原料药工艺验证通则

在原料药生产过程中，工艺验证是提供文件化的证据，证明用于原料药生产的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。本通则对ICH-Q7A中关于工艺验证的方法及工艺验证的执行进行了详细解析，包括工艺验证目的，针对不同情况的工艺验证方法，以及使用适当的风险管理工具进行工艺风险评估和相应工艺验证方案的实施。

1 工艺验证的目的

工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施进行有机组合，可以持续地生产出符合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。

工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及检查结果进行合理设计并进行详细记录。通过工艺验证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标准和质量特性。同时，对中间体进行检测和成品检测，使工艺过程始终处在良好的控制之下。

2 工艺验证的分类

工艺验证有三种类型，分为前验证、同步验证、回顾性验证。其中，前验证是首选的验证方法。

2.1 前验证

对于ICH-Q7A定义的所有原料药工艺，一般都采用前验证。对一种原料药实施的工艺验证应该在商业销售之前完成。

2.2 同步验证

特殊情况下，可以采用同步验证的方式进行产品的工艺验证，例如，所验证原料 1

药产品生产批次较少或不经常生产，或是因为经过验证的生产工艺变更引起的工艺验证，可以采用同步验证方式。在同步验证完成之前，如果有周密的监控和检验，原料药可以放行并用于制剂的生产，并且可以进行商业销售。

2.3 回顾性验证

回顾性验证仅适用于已生产多年、工艺足够成熟的产品，产品的关键工艺参数和控制点也已完全确定，并且在产品生产过程中，相关的工艺、设备、原料、厂房设施均没有发生重大的变化。

回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息。对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。回顾性验证批数的选择要符合统计学，一般规律是要求20～30批，但公司验证的批数可以不是20～30批，只要有统计数据或其他依据支持此验证批数的选择方式即可。

3 工艺过程风险评估

风险评估将所识别和分析的风险与给定的风险标准进行对比，确定生产产品的质量。

3.1 危害分析

组建专门的风险评估团队，开展二个阶段的危害分析：

在第一阶段中，评估团队将对无菌原料药生产过程中所涉及的物料、活动、设备、储存、分发和预计用途进行分析。将写出每一步骤可能引入、增加或控制的潜在的危害（生物、化学和物理）的清单。

在危害分析中，可能包括但不限于下述问题：（1）可能发生的危害及其危害的严重性；（2）危害存在的定性和/或定量评估；(3)相关微生物的残存或繁殖；（4）毒性、物理或化学试剂的生产或在药品中的残留；（5）上述内容的引导条件。

第二阶段，危害评估的执行，即潜在危害的严重性和发生的可能性的评估。 评估团队将决定在关键工艺控制点计划中说明存在有哪些潜在的危害，采取什么控制措施。控制一个具体的危害可能要求至少有一个控制措施，一个具体的控制措施 2

可能控制多个危害。

潜在的危害至少要考虑以下因素：（1）厂房设施、设备等；（2）人员；（3）包装；

（4）暴露风险；（5）消毒和卫生；（6）混淆；（7）物理特性和产品的组成；（8）微生物限度，如果适用；（9）原辅料；（10）加工过程。

3.2 危害评估

3.2.1 危害严重性

危害严重性是指发生危害后对产品质量的影响程度，可将其分为高、中、低3种。

高：对产品质量有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为重大偏差。 中：对产品质量可能有影响，不严格控制会出现主要偏差。

低：对产品质量影响很小，参数偏离范围为次要偏差。

3.2.2 可能性

可能性是指发生偏差或缺陷等危害的可能性，可将其分为高、中、低3种。 高：操作范围接近于设定范围，或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。

中：操作范围接近于设定范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。

低：操作范围远比设定范围窄，或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。

把严重性和可能性结合在一起来评价关键性，其具体方法如表1所示。

评估的目的是对每个关键工序和设施确定关键、潜在关键和非关键。关键控制点和潜在关键控制点需要给出合理建议，且关键控制点需确定适宜的控制方法。

表1 评价关键性的方法

3.3 关键控制点的确认

关键控制点的确认将取决于相关的操作，例如，生产、包装、再加工、储存、发放。

风险评估遵循ICHQ9的描述，HACCP作为一个简单的评估工具，以确定某种生产工艺中的危害分析和关键控制点。

例如，某结论可以总结如下：（1）质量风险管理已被适当地实施；（2）已经确认了原料药生产工艺的关键控制点；（3）已有适当方法控制原料药生产工艺的关键控制点；（4）已有适当方法来纠正关键控制点出现的偏差；（5）已有适当方法获得相关生产和生产后信息；（6）剩余风险是可接受的。

