药理学综述
题目：抗高血压药的临床应用
学号：***
班级：本硕2010-2班
日期：20XX年1月10日
抗高血压药的临床应用
【摘要】高血压的发病率越来越高，被认为是当今世界上危害人类健康和导致死亡的主要原因之一。随着对高血压的深入了解，对各种常用抗高血压药物的利弊也有了较全面的认识。本文通过对抗高血压药物的分类和药物的临床应用以对该类药物的研究进展作一综述。
【关键词】高血压 ；抗高血压药；临床应用
随着人们生活水平的不断改善，高血压病的发病率呈逐年上升趋势，已成为我国中老年人的常见病和多发病，高血压病是脑血管意外和冠心病的主要危险因素，对高血压病进行适当的治疗，可减少心、脑、肾和充血性心力衰竭的发生率。当前，如何对占高血压病人群 70 %的轻型高血压及老年患者进行早期治疗和及早防止靶器官受损是重要的研究方向[1]。
高血压（Hypertension）是一个渐进性的，由复杂和相互关联着的病因学引起的心血管症状。常伴有脂肪和糖代谢紊乱，及心、脑、肾和眼视网膜等器官功能性或器质性病变，即器官重塑为特征的全身性疾病[2]。我国高血压病人已超过1亿，且有增加的趋势[3]。抗高血压药（antihypertensive drugs）临床上主要用于治疗高血压和防止并发症的发生。合理选用抗高血压药，不仅可以有效控制血压（＜140/90mmHg），还能减少高血压并发症的发生率和降低其病死率[4]。本文就高血压病的药物应用及药理研究进展予以概述。
1．临床常用抗高血压药物的分类及应用
目前抗高血压药物种类繁多，特点各异，它们可通过直接或者间接的方式影响着血压的调节，按作用部位或系统把抗高血压药分为10类：（1）利尿药：（2）肾上腺素能受体阻滞药：（3）钙通道阻滞药（CCB）；（4）肾素抑制剂（RI）；（5）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；（6）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）；（7）周围血管扩张药；（8）周围作用的肾上腺素受体阻滞药；（9）作用于血管运动中枢抗高血压药和咪唑啉受体激动药；（10）钾通道开放药；
2．高血压的发病机制
高血压的发病机制非常复杂，目前认为与血流动力学改变、肾钠潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、钠的转运、血管反应性增高和管壁增厚、交感神经系统的作用、血管扩张激素、神经肽、胰岛素抵抗等有关[7]。
3．抗高血压药应用机理
3.1．利尿降压药
利尿剂是常用基础降压药,主要适用于轻、中度高血压,尤其是合并有力衰竭患者。其降压机制主要通过排钠,减少细胞外容量, 降低外周血管阻力。近年来, 利尿剂在高血压治疗中的基础地位已得到公认, 并作为一线基础用药列入高血压治疗指南.最新的 ACCOMPLI SH[8]研究以利尿剂作为初始和联用药物的推荐受到挑战。该试验结果证明, ACE I与 CCB联合明显优于 ACE I与利尿剂的联合,该研究挑战了传统用药方案, 并将对高血压治疗领域产生深远影响, 指南推荐以利尿剂作为联合制剂之一的策略将会有所改变。
过去由于大剂量使用噻嗪类药物,发现它可引起高糖、高血脂、高尿酸及降低胰岛素敏感性等代谢上的副作用。现在通过一系列小剂量的长期实验发现小剂量比大剂量的利尿剂更能明显地防止脑血管意外 ,逆转左心室肥厚及降低心脏病的发生,对小剂量噻嗪类随6个月以上,发现血胆固醇由最初稍上升后逐渐恢复至服药前水平 ,长期观察也未发现糖尿病发病率上升或心率失常等。因此,最初用1215毫克至 25 毫克/天是安全有效的。综合分析比较 ,利尿剂降低脑血管意外发生率达 42 % ,降低缺血性心脏病发生率达14 % ,明显优于β受体阻滞剂。吲哒帕胺是一种吲哚类利尿剂,兼有利尿及钙拮抗作用,它可从胆汁排出,肾衰病人适用,对糖及血脂等无影响,被认为是优良的新一代药物[9]。
3.2，血管紧张素转化酶抑制剂
ACE I具有较强的降压作用, 能逆转血管壁、心脏的不良重塑,恢复其结构和功能, 并能改善胰岛素抵抗, 对糖、脂肪等代谢无不良作用。其降压作用主要是通过抑制周围和组织的血管紧张素转换酶, 使血管紧张素生成减少, 同时抑制激肽酶使缓激肽降解减少, 从达到降压作用。ALLLHAT[10]研究是一项由美国国立心肺血液研究所主持的随机、双盲、阳性药物对照的临床试验, 其结果表明, ACE I治疗高血压患者不但可以减少全因死亡率、 冠心病事件及心脑血管疾病事件, 还可减少新发的糖尿病。
