化学药物药学研究资料综述撰写格式和内容

化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则

——药学研究资料综述撰写格式和内容

（第二稿草稿）

二OO 五年三月

1

目录

一、概述……………………………………………………………………………2

二、原料药药学研究资料综述的格式和内容……………………………………2

三、制剂药学研究资料综述的格式和内容………………………………………4

四、参考文献…………………………………………………………………....6

五、起草说明……………………………………………………………………..7

六、著者…………………………………………………………………………..9 2

一、概述

药学研究是药物研发的先期工作，是进行安全性、有效性研究的基础。药 学研究工作包括原料药的制备工艺研究、结构确证研究、制剂的剂型和处方工 艺研究、质量研究和质量标准的制订、稳定性研究，以及直接接触药品的包装 材料或容器的研究等几个部分；药学研究资料综述（附件二申报资料项目7） 则是注册申请人对申报品种的整个药学研究工作及结果的总结、分析和自我评 价。

本指导原则的目的是指导、规范药学研究综述资料的撰写，提高申报资 料的质量和注册效率。

本指导原则的基本内容共分二个部分：原料药药学研究资料综述的格式和 内容、制剂药学研究资料综述的格式和内容。

本指导原则适用于化学药品的注册申报。对不同注册分类的药品，以及在 不同的注册阶段，注册申请人可根据具体情况在本指导原则的基础上有所侧重 和取舍。

二、原料药药学研究资料综述的格式和内容

简要介绍所研制原料药的化学名称、非专利药名或通用名、相关制剂及规 格、给药途径和拟用于临床研究的适应症。

（一）制备工艺研究

1、简述原料药的制备工艺（包括工艺选择的依据、起始原料、所用溶剂、 关键的工艺步骤、三废处理等），明确关键工艺步骤确定的依据、工艺过程的 控制方法和中间体的质量控制标准。

3

2、简述制备工艺研究和验证的过程和结果（包括使用的设备、工艺条件 和工艺参数等），并对工艺进行自我评价（工艺是否简单、稳定，是否易于工 业化生产，起始原料是否易得，终产品是否易于纯化等）。

3、简述在研发过程中主要工艺步骤的改变情况和结果，并对改变前后产

品质量的一致性进行评价，同时提供非临床研究和临床研究用批次样品质量的 变化情况（因生产工艺的改变引起的产品质量的变化）。

4、简述工艺过程中可能带入到终产品中的杂质，提示质量研究的内容。

5、通过对原料药制备工艺的研究，总结工艺的特点、关键点（关键中间 体的质量或关键的工艺参数等）和需注意的问题。

（二）结构确证研究

1、简述用于结构确证研究样品的精制方法、纯度及其测定方法。

2、简述原料药的结构和构型特点（骨架结构、构型、晶型、结晶溶剂/

结晶水等），选择合适的分析测试方法，并对测试结果进行解析和综合分析（阐 述特征结构的数据），验证测试样品的结构。

3、通过对化合物结构的研究，总结化合物的结构特点、理化特性和需注 意的问题（转晶、消旋化、失水等）。

（三）质量研究和质量标准的制订

1、简述质量研究的内容及确定的依据（根据原料药的一般性要求，结合 产品的特点、制备工艺、给药途径及稳定性研究结果等）。

2、简述采用的分析方法和方法选择的依据，以及方法验证的内容和结果。

3、简述质量标准起草与修订的过程，以及各项目设置、方法选择及限度

确定的依据。简述非临床研究和临床研究用样品，以及工业化生产样品关键项 目的实测结果。提示质量标准在执行过程中需注意的问题。

4

4、列表叙述质量标准的项目、测定方法和限度。

5、简述对照品（标准品）的溯源，制备、标化方法及适用范围。

（四）稳定性研究

1、简述稳定性研究方法的设计和考察结果，包括样品的批次、规模、包 装、放置条件、考察时间点、考察项目、采用的测试方法和测定结果等。

2、通过对稳定性研究结果的分析，全面评价产品的稳定性。拟定贮藏条

件、包装材料或容器、有效期，以及后续的稳定性研究的思路和方案。提示样 品在贮藏过程中需注意的问题（微粒的聚集、可能的晶型变化、消旋化等）。

（五）直接接触药品的包装材料或容器

1、简述包装材料或容器的选择、来源和执行的质量标准。

2、简述包装材料或容器与药物的相容性试验结果，结合稳定性研究结果 评价包装材料或容器选择的合理性。

3、通过对直接接触药品的包装材料或容器的研究，提示包装材料或容器 选择需注意的问题。

（六）综合分析与评价

围绕质量可控这一核心，注册申请人对原料药的药学研究过程和结果进行 全面的分析和评价。内容涉及制备工艺的合理性和稳定性、结构特征和可能的 构效关系、一般理化特性和稳定性，以及分析方法的科学性、可行性，研究过 程的规范性和研究结果的可信性。着重阐述各项药学研究之间的关联性，以及 与非临床研究和/或临床研究的关联性。

