细胞因子在类风湿关节炎中

的作用及相关生物制剂药物的发展

孙艳 12706007

（上海医药工业研究院 12级药理学专业）

摘 要：细胞因子由细胞产生分泌，通过信号转导作用于其靶细胞，调节靶细胞的基因表达，对细胞的生长、增殖、分化和成熟产生相应的作用，来促进疾病的发展。这些细胞因子形成复杂的调节网络，在类风湿关节炎的发展中起着重要的作用。我们可以根据细胞因子的作用机制，以细胞因子的受体、信号通路中涉及的酶等为靶点研制治疗类风湿关节炎的药物，具有定向、安全、有效、副作用小的优点，具有良好的应用前景。本论文集中介绍了TNF-α、IL-1及IL-17在类风湿关节炎中的作用机制及相应的生物制剂药物。

关 键 词：细胞因子；类风湿关节炎；信号通路；生物制剂药物；肿瘤坏死因子（TNF-α）；白细胞介素1（IL-1）；白细胞介素17（IL-17） Abstract：cytokine，secreted by cells ,can regulate gene expression and regulate the development, proliferation, differentiation and maturation of target cells by signal transduction to promote the disease.These cytokines form a complex regulation net and play a critical role in rheumatoid arthritis.we can devise drugs which target on the rceptor of CK,enzymes involved in the signal transduction and so on.This kind of drug has a fine prospect for its advantage in orientation ,safety ,effectiveness and small side effects.This

paper introduced the mechanisms of TNF-α , IL-1 and IL-17 furthermore，some relevanted biological preparation drugs Key words：cytokine; rheumatoid arthritis; signal transduction; biological preparation drugs; tumor necrosis factor；interleukin-1 ;interleukin -17

前 言

类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以关节滑膜炎为特征的，以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、慢性自身免疫病功能障碍疾病，主要表现为进行性侵蚀性关节炎及晨僵，部分患者可以出现发热、贫血、皮下结节和淋巴结肿大[1]。我国发病率为0.3﹪-0.4﹪，男∶女发病率为1∶

[2]3，约有400~500万患者。发病一年内致残率高达20﹪，严重影响人类的健康

和生活质量。尽管RA确切病因及发病机制尚未明确，但人们认为此病与遗传因素、环境因素、免疫系统发育调节紊乱等有关。经研究发现有很多种细胞，如B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、破骨细胞、造骨细胞等在RA的发病过程都有一定的作用。这些细胞或由于外来因素被激活从而产生对抗自身抗原的免疫反应，或由于外来因素和遗传因素导致的细胞的不平衡引起免疫功能紊乱，造成关节滑膜炎、血管翳形成、骨侵蚀及骨质疏松等相关疾病。在免疫反应过程中有很多细胞因子的参与，有的会刺激炎症的发生，相反，有的会通过一系列的信号传导抑制炎症的产生。此外，还有一些因子在免疫反应中起着双重作用。对于这些细胞因子的研究有助于我们了解RA的发病机理以及对于RA的治疗提供更加安全、有效的生物制剂药物。基于这样的背景，本文对于现在研究的一些细胞因子进行了总结，并对相关的生物制剂的开发、作用机制、药效学、毒理学做一个简单的介绍，从而对以后的研究提供方向和指导。

一、 细胞因子TNF-α的研究进展

(一)TNF-α的作用机制

TNF-α参与RA滑膜组织增生、炎症和自身免疫反应3个病理生理过程，在RA 局部炎症反应、血管翳生成和组织损伤中起着非常重要的作用，是RA发病机制中居中心地位的促炎症因子。炎症疾病中，TNF-α主要来源于单核巨噬细胞，同时淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等也能产生和释放TNF-α[3]。TNF-α与两种不同的受体TNFR1(p60、p55和CD120a，表达于所有有核细胞表面)和TNFR2（p80、p75和CD120b，主要表达于造血干细胞系的表面）结合，通过多种信号转导途径在不同类型细胞、甚至同一类型细胞不同分化阶段发挥多种不同的生物学效应。但是，值得注意的是，TNF-α具有双重生物学效应[4]，一方面TNF-TNFRs系统能够诱导细胞程序化死亡（即细胞凋亡），另一方面它又能促进细胞增殖、分化和成熟使细胞得以存活并产生相应的多种生物学效应。