4 原料药的工艺验证

通过工艺过程的风险分析，按照既定的生产工艺执行连续3个批次的工艺验证，在生产过程中，严格按照工艺规程中制定的工艺参数执行，通过对关键工艺参数的控制，记录产品的关键质量属性，设计科学的中控取样方法，并且用科学的方法对工艺验证结果进行分析和评价，通过充足的数据评估、形象化的图标分析，建立产品质量变化的趋势范围，并将分析与评价结果记录到验证报告中。

对生产和最终检测结果详细总结，包括失败的试验数据，当不能包括原始数据时，应说明原始数据的来历和如何找到原始资料。

将结果和预设目标进行对照和审核，任何与验证方案的偏移都应该和解释一起记录在验证方案及报告中。

执行工艺验证方案并完成了纠正措施之后，将生成一份最终报告。工艺验证报告将包括签批页、测试结果总结、关键工艺确认、偏差处理、变更控制、验证结论和建 4

议、测试记录、附件、支持性附件以及验证批的批生产记录复印件，并由负责验证的审核人及批准人做出正式的接受/拒绝验证结果的决定。

5 持续工艺确认

应进行日常的监控和再验证，以保证持续稳定地生产出质量可靠的产品。

批生产记录需要进行年度回顾，并且包括任何的纠正和预防措施和/或偏差活动，形成回顾性报告并经过QA、生产和其他相关部门的批准。

需要分析的数据包括但不限于以下范围：（1）关键工艺参数和关键质量属性；（2）批生产记录；（3）纠正和预防措施，偏差和变更控制申请；（4）直接影响系统的运行记录；（5）关键公用系统，如HVAC、注射用水、纯化水等的检测记录；（6）QC（中间产品和成品测试）、原辅料及内包材的检测数据及供应商信息；（7）人员情况分析；

（8）其他认为需要统计的信息。

已验证的工艺发生了重大变更，或者工艺监控中发现了工艺性能的偏移，需要进行再验证。

以下情况发生变更或者经分析可能出现偏移时，必须进行工艺再验证：（1）产品处方；（2）根据工艺风险评估判定为中等或高风险的工艺过程，或引入新的工艺步骤时；（3）判定为直接影响的系统；（4）控制方法；（5）批量；（6）用于工艺流中直接接触产品的工器具、设备、部件清洗的清洁剂；（7）物料及供应商变更。

任何再验证工作都应该进行再验证计划，并且在变更申请批准后执行。

二0一四年十二月二日

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第二篇：XXXXX原料药工艺风险评估

XXXXX原料药工艺风险评估（样本）

一、风险等级评估

风险等级 严重性 可能性 可检测性

对关键质量属性有影响 操作范围接近设计空间或注 风险发生及有 高 必须严格控制才能保证 册范围或参数范围较窄，参 发生趋势时可以

质量参数偏离范围为关 数本身较难控制，正常情况 立即被发现。

键性偏差 。

对关键质量属性可能有 操作范围接近设计空间或注 发现发生后稍

中 影响，不严格控制会出 册范围或参数范围较宽，参 后才能被发现

现质量大的偏差 数本身容易控制，异常情况

下才会偏离范围。

对关键质量属性影响很 操作范围远比设计空间或注 发现发生后很

低 小，参数偏离范围为小 册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现

偏差或微偏差 紧急情况下才会偏离设计空

间

二、风险评估矩阵

1、风险等级矩阵 2、内在关键性矩阵

高 高 高 高 严 高 潜在 关键 关键

严

中 低 中 高 重 中 非关键 潜在 关键 重

低 低 低 中 性 低 非关键 非关键 潜在

性 低 低 中 高 低 中 高

可 能 性 可 能 性

3、可检测性和内在关键性矩阵 4、 评估相关性报告文件

序 名称 描述

可 高 非关键 非关键关键

1 产品属性评估表 影响工艺步骤评估

检 中 非关键 关键 关键 2 影响工艺参数评估

3 工艺参数关键性评估测 低 非关键 关键 关键 4 产品质量属性评估表 工艺参数关键性评估

性 非关键 潜在 关键 （采取控制措施后）

内 在 关 键 性

三：产品工艺风险评估

1、风险评估小组 确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操

作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；

2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：

1） 文件资源：

A 保证评估前已具备所有必要的文件；

B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。

2） 良好培训

A GMP知识培训；

B 质量风险管理（ICHQ9）；

C 公司质量风险管理规程；

D 产品工艺知识；

E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；

F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。

3） 评估会议

A 风险评估小组成员的资质和业务能力；

B 风险评估的主题；

C 细致的风险评估记录。

4） 风险评估工具 失效模式分析（FMEA）。

3、名词定义

1） 产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品 → 原料药关键质量属性 → 潜在关键参数 → 关键参数 → 关键步骤 → 