（七）参考资料

按正文中首次引用的顺序列出相关的参考资料（包括参考的质量标准）。

三、制剂药学研究资料综述的格式和内容

5

简述制剂的通用名称、剂型、规格、给药途径和拟用于临床研究的适 应症。

列出制剂完整的处方。

（一）剂型和处方工艺研究

1、通过对原料药的理化性质（溶解性、解离常数和稳定性等）、生物学性 质（药效学、生物利用度和药代动力学特点等），以及临床拟用的适应症进行 分析，阐述剂型和规格选择的合理性。

2、简述处方筛选的过程和结果。

3、简述制剂的制备工艺和工艺过程的控制方法，工艺研究和验证的内容 和结果（包括使用的设备、工艺条件和工艺参数等），并对工艺进行自我评价 （工艺是否简单、稳定，是否易于工业化生产，是否达到制剂的质量指标等）。

4、简述制剂用辅料的来源和执行的质量标准。

5、若进行了体内外相关性的研究，简述其研究结果。

6、从处方前研究工作、处方的筛选与优化，以及制备工艺研究等方面对

剂型、处方工艺进行综合评价，总结制剂的处方工艺需注意的问题（如辅料的 选择和用量，制剂工艺中的晶型、粒度、温度、水分、pH 等对稳定性和药效 的影响等）。

（二）质量研究和质量标准的制订

1、简述质量研究的内容及确定的依据（根据剂型的一般性要求，结合产 品的特点、制备工艺、给药途径及稳定性研究结果等）。

2、简述采用的分析方法和方法选择的依据，以及方法的验证内容和结果。

3、简述质量标准起草和修订的过程，以及各项目设置、方法选择及限度

确定的依据。简述非临床研究和临床研究用样品，以及工业化生产样品关键项 6

目的实测结果。提示质量标准在执行过程中需注意的问题。

4、列表叙述质量标准的项目、测定方法和限度。

（三）稳定性研究

1、简述稳定性研究方法的设计和考察结果，包括样品的批次、规模、包 装、放置条件、考察时间点、考察项目、采用的测试方法和测定结果等。

2、通过对稳定性研究结果的分析，全面评价产品的稳定性。拟定贮藏条

件、包装材料或容器、有效期，以及后续的稳定性研究的思路和方案。提示样

品在贮藏过程中需注意的问题。

（四）直接接触药品的包装材料或容器

1、简述包装材料或容器的选择、来源和执行的质量标准。

2、简述包装材料或容器与药物的相容性试验结果，结合稳定性研究结果 评价包装材料或容器选择的合理性。

3、通过对直接接触药品的包装材料或容器的研究，提示包装材料或容器 选择时需注意的问题。

（五）综合分析与评价

围绕质量可控这一核心，注册申请人对制剂的药学研究过程和结果进行

全面的分析和评价。内容涉及剂型、处方工艺的合理性和稳定性，以及分析方 法的科学性、可行性，研究过程的规范性和研究结果的可信性。着重阐述各项 药学研究之间的关联性，以及与非临床研究和/或临床研究的关联性。

（六）参考资料

按正文中首次引用的顺序列出相关的参考资料（包括参考的质量标准）。

四、参考文献

1、ICH：Organization of the common technical document for the

registration of pharmaceuticals for human use M4.

7

2、ICH：The common technical document for the registration of

pharmaceuticals for human use：Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3：Quality.

3、FDA：Guidance for industry ：Guideline for the format and content of the chemistry, manufacturing, and controls section of an

application.

4、FDA：Guidance for industry ：Format and content for the CMC section of an annual report.