在RA患者关节内，TNF-α可通过自分泌和旁分泌途径与靶组织上特异性受体结合，经不同信号转导途径激活多种组织和炎性细胞，产生和分泌多种炎症因

子、金属蛋白酶（metalloproteases，MMPs）、胶原酶、粘附因子等直接损伤关节组织或招募炎症细胞的聚集和浸润，促发和推动局部的炎症的反应。TNF-α激活NF-KB信号通路是炎症级联反应放大的基础，并且通过该通路还可诱导组织因

子、细胞间粘附因子1（ICAM-1）、血管细胞间粘附因子1（VCAM-1）、环氧化酶II（COXII）和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，这些分子作用于血管内皮细胞，促进滑膜炎症和血管翳的形成[5]。但是，TNF-α对软骨和骨的作用存在争议且机制也不十分清楚。TNF-α刺激产生的MMPs、胶原酶等可直接参与软骨和骨的破坏。新的研究进一步说明TNF-α可通过多种机制导致关节骨破坏。一项研究发现，TNF-α可通过P21激活酶1（p21-activated kinase，PAK1）诱导MMP-9表达，从而参与软骨和骨的破坏[6]。另有研究发现，TNF-α可激活核因子kB激活受体配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL），经该途径转导信号直接促进破骨细胞的增殖和分化，RANKL-RANKR的相互作用被一种由类风湿关节炎滑膜间充质细胞表达的可溶性诱骗受体-OPG（osteoprotegerin）所调节，并可通过作用于转化生长因子β（transforming growth factor，TGF-β）间接刺激破骨细胞形成。这可能是TNF-α引起关节破坏的机制之一。TNF-α阻断剂已经被证明可以降低骨破坏。而且，TNF-α通过提高DKK-1表达来抑制骨形成，DKK-1表达导致破骨细胞表面的LRP5和LRP6的消失，因此降低了它们与Wnt蛋白的结合。阻断Wnt/β-连环蛋白信号通路会抑制成骨细胞分化并刺激凋亡，导致骨形成降低。

（二）TNF-α拮抗剂治疗类风湿关节炎

TNF-α在RA的发病机制中有着重要的角色，它的抑制是当今最有效的治疗方法。TNF-α拮抗剂有Etanercept，Infliximab和Adalimumab。依那西普（Etanercept）是重组人II型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，是由II型TNF受体(p75)与IgG1的Fc部分组成的二聚体，通过特异性的与TNF-α结合，阻断其与细胞表面的TNF受体作用，从而起到控制炎症、阻断病情发展的作用，属于缓解病情抗风湿药物（DMARD）类药物，是抗风湿病的生物制剂。英夫利昔单抗（Infliximab）是第一个在美国获批准上市治疗RA的抗TNF-α单克隆抗体，它是人鼠融合抗TNF-α单抗，可变区（V区）及抗原结合区为鼠源性，稳定区（C区）为人源性。同样，阿达木单抗（Adalimumab）是一特异性针对TNF-α的完全型人单克隆抗体。该药过敏发生率较Infliximab低。

二、 白细胞介素因子的研究进展

（一）IL-1的作用机制

白细胞介素家族在RA的发生发展也起着重要的作用，其中前炎症因子有IL-1、IL-6、IL-12、IL-17等，抗炎症因子有IL-4、IL-13。

IL-1能够通过增加金属蛋白酶的释放以及促进破骨细胞分化和活化增加骨重吸收。IL-1可以激发破骨细胞分泌RANKL、IL-6、IL-11，它也可以通过RANKL依赖机制诱导骨破坏。此外，IL-1、TNF-α和IFN-γ可以通过抑制成骨细胞胶原蛋白形成抑制骨形成。此外，IL1-β是TNF介导的骨诱裂发生的关键组分：TNF诱导间充质细胞核破骨细胞系IL-1和IL-1R的表达，从而支持RANKL-RANKR系统[7]。因此，TNF通过RANKL-RANKR系统调节破骨细胞的生成需要IL-1的参与。

（二）IL-1受体拮抗剂药物阿那白滞素

IL-1受体拮抗剂类药物有阿那白滞素(anakinra)，结构特点为重组、非糖

基化的人白介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra），与天然人IL-1Ra的不同之处在于其N-末端增加了一个蛋氨酸残基。本药品的作用机制是竞争性地抑制IL-1与IL-1I型受体(IL-1RI)相结合，从而阻滞在多个组织和器官中表达的IL-1的生物活性，类风湿关节炎（RA）患者滑膜和滑液中天然产生的IL-1Ra水平不足以对抗局部产生的IL-1量的增加。与单用相比，本品与依那西普(Etanercept)合用引起的严重感染和中性粒细胞减少症的发生率较高(分别为7%和3%)，应尽量避免本品 与肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂合用。

