沙星7～10d。结果显示,加替沙星和左氧氟沙星的临床治愈率分别为91%,84%;微生物学治愈率分别为93%,88%。214　抗厌氧菌感染　Edniee〔12〕等对加替沙星抗厌氧菌活性进行了研究,并与环丙沙星、司帕沙星、氨比西林、甲硝唑等7种抗厌氧菌药物MIC50,MIC90比较,结果表明加替沙星抗厌氧菌的效果比环丙沙星强4～8倍,比甲硝唑强2～4倍。

〔13〕

215　抗结核菌作用　Tomioka对加替沙星抗结核分支杆菌研究表明,无论是单独使用还是与其它抗结核药物联合使用,加替沙星都表现出相当的活性。216　抗炭疽作用　Elliot〔14〕以受Χ2射线辐射并感染炭疽孢菌的小鼠为模型,研究发现在感染24h之内始用加替沙星等抗感染药物治疗效果,持续用药21d,小鼠存活率可提高79%。217　治疗脑膜炎　Lutsar〔15〕对加替沙星在脑脊液中的药代动力学进行研究,以确证加替沙星对由肺炎球菌感染引起的脑膜炎有效。单剂给药后,加替沙星的抗菌活性与其在脑脊液中的AUC(药时曲线面积)与MBC(最低杀菌浓度)之比值有关。其抗菌活性只在脑脊液中药物浓度持续高于最低杀菌浓度MBC时,才能达到最佳。

此外,Lutsar用相关动物模型,将加替沙星和其他治疗脑膜炎的抗生素进行比较,发现加替沙星与这些抗生素同样有效,甚至更强。

218　治疗骨髓炎　Shirtliff〔16〕以家兔为模型,研究对甲氧西林敏感的、由金黄葡萄球菌感染引起的骨髓炎的治疗方案时,将加替沙星和目前常用的呐呋西林进行比较。结果在清除细菌感染方面,加替沙星和呐呋西林一样十分有效,提示在治疗对甲氧西林敏感的、由金葡球菌引起的骨髓炎时,加替沙星完全可能成为替代静脉注射呐呋西林的另一种有效治疗方案。3　药代动力学

等对加替沙星药代动力学进行了研究,42名高Mignot〔17〕

加索族裔的健康志愿者,口服加替沙星(400～600mg)后,其1

中图分类号:R978　　　文献标识码:A　　　

文章编号:100422407(2004)0420189203

　　喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小等优点,且该类药物通常与其他抗生素作用机制不同而无交叉耐药性。近几年来,喹诺酮类用量已接近青霉素类,超过大环内酯类。

加替沙星是在喹啉羧酸的1位引入环丙基,6位引入氟原子,7位引入32甲基哌嗪基,8位引入甲氧基的新化合物,化学名为12环丙基262甲氧基272(32甲基212哌嗪基)21,42二氢242氧代232喹啉羧酸。1　药理作用机理

加替沙星通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓朴异构酶?,进而抑制细菌DNA的复制、转录和修复过程。加替沙星对细

〔1〕

菌DNA旋转酶及拓普异构酶有较高的选择性,在其抑制和杀灭细菌的同时,几乎不影响正常细胞的代谢活动。2　药效学

211　抗呼吸系统感染　Lister〔2〕对加替沙星抗肺炎链球菌的体外药代动力学模型研究,得出对于肺炎链球菌的MIC014～110mg?L-1(左氧氟沙星MIC118～312mg?L-1),杀菌力比左氧氟沙星强3～4倍,当AUC与MIC之比值在30以上时,对模型的肺炎链球菌能完全清除。

比较加替沙星与其它抗菌药物(莫西沙星、左氧Gordon〔3〕

氟沙星、环丙沙星、阿莫西林—克拉维酸等)对革兰阳性菌(肺炎链球菌、化脓性链球菌、金葡菌等)的抗菌作用,发现加替沙星作用最强。

将美国1999～20xx年临床分离的4009株肺炎链White〔4〕

球菌对加替沙星等的敏感性进行了比较,结果表明,这些细菌对加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、青霉素、头孢曲松和阿奇霉素的总敏感率分别为9914%,9817%,7112%,5512%,8019%,7113%。

对445例急性细菌性鼻窦炎进行对比治疗研究,一Sher〔5〕

组每日用加替沙星400mg进行5～7d治疗,另一组每日用1175g(分2次)的阿莫西林?克拉维酸进行10d的治疗,结果两组临床治愈率和耐受程度相当。

Sher还对加替沙星治疗急性非复杂的细菌性鼻窦炎的疗效及安全性进行了评估,11000名成年鼻窦炎患者每日接受加替沙星400mg,连续用药7d,治愈率达9116%,轻微副作用发生率仅为1%。

比较了加替沙星和克拉霉素治疗527例慢性支Gotfried〔6〕

气管炎急性发作的疗效,发现加替沙星5天的疗效与克拉霉素10天的疗效相当(治愈率89%)。

〔7〕

对在墨西哥用加替沙星治疗呼吸系统感染Casillas

17923例的药效进行了评估。患者每日口服加替沙星400mg,结果加替沙星对急性鼻窦炎(8716例)的有效率为9614%,对

～15d的药代动力学参数相似,表明以400～600mg剂量给

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