五、起草说明

（一）起草背景

本指导原则是根据《药品注册管理办法》（试行）的有关要求，在参考美

国食品药品管理局（Food and Drug Administration. FDA）和国际人用药品 注册技术要求协调会（International Conference on Harmonization of

Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human

Use. ICH）有关指导原则的基础上，按照药物研发的自身规律，结合我国药物 研发的实际情况，以及针对药学研究资料综述中存在的问题制定的，其目的是 使注册申请人在整理药学研究资料综述时有章可循，重视对研究过程及结果的 分析和自我评价。另一方面，通过对药学研究过程及结果的分析和自我评价， 注册申请人从药品研发的整体性和系统性方面对申报品种有一个比较客观和 清楚的认识，从而对申报品种存在的问题提出进一步的解决方案和研究思路， 促进药物研发水平的提高。

（二）指导思想

以药物研发的客观规律为依据，重点体现药物研发的过程及对结果的分析 8

和自我评价的理念，并重视各项药学研究工作之间的关联性，以及与非临床研 究和临床研究的关联性。

（三）与其它指导原则的关联性

本指导原则是《化学药品申报资料的撰写格式和内容技术指导原则》的

一个子课题（《药品注册管理办法》（试行）附件二申报资料项目7），与其他 子课题共同组成《化学药品申报资料的撰写格式和内容技术指导原则》。 药学研究资料综述是对《药品注册管理办法》（试行）附件二申报资料项

目8－15 内容的提炼和总结，申报资料项目8－15 的内容是撰写药学研究资料 综述的基础。本指导原则是药学研究资料综述的撰写格式和内容，药学其它方 面研究资料的撰写格式和内容指导原则将陆续完成公布。

（四）本指导原则结构与内容的设置

本指导原则的主要内容共分二个部分：原料药药学研究资料综述的格式和 内容、制剂药学研究资料综述的格式和内容。

参考ICH 通用技术文件中药学研究资料综述的格式和内容，考虑我国的

注册申报要求（原料药和制剂分别整理资料），将原料药与制剂药学研究资料 综述的格式和内容分二部分撰写，其文字描述看似有一些重复，但具体的研究

内容和结果是不同的。

原料药药学研究资料综述的格式和内容主要包括：制备工艺研究、结构确 证研究、质量研究和质量标准的制订、稳定性研究、直接接触药品的包装材料 或容器、综合分析与评价、参考资料七个部分；制剂药学研究资料综述的格式 和内容主要包括：剂型和处方工艺研究、质量研究和质量标准的制订、稳定性 研究、直接接触药品的包装材料或容器、综合分析与评价、参考资料六个部分； 其中药学研究各个方面的内容和顺序符合药品研发的规律，且与《药品注册管 理办法》（试行）附件二申报资料项目8－15 的内容相对应。

9

（五）需要说明的有关问题

本指导原则多处强调要对研究过程和结果进行分析和自我评价，目的是强 化注册申请人对所研发药物的研究过程和结果进行分析和自我评价的意识。通 过对所研发药物的分析和自我评价，注册申请人从评价者的角度，围绕安全、 有效、质量可控这一核心，重新审视自己的产品，会对其有一个比较客观和清 楚的认识，并能引发注册申请人的思考，围绕安全、有效、质量可控进行药物 的研发，注重研究过程的规范性和各项研究结果之间的关联性，从而推动药物 研发水平的提高。

第二篇：化学药品临床试验资料综述撰写格式与内容

化学药品申报资料撰写格式与内容

技术指导原则

——临床试验资料综述撰写格式和内容

（第二稿草稿）

二OO 五年三月

1

目录

一、概

述......................................................... 3

二、临床试验资料综述撰写的格式与内

容............................. 4

（一）临床文献与试验总

结......................................... 4

1、临床文献总结.............................................. 4

2、临床试验总结.............................................. 5

2.1 生物药剂学研究总结........................................ 5

2.2 临床药理学研究总结........................................ 5

2.3 临床有效性总结............................................ 6

2.3.1 受试人群................................................ 7

2.3.2 有效性研究结果及比较.................................... 7

2.3.3 不同受试人群间结果比较.................................. 7

2.3.4 与推荐剂量相关的临床信息................................ 8

2.3.5 长期疗效与耐受性问题.................................... 8

2.4 临床安全性总结............................................ 8

2.4.1 用药/暴露情况........................................... 8

2.4.2 不良事件................................................ 9

2.4.3 实验室检查指标评价..................................... 11

2

2.4.4 与安全性相关的症状体征和其他发现....................... 11

2.4.5 特殊人群的安全性....................................... 12

2.4.6 上市后数据............................................. 12

2.5 生物等效性研究总结....................................... 13

(二)临床试验总体评

价............................................ 13

1、立题分析................................................. 13

2、生物药剂学总体评价....................................... 14

3、临床药理学总体评价....................................... 14

4、有效性总体评价........................................... 14

5、安全性总体评价........................................... 15

6、获益与风险评估........................................... 16

三、名词解

释.................................................... 17

四、参考文

献.................................................... 18

五、起草说

明.................................................... 19

六、著

者........................................................ 21 3

一、概述

按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时

应提供的第28 项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综

述由注

册申请人撰写。

为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报

资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品

注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以

下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求”