（三）IL-17的作用机制

IL-17单独或与其它细胞因子协同作用，可以促进多种RA炎症相关因子的产生。IL-17诱导RANKL,M-CSF,TNF和滑膜成纤维细胞IL1-β的表达而支持破骨细胞形成，IL-17也可诱导滑膜成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞产生IL1-β、TNF-α、IL-6、IL-23，IL-17也可诱导一系列趋化因子的产生，进而趋化多种免疫细胞如T细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞等迁移到炎症部位，介导炎症反应。IL-17刺激RA滑膜细胞释放水解酶，降解滑膜、韧带和软骨组织，但这种作用弱于IL-1[8]。IL-17A上调体外培养滑膜组织中MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-13的表达，促进软骨和关节基质的破坏；IL-17与TNF-α、IL-1等炎症因子协同作用促进软骨细胞中MMP-1 、MMP-3、MMP-13mRAN的表达。IL-17还可剂量依赖性地刺激蛋白多糖和II型胶原水解，并且促进滑膜细胞和破骨细胞中RANKL的表达导致骨损伤[9]。通过上述一系列细胞因子的分泌、金属蛋白酶的分泌及基因表达的调控增强了类风湿关节炎关节的胶原破坏，类风湿关节炎骨质的破坏以及关节软骨的破坏。

IL-17可以刺激炎症因子的产生，促进趋化因子表达，抑制滑膜细胞凋亡，分泌金属蛋白酶导致关节损伤；所以抑制IL-17可以阻止RA炎症进展和关节破坏。目前，抗IL-17抑制剂如LY2139821(IL-17A人源化单克隆抗体)和AIN457（IL-17A人源化单克隆抗体）在类风湿关节炎临床试验中表现出较好的疗效，但对于抗IL-17单克隆抗体的安全性还需进行大量临床研究[10]。

展 望

随着RA发病机制研究的深入，细胞因子异常和相互作用在RA滑膜炎，关节软骨和骨质破坏过程中的作用日益受到重视。研究细胞因子与RA发生发展的关系，寻找有效的的选择性细胞因子抑制剂或拮抗剂已经成为目前RA研究的主要方向之一。细胞因子之间的相互作用使得RA的病理机制非常复杂，多种因素可能在RA疾病不同时期起作用，针对单一因素的治疗难以产生很好的疗效。因此针对细胞因子的综合治疗可能会提高目前RA的防治水平。

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第二篇：药理学发展简史综述

药理学发展简史综述

摘要：本文主要按传统药理学和近现代药理学两部分阐述药理学在不同时代所起到的作用以及其对药物的影响 。 关键词：药理学 发展史 传统药理学 近现代药理学

药理学(pharmacology)是研究药物与机体相互作用及其规律和作用机制的一门学科。药理学pharmacology主要指研究有关使用化学物质治疗疾病时引起机体机能变化机制的学问。德国人施米德贝尔（O．schmiedeberg，1838—1921）首创的实验药理学成为近代药理学的基础。药物同毒物有时也难于严密区分，药理学实际上也以毒物为研究对象，因此把药理学中特别关于医药治疗方面的应用作为药物学（原意为药饵学），与以毒物为对象的毒物学（toxicology）相区别。 药物指能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。 药物包括有利于健康的催眠药、感冒药、退烧药、胃药等等各种药品。

药理学研究的内容包括：

1、药物效应动力学（pharmacodynamics）:简称药效学。研究药物对机体的作用，包括药物的作用和效应、作用机制及临床应用等。

2、药物代谢动力学（pharmacokinetics）:简称药动学。研究药物在机体的作用下所发生的变化及其规律，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，特别是血药浓度随时间变化的规律、影响药物疗效的因素等。

早期经验积累[1]远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。以后在宗教迷信与邪恶斗争及封建君王寻求享乐与长寿中药物也有所发展。但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，这在我国及埃及、希腊、印度等均有记载。流传最广，影响较大的有，公元一世纪的《神农本草经》，收载药物365种。唐代的《新修本草》，是我国第一部药典，收载药物884种。明朝李时珍的《本草纲目》，是一科学巨著，历时27载，全书190万字、共52卷、收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅。全世界广为传播，是药物发展史上的光辉一页。