3.3，受体阻滞剂
抗高血压的受体阻滞剂主要指选择性的受体阻滞剂, 主要包括（1）β受体阻断剂这类药可单独作为抗高血压的首选药，也可与其他抗高血压药如利尿药等合用。尤其适用于心输出量及肾素活性偏高的患者或伴有心绞痛、心律失常的高血压患者。（2）AT1受体阻断药AT1受体阻断药主要用于治疗高血压和慢性心功能不全，亦用于使用ACEI抑制药引起剧烈干咳而不能耐受的高血压患者[11]。目前应用于临床的药物有氯纱坦、厄贝沙坦等。（3）α1受体阻断药可用于各型高血压，尤其适用于中度高血压并发肾功能障碍患者[11]。
目前临床常用的主要有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪及曲马唑嗪等。受体阻滞剂的降压机制为选择性阻滞血管平滑肌突触后膜 受体,舒张小动脉及静脉, 降低外周阻力, 心排血量略升或不变。受体阻滞剂主要的不良反应为体位性低血压。受体阻滞剂降压作用确切,但因其不良反应及禁忌证较多,目前在临床上已不作为一线降压药。对于临床上一些顽固性的高血压 (如肾性高血压) ,仍会用受体阻滞剂 (如哌唑嗪、特拉唑嗪等)。有研究表明[12], 受体阻滞剂对高脂血症和糖耐量异常者可能有利, 能逆转左室肥厚, 改善胰岛素抵抗, 明显改善前列腺肥大患者的排尿困难, 但是至今临床试验尚未证实长期应用能降低心血管并发症发生率与病死率。 近年推出的 ARB 在血流动力学上的特性与ACE I较为接近,但对但是, 2009年公布的两项M eta分析[13,14]均显示, ARB未能如其他降压药物一样显著降低冠心病事件, 这使 ARB在降压中的地位受到一定程度的影响,其作用有待进一步的研究。
3.4，肾素抑制药
肾素抑制药是作用于 RAS的第四类型抗高血压药物, 肾素是一种蛋白水解酶, 血管紧张肽原是其唯一底物。在 RAAS中,肾素催化血管紧张肽原形成无生物活性的十肽中间产物 Nag[15]。因此, 抑制肾素的活性可使 RAAS的限速过程受阻, 导致体内Nag及醛甾酮含量下降, 进而引起血管舒张,水钠排出量增加, 血压下降。早期开发的肽类和拟肽类肾素抑制药,如依那克林、 雷米克林等,由于合成的成本高而其药动学特性不佳使开发受到很大阻碍。近来开发的选择性高、口服有效的第二代非肽类肾素抑制药, 由于充分利用了基于结构的药物设计理论, 化合物活性和药动学特性得到很大改善,如阿利克林等。它们的降血压作用与对肾素的抑制相平行,且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用度低、消除快的缺点。
3.5，钙离子拮抗剂(CCB)
常用降压的有Ⅰ类苯烷胺类(如异搏定) ,Ⅱ类二氢吡啶类(如硝苯啶) , Ⅲ类苯噻氮类(如地尔硫) ,其中Ⅱ类对血管特异性较强。目前,CCB释放后应用的新趋势是:第三代二氢吡啶类药物如非洛地平降血压有效且作用时间长;非二氢吡啶类药物如异搏定,尤其是缓释型制剂,对心脏选择性强,能降低血浆去甲肾上腺素,故对发作状态及扩张周围血管有独特的降压作用。短效的硝苯啶片剂在降血压治疗中,对大多数中青年患者不适用。此外,当服用二氢吡啶类降压药无效时加服利尿剂不能增加其疗效,相反高钠饮食可增加其疗效,因为当体内钠离子增加时可调节 CCB 受体的结合率。常用的 CCB 如异搏定、硝苯啶可增加地高辛的浓度。地尔硫与胺碘酮同服可发生心脏停搏和低血压,惟有第三代药物氨氯地平无此类代谢相互作用[16]。
4．总结
随着对高血压的认识不断更新，临床上对于抗高血压药物的选择和使用更科学和理性。抗高血压药的治疗目的不仅是降低高血压患者的血压，还应尽可能减少药物的不良反应，保证患者的生存质量和逆转或延缓靶器官的病理变化。现阶段研究显示新型复方制剂能够增强降压效果和减少药品不良反应， 使患者的依从性明显改善， 成为当前抗高血压治疗的主流[17]。相信随着药物不断的更新发展，高血压的药物治疗更加完善和安全[18.19]。
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第二篇：网络药理学综述