系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和

“临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。

临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床

试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。

临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽

的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：

（1）

研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。

不同注册分类药物，其临床试验文献总结的内容可有所不同：（1）国内

外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供完善的临床试验文献

总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床

试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。（2）国外上市、国内尚未上市

药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包

括上市后临床应用信息。（3）已有国家药品标准的品种，应提供临床试验文

献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。 4

临床试验总体评价，系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试

验

报告的信息，结合非临床试验的相关信息进行综合评价，在分析与评价的基础

上权衡利弊，得出相应结论。

在不同注册阶段，所提供的临床试验资料综述的内容有所不同： 申报临床时，应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价；

申报生产时，除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外，还应提供

研究药物的临床试验总结。

注册申请人应以科学、严谨、求是的精神撰写该综述，提供完善的临床信

息总结和评价，充分体现出药物研发的系统性特征，内容衔接应有逻辑性，思

路应清晰，文字应简洁。

二、临床试验资料综述撰写的格式与内容

（一）临床文献与试验总结

临床文献总结和临床试验总结，均采用下述框架和逻辑顺序撰写： 生物药剂学研究总结

临床药理学研究总结

临床有效性总结

临床安全性总结

研究报告列表与文献

另外，本资料的撰写应为临床试验方案及说明书内容提供相应的依据。

1、临床文献总结

本部分为依据文献资料（国外、国内）撰写，其格式与内容要求同“临床

试验总结”部分。

5

2、临床试验总结

本部分系注册申请人所研究药物的临床试验及部分相关研究的总结。

2.1 生物药剂学研究总结

目的是为剂型设计提供依据。

首先列出试验结果，包括：（1）体外溶出度研究；（2）生物利用度（BA） 或生物等效性（BE）研究。

然后依据上述试验进行总结，重点为：

处方和工艺改变对体外溶出度、BA 和BE 影响的证据； 食物对BA 与BE 影响的证据；

体外溶出与BA 相关的证据；

不同剂型BA、BE 比较。

最后，根据对药物体外溶出度研究、BA 或BE 研究结果的分析，提供剂

型确定的思路和依据。

2.2 临床药理学研究总结

临床药理学研究的目的是为临床试验提供指导。

首先列出试验结果，然后通过对人体生物材料研究、人体药代动力学研究、

药效学研究的总结与分析，提供对临床试验的指导性建议结论。 撰写内容包括：

（1）人体生物材料研究，重点为通透性研究（如肠道吸收、血脑屏障通

过情况）、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互作用情况等。

（2）人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD ）研究。总结不同受试

人群、内在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）对PK和PD

6

的影响，为不同目标适应症人群（如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者）用

药剂量、剂量调整和用药间隔的确定提供依据。

（3）桥接研究：总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接国外的

证据。

2.3 临床有效性总结

分别叙述研究药物对每个适应症的有效性。列出与有效性评价有关的临床

试验（包括：量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的

有效性研究）的结果。

对试验设计的重点与特殊点进行分析，如随机化、双盲、对照药选择及

理

由、受试者选择、试验设计的特殊点、研究终点（主要及次要）、研究时限以

及既定研究结果的分析方法等。

必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据，如支持用法用量的依据

等。

具体撰写过程中，宜采用适宜的方式（文字、图、表）。对于有多个临床

试验的药物，应总结所有有效性的数据，包括支持结论和不支持结论的数据。

通常采用两种分析方法：一为临床试验结果汇总分析，一为临床试验结果间的

比较。对于只有单个临床试验的药物，仅就单个临床试验的有效性数据进行总

结。

总结的具体内容包括：

7

2.3.1 受试人群

简要描述基线水平人口学和其他特征，包括疾病特征（严重程度、持续时

间）、治疗情况、入选与排除标准；不同受试人群基线水平的差异；受试人群

与上市后拟用人群的不同；对脱落病人数、时间、原因进行评估。

2.3.2 有效性研究结果及比较

撰写重点如下：

（1）对所有的用于有效性评价的临床试验结果（包括不支持该研究结论

的结果和阴性结果）进行分析和比较。分析的重点为：研究终点、对照组、研

究时限、统计方法、受试人群、剂量等。

（2）临床试验之间比较的重点为主要研究终点。如研究终点涉及不同的

变量或时间点时，应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。

（3）提供疗效的臵信区间。

（4）设计相同的临床试验结果间有重要的不同时，应该描述和讨论。

（5）如果进行临床试验荟萃分析，应该注明这种分析是按既定分析方案

进行，或事后拟定方案进行。重点描述试验间的试验设计、受试人群、有效性

测定的区别，以便评价临床试验结果与结论间的关联性。

（6）桥接研究：总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接的证据。

2.3.3 不同受试人群间结果比较

目的是了解不同亚组间治疗结果是否一致。

进行多个临床试验间的横向比较分析，评价人口学因素（年龄、性别和种

族）和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。 8

2.3.4 与推荐剂量相关的临床信息

参考非临床试验结果，总结药代动力学、药理毒理学研究、对照临床试验

与非对照临床试验数据，提供支持推荐剂量（首剂剂量、最大剂量、个体化用

药指导）的依据。

2.3.5 长期疗效与耐受性问题

目的是为了解研究药物长期疗效情况，是否存在耐受性问题。

提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料，分析随着

用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。此类分析应主要针对有对照的临床

试验，尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。在长期疗效观察的临床试验中，

应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。

2.4 临床安全性总结

总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。只要使用过至少一次

受试药物的受试者均应列入安全性分析。

从以下三个方面，整理与安全性有关的数据：

用药/暴露情况（用药剂量、用药时间、用药病例数）。

常见不良事件和实验室检查异常。

严重不良事件和重要不良事件。

2.4.1 用药/暴露情况

列出用于安全性评价的数据，包括：（1）非临床试验与文献；（2）与临

床安全性相关的临床结果；（3）特殊安全性问题。

2.4.1.1用药/暴露程度

对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。在撰写过程中应对下述几点

9

进行考虑：

（1）如果存在多种用药剂量或用药时限，应按特定的剂量和时限段对受

试者数量进行归纳。

（2）列出所有受试者中最大用药剂量、用药时间最长的剂量。必要时列

出受试者平均每日用药量。

（3）不良事件与药物累计剂量相关时，应提供药物的累计情况。

（4）剂量按公斤体重或体表面积计算时，更能提示药物与不良事件和实

验室异常的相关性。

2.4.1.2 受试人群的特征

简单描述受试人群的有关特征，包括疾病的严重程度，是否住院治疗，是

否有肝、肾功能损害，是否有合并症，合并用药情况，受试者所在地区。受试

者出现合并症、病情加重或违背治疗方案合用其他药物时，如果该部分病例从

安全性分析中剔除，应特别说明。

2.4.2 不良事件

总结与比较试验药与对照药不良事件情况：（1）不良事件种类；（2）严

重程度；（3）持续的时间；（4）处理情况；（5）转归。不良事件应包括与

治疗相关和不相关者。

2.4.2.1 常见不良事件

常见的与用药相关的不良事件相关因素包括剂量，按公斤体重或体表面积

剂量，用药方法，治疗时限，总剂量，年龄、性别、种族等人口学特征，合并

用药，其他如肝、肾功能等基线特征，有效性结果，药物浓度。 10

分析不良事件与上述因素的关系。

2.4.2.2 死亡

所有死亡病例均应列表，包括治疗结束后短期内死亡病例，或之后发生的

与临床试验可能相关的死亡。根据各个临床试验和汇总临床试验中的死亡率情