网络药理学在现代中药研究中的应用
14硕士7班
【摘要】：本文简要介绍了网络药理学科学概念及发展，结合网络药理学特点，综合中药及其复方具有多成分、多靶点、协同作用的特点，阐述两者现代研究中结合与应用。网络药理学具有整体性、系统性的特点, 这与中医药整体观与辩证论治的原则不谋而合。本文对现阶段中医药现代化的机遇与挑战、网络药理学形成的概况及其在中医药研究中的初步应用做了简要综述, 主要介绍了网络药理学的原理及其在中药现代化中的作用及应用。
关键字：网络药理学、现代中药研究、应用现状
中医药是中国优秀传统文化的瑰宝, 是数千年实践经验的集结, 经过历代医家不断的发展创新, 取优弃粕, 逐渐形成了系统的中医药理论及独特的学术体系, 在人类防病治病、维护健康中作出了巨大的贡献, 而“整体观”、“辨证论治”和“个体诊治”即是其精髓所在。随着单靶点高选择性的化学药物在临床应用上的毒副作用大、对复杂疾病的治疗效果差等缺点, 公众“回归自然”的呼声越来越高, 国际社会逐渐形成一股中医药热。中药具有针对证候进行治疗的特点。但是，网络药理学是西方学者提出来的，它是以现代医药学数据库为基础，通过网络方法进行构建的[1]。所以进行中医药与现代医学进行嫁接是中药网络
药理学的一个桥梁，病症结合是一个行之有效的方法。中药具有多成分综合作用的特点。网络药理学 (network pharmacology) 概念应运而生。
1、网络药理学的概念及其特点
网络药理学是在系统生物学与计算机技术高速发展的基础上发展起来的, 基于“疾病 基因 靶点 药物”相互作用网络的基础上, 通过网络分析, 系统综合地观察药物对疾病网络的干预与影响, 揭示多分子药物协同作用于人体的奥秘[2]。这与中医学从整体的角度去诊治疾病的理论, 中药及其复方的多成分、多途径、多靶点协同作用的原理殊途同归, 无疑为跨越中西医间的鸿沟架起了桥梁, 为中医药的现代化和国际化指明了方向。
随着现代生
命科学技术的发展，人类对疾病的生物学本质认识不断深化，西方医药界逐渐认识到多基因、多环境因素及其相互作用引起的复杂性疾病。2007 年，Andrew L Hopkins 提出了网
络药理学，将成为新药研发领域里新的发展方向[3]。网络药理学是在系统生物学和多向药理学快速发展的基础上建立起来的，它是在生物网络中各生物实体( 疾病、表型、基因、靶标、药物等) 相互作用的基础上，通过系统分析方法，观察药物对生物网络的作用和影响，使药物的研发更能针对疾病的实际情况，提高研发成功率。
2、网络药理学与中药多化学成分-靶标相互作用网络
系统生物学研究表明人体内各条信号传导通路组成错综复杂的信号网路, 阻断其中一条途径势必会引起其他通路反馈性激活或抑制, 因此单一靶标的阻断是不够的. 最新的实验室和临床研究表明“多组分、多靶标”的药物疗效均超过单一靶标药物疗效的总和[4]. 而中医药发挥临床疗效的基础恰恰是“多组分、多靶标”, 十几万个方剂和散落民间的验方是朴素的药物来源[5]. Jeong 等[6]利用复杂网络理论研究代谢网络的拓扑特性, 为在系统水平上研究生物网络提供了新的研究策略. 我们将分子对接结果中存在相互作用的小分子化学成分和靶标为网络的节点(node), 以两者之间的相互作用为网络的连接(edge), 导入 cytoscape软件进行小分子化学成分-靶标相互作用网络构建[7]。
3、网络药理学与药物代谢动力学
中药在中国以及亚洲地区被广泛应用，也引起世界广泛关注。但是，中药研究仍然面临许多困境和问题。20 世纪 90 年代，我国学者王喜军教授认为入血的成分才真正是中药的有效分，提出“中药血清药物化学”的研究方法［8］，关注中药在体内的移行成分，并迅速得到了广大学者的广泛认可。对于中药方剂，通过高通量的定性、定量分析获得外源性药物本身及其所有代谢产物随时间和空间( 各个组织) 的动态变化情况，药物及其代谢产物各种代谢途径、方式的信息和药代动力学的各种参数等，研究方剂的体内 ADME 过程，获得方剂的代谢指纹，明确入血成分( 包括原型成分及其代谢产物) 以及到达靶器官、靶组织或靶蛋白的成分，即达靶成分。但是，如果这些成分没有合适的药代动力学特征，例如生物利用度很低，没有达到最低有效浓度，或者消除太快，很快被排泄，对于这些成分很难被认为是有效成分。所以必须进行药代动力学的特征分析，获得具有适宜的药代动力学特征的入血成分和达靶成分( 包括原型成分及其 代谢产物) 即药代标示物 ( PK-marker，PK-M)［9］。然后，对药代标示物进行计算机靶标的虚拟筛选，与方剂治疗病症/疾病的网络靶标进行分子对接，评价药代标示物对靶标蛋白的作用位点及其作用力，从而预测方剂对疾病靶标网络的干预与影响等功能，有效阐释方剂的药效物质基础及其作用机制[10]。