况，对死亡病例应该逐个审查和分析，考虑总体死亡率和特殊原因致死情况，

分析死亡与用药相关的不良事件相关因素的关系。

2.4.2.3 严重不良事件

分析严重不良事件发生率与治疗时限的关系，尤其是长期用药情况。分析

严重不良事件与用药相关的不良事件相关因素的关系。

2.4.2.4 重要不良事件

首先假定导致停药的重要不良事件与药物治疗有关，然后对停药原因进行

分析，应该进行研究间停药率的比较（治疗药物与安慰剂或阳性对照药）。分

析重要不良事件与用药相关的不良事件相关因素的关系。

2.4.2.5 不良事件分析按器官系统分类

按器官系统总结和分析不良事件便于理解药物与事件的相关性，不良事件

按器官系统总结并冠以器官系统名称，按不良事件发生率的降序排列。 如果不良事件以综合征的形式出现，应另栏总结。

2.4.2.6 不良事件分析

受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析，比较受试组和对照组不良

事件的发生率，最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。必要时，

还应

分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。 描述不良事件应采用标准化术语。

11

安全性汇总分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一种分析方法，在人

群、试验设计、剂量、用药时限、不良事件检查方法相同情况下采用。 在一些情况下，使用合并安全性分析并不能提供有价值的信息，如不良事

件发生率在不同临床试验间差别很大，或一些情况非常难以解释，合并有可能

掩盖真实的差异。不适宜采用合并安全性分析者，可以采用其他分析方法，如

独立研究报告(individual study report)。

2.4.3 实验室检查指标评价

简述临床试验中实验室检查参数的主要变化，包括血细胞检查、血液生化、

尿液分析和其他适宜的数据，重点从下述三个层面进行描述： 出现实验室指标异常数值的受试者人数；

重要的（包括导致停药）实验室指标异常；

实验室指标数值的集中趋势（如组均值或中位值）。

上述情况中对前两者的评价可能更有临床意义。

评价实验室指标时，应注意各实验室检查值的一致性，并对合并情况进行

说明。

分析实验室指标变化的意义和可能与研究药物的关系，如分析与用药剂 量、药物浓度的关系，继续用药是否转为正常，还是增加或降低风险、以及是

否需要合并用药；分析实验室指标异常与上述不良事件相关因素的关系。

2.4.4 与安全性相关的症状体征和其他发现

提供与安全性相关的症状、体征、心电图、影像检查结果等的总结，其 分析方法同实验室评价部分中的相关指标分析方法。

12

2.4.5 特殊人群的安全性

2.4.5.1 内在因素

总结内在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。

2.4.5.2 外在因素

总结外在因素与个体化治疗或病人管理有关的安全性数据。

2.4.5.3 药物相互作用

药物与药物，或药物与食物的相互作用在临床药理学部分总结。但是与安

全性相关部分应在此总结。

2.4.5.4 孕妇及哺乳期妇女

总结所有的孕妇或哺乳期妇女用药的安全性信息。

2.4.5.5 药物过量

总结并讨论与药物过量相关的信息，包括症状/体征、实验室发现、治疗 措施、解毒剂等。如有可能，应提供解毒剂和透析的疗效信息。

2.4.5.6 药物滥用

总结动物和人体发生依赖可能性的信息。提供易感人群相关信息。

2.4.5.7 停药与反跳

总结与停药和反跳作用相关的临床试验结果，如病情加重等，应分析是否

与停药有关。提供用于评价疗效减退或反跳作用的试验数据与分析结果。

2.4.5.8 对操控能力的影响或对认知能力的损害

2.4.6 上市后数据

如果药物已经上市，注册申请人应提供上市后临床数据的总结。 13

2.5 生物等效性研究总结

总结生物等效性研究的重要结论，包括方法学验证、药代动力学参数、等

效性评价方法、结果与结论。

(二)临床试验总体评价

撰写时应注重以下几方面的内容：

描述和解释研究药物的全部临床试验进展情况；

评价临床设计与实施的质量，包括GCP的执行情况；

简述临床阳性发现，包括有效性阳性发现和安全性阳性发现； 依据相关的临床试验结论，提供获益与风险评估；

提供与有效性或安全性有关的问题，并说明这些问题是如何评价和解 决的；

探索尚未解决的问题，说明其不影响审评的理由，并提供解决这些问 题的计划；

解释一些重要的或不常见的处方信息。

1、立题分析

目的是提供支持立题假设的依据。

重点分析与讨论下述问题，并提供对研究药物立题的结论性评价。

（1）研究药物药学分类确证；

（2）研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症；

（3）研究药物的科学背景；

（4）简述临床试验项目（包括进行中或将要进行的临床试验，以及提交

申请的基础）及国外临床试验数据的使用情况；

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（5）对研究设计和实施过程进行分析时，注意与现行理论及试验研究进