4、网络药理学与中药药效物质基础的研究
中药药效物质是指中药及复方中发挥药理作用的化学成分体系, 是中药质量控制的基础, 也是中药现代化的核心。在网络药理学中, 基于药物与药物之间在结构、功效等方面的相似性, 可以构建药物 药物网络, 对药物进行功效预测及对功效进行化学成分的预测。网络药理学的这种方法也能应用到中药有效成分的功效预测及药效物质化学组分分析。基于中药药效物质的网络属性, 李梢等[11]利用网络靶标的方法, 从方剂中预测有效成分或组合。王耘等[12]整合已有的中药药效物质, 并利用细胞信号通路数据库、代谢网络数据库和基因调控网络数据库等构建了中药功效分子网络, 该复杂网络从分子层次上揭示中药药效物质基础, 网络节点表示中药化学成分和机体内源性成分, 网络的边表示基于生物化学反应的各成分间相互作用关系。这些研究从网络的角度预测、理解和阐明中药的药效物质, 对于中药药效物质基础的深入研究给予了很好的借鉴和启示[13]。
5、网络药理学与中药药理学作用机制的研究
中医药现代化的研究离不开对中药作用机制和作用规律的揭示。中药复方的疗效是由其组成的各种药效物质之间及其与机体大分子之间相互作用的结果。中药及其复方的多成分决定了其作用的多靶点和多环节,不同组分对不同环节起作用, 最终表现出有利于机体的变化。网络药理学是研究多靶点干预疾病网络,达到理想药物疗效的理论[14]。运用分子对接和复杂网络分析技术研究治疗慢性肾病中药所含化学成分和靶标之间的相互作用。结果显示治疗慢性肾病中药所含化学成分-靶标相互作用网络与西药的化学成分-靶标相互作用网络存在较大的差异, 这说明中药的作用机制和西药的作用机制不完全相同[15]。同时, 利用分子对接方法, 他们研究了这 1 729 个化合物与 26 个心血管疾病相关的公认靶标的相互作用及它们在靶空间的分布, 阐明了芪参益气滴丸治疗血管疾病的可能作用机制及活性分子[16]。
6、网络药理学与中药复方新药的开发
网络药理学从整体的、系统的角度去探索药物 疾病的关联性,发现生物网络上的药物靶标, 明确药物治疗疾病的机制, 其宗旨实质上是一种新药研发的策略。采用网络药理学发现新药的方法主要有两种形式, 一是“老药新用”方式, 二是通过挖掘网络中的关键节点和功能模块研发单分子多靶点药物[17], 或多分子多靶点的复方制剂[18]。中药蕴含着巨大的新药创制潜力, 传统方剂是发现多靶点药物的不竭源泉[19]。目前,基于中药的药物研发多将重点集中于中药的活性成分。然而, 中药的功效往往不是单一成分作用的结果,而是由多种成分协同作用实现。按照中药作用的基本特点, 建立中药药效成分网络、药效成分靶点网络、药效成分证候网络等, 探讨多成分、多靶点、多环节的调整整合与优化, 将为基于中药的药物研发提供
新的思路。如有实验室论证了网络靶标定性与定量分析方法用于大规模筛选协同式中药成分组合的有效性[20], 为基于网络靶标开展组方用药的理性设计提供了一定的基础。
7、 展望
网络药理学为中医药研究指明了方向，中药网络药理学研究需要借鉴网络药理学的技术和手段，又需要注重中药本身的特点，证候网络靶标与中药化学成分的体内过程将成为关键点中药药物代谢组学与网络药理学结合进行中药研究，有利于明确被吸收入血和到达靶标成分( 包括原型成分和代谢产物) ，有利于辨识中药的有效成分和阐释中药的作用机制，阐释中药的“组效关系”及其方剂配伍规律，有助于中药新药设计［21］及其研究开发，有利于为组分中药［22］的研究发展提供理论依据，为中药现代化研究发展指明了方向，有利于采用网络药理学进行中药候选药物研发成药性的早期预测，进行早期成药性评价，提高药物研发的成功率，减少研发的风险和成本。
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