展是否一致。如不一致，应做出相应分析。说明是否考虑到法规的要求和注册部

门的建议。

2、生物药剂学总体评价

目的是为剂型确定提供依据。由于剂型设计与有效性和安全性直接相关，

因此，应分析拟上市剂型与生物利用度相关的重要问题，如剂型、剂量、拟上

市剂型与临床试验用剂型的异同、食物对用药的影响等，并提供相应的结论。

对于生物等效性研究，通过对方法学验证、药代动力学参数据分析与评价，

得出试验药物与参比制剂是否具有临床可互换性的结论。

3、临床药理学总体评价

通过对研究药物的药代动力学、药效学和体外试验相关数据的分析与评 价，为临床试验提供支持。在分析过程中应考虑所有相关的数据，说明其对结

论的支持程度。

4、有效性总体评价

提供研究药物目标适应症人群的临床有效性数据分析，说明这些数据对

目

标适应症和处方信息的支持程度。

有效性评价应该综合考虑下述因素：

（1）受试人群特征。包括人口学特征、疾病分级、其他潜在的重要变异、

从研究中排除的重要的人群，以及儿童人群或老年人的入选情况。讨论受试人

群和上市后拟用人群的区别。

（2）研究设计。包括病人入选情况，研究时限，对照组与终点的选择， 在使用不常用的临床试验终点时，应慎重。在使用替代研究终点时，应有证据

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表明所应用的替代终点是适当的。

（3）采用非劣效性检验来证明有效性的试验，应分析是否有支持试验测

定方法敏感性判定的证据，以及证明非劣效检验界值设臵合理的证据。

（4）统计分析方法和任何对结果产生影响而需要解释的问题。

（5）研究结果与文献有明显的差异时，应解释对有效性数据集的影响。

（6）在所有受试者人群和不同亚群，每个适应症的疗效与剂量、用药方

法的关系。

（7）来自其他地区临床数据的支持程度；

（8）长期用药的药物，应考虑长期疗效和耐药产生的情况；

（9）疗效与血药浓度相关的证据；

（10）研究结果的临床意义；

（11）如果采用替代终点，说明临床获益程度；

（12）如果特殊人群的有效性所依据的临床试验依据不充分，其有效性应

该根据总人群的效果外推来判断。

5、安全性总体评价

重要的安全性分析应考虑：

（1）与研究药物的药理学分类相关的不良反应。

（2）特殊的不良反应（如心律失常，QT 间期延长）。

（3）与动物毒理和产品质量相关的不良反应信息。

（4）试验组与对照组的受试人群特征和药物的暴露程度。由于安全性

数

据的局限性，以其预测产品上市后的安全性，应做出适当的评价。

（5）常见的不良反应，仅对高发不良事件进行简要讨论。严重不良反应、

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重要不良反应和具有重要临床意义的实验室指标异常，应对其发生的绝对人数

和发生率进行分析与评价。

（6）研究结果与文献有明显的差异时，应做出相应的解释。

（7）分析受试者亚群中（人口学因素、体重、合并症、合并用药、遗传

多态性）任何不良事件发生率的差异。

（8）不良反应与用药剂量、用药间隔、用药时限的关系。

（9）长期用药的安全性。

（10）预防、减轻或处理不良反应的方法。

（11）过量反应、反跳现象、药物依赖性、滥用情况。

（12）上市经验：世界范围内临床应用的程度；任何已经证实的新的，或

不同的安全性问题；管理部门对安全性问题的反应。

（13）其他地区的研究数据对本研究的支持程度。

6、获益与风险评估

综合生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性结论，对研究药物总体的

获益与风险评估。在分析时关注如下问题：

（1）每个目标适应症的有效性。

（2）明显的安全性问题以及所能采取的防范措施。

（3）量效关系，剂量与毒性的关系，适宜的剂量范围，以及用药方法。

（4）不同人群（年龄、性别、种族、器官功能状态、疾病的严重程度， 遗传多态性）的安全有效性。

（5）不同年龄组儿童的安全性数据。

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（6）任何已知和潜在的食物-药物、药物-药物相互作用的危险因素，并 提供研究药物的推荐用法。

（7）对操控能力的影响。

三、名词解释

1、种族因素（Ethnic Factors）：是指与种族或按相同的特征和生活习惯

群聚的大量人群相关的因素。

2、内在因素（Intrinsic Factors）：是有助于限定和确证某一亚群的因素， 它可能对临床数据能否从一个地区外推到另一地区产生影响。内在因素包括：

遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体重（又名去脂体重）、器官功能

不全。

3、外在因素（Extrinsic Factors）：是指与居住的环境和文化有关的因素， 外在因素的遗传特征少、文化和行为特征多。外在因素包括：地区的社会和文

化特点（如医疗现状）、饮食、吸烟、嗜酒、污染情况、光照情况、社会经济

状况、用药的依从性，更为重要的是不同地区进行临床试验的可信度以及临床

试验设计和实施的实际情况。

4、严重不良事件（Serious Adverse Event）:指在任何剂量时发生的不可预

见的以下临床事件：死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时

间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷。

5、重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除严重不良事件外， 任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和

血液学或其他实验室检查明显异常。

6、安全性汇总分析（Pooled Safety Analyses）是常用的一种分析方法，在

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人群、试验设计、剂量、用药时限、不良事件检查方法相同情况下采用。 可以采用合并安全性分析的临床试验包括：（1）对照研究，合并是大多

数常见不良事件信息的最佳来源，并且能区别药物相关的不良事件与自发事

件；（2）所有研究，合并有利于罕见不良事件的评价；（3）特定的用药途径、

或用药方案、或特定的伴随用药的所有研究；（4）通过自愿问卷调查或直接

提问得出不良事件的临床试验；（5）地区相同的临床试验。上述情况中前两

种情况最为常用。

四、参考文献

1、The Common Technical Document For The Registration Of

Pharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e ：Clinical Overview And Clinical

Summary Of Module 2 .

19

五、起草说明

（一）起草背景

随着修订的《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法

实施条例》及《药品注册管理办法》(试行)的颁布与实施,以及在中国加入WTO

后所面临的新形势，为规范和明确临床试验资料综述撰写的格式与内容，出台

与之配套的指导性文件成了客观现实的需要。基于此，药品审评中心受国家食

品药品监督管理局委托，组织起草《临床试验资料综述撰写的格式与内容》指

导原则（以下称本指导原则）。

本指导原则目的为临床试验资料综述撰写提供思路。

（二）起草本指导原则的指导思想

本指导原则起草的指导思想：

1、立足我国现状, 参考和借鉴国际协调会（ICH）的成功经验。

2、在制定本指导原则时有以下考虑：体现药物研发的系统性；体现药品

评价的系统性与综合性；体现循证医学（EBM）理念。

（三）对本指导原则结构的说明

临床试验资料综述应提供研究药物临床试验总结与评价信息。该综述与国

际协调会议（ICH）的通用技术文件（CTD）的模块2（Module 2）相对应。

模块2 包括Clinical overview 和Clinical summary 两部分，本指导原则参考了

ICH-CTD 文件模块2 的基本结构，将该综述的基本结构确定为：临床文献与

临床总结和临床试验总体评价。根据中国的注册实际，将临床文献与临床总结

分成临床文献总结与临床试验总结两部分。临床文献总结与临床试验总结两部

分均采用统一的结构框架。

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根据课题组讨论会后药审中心审核意见的建议，结合国内的注册实际，在

临床文献与临床试验总结逻辑顺序编排上，采用临床文献总结在前，临床试验

总结在后的次序。针对仅进行生物等效性研究情况，在“临床试验总结”项下

增设了“生物等效性研究总结”项，在“临床试验总体评价”项下“生物药剂

学总体评价”中也进行了相应的说明。

本指导原则的“临床试验总结”中，包含了进行多个临床试验比较的内容，

课题组有专家认为目前在我国进行的用于注册的各期临床试验通常是一个研

究，因此可能无法写出临床试验间比较的内容。经讨论认为，随着我国新药研

究的发展，创新药的临床试验可能会增多，考虑到本指导原则应有前瞻性，故

“临床试验总结”中的内容仍按此设臵。如果在只有一个临床试验时，则仅撰

写单个临床试验的内容，而不需进行临床试验间的比较。

根据国内药物注册实际，本指导原则对不同申报阶段（申报临床试验和申

报生产）综述资料的要求进行了说明。

（四）对本指导原则内容的说明

本指导原则在制定过程中重点考虑以下几个方面：

1、科学谨慎地撰写各项下要求的内容。由于国内没有相应的指导原则， 本指导原则各项下内容主要借鉴CTD文件，结合我国的制药实际，在谨慎地做

出取舍的基础上制定了本指导原则。

2、力争体现综合评价与系统评价的思路，本指导原则无论在整体编排或

是具体项目的技术要求均力争体现出药物开发和评价的系统观。在各项临床试

验的分析与评价过程中，均强调临床试验间的相互支持与佐证，并结合药学与

非临床试验结果进行考虑。

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3、力争体现数据的完善性，减少分析与评价过程中的偏颇。例如，在有

效性总结中，要求对不支持有效性或阴性的数据进行分析。在不良事件的汇总

时，要求提供所有的不良事件，包括与用药有关的不良事件和用药无关的不良

事件。

六、著者

化学药物临床研究综述的格式和要求指导原则课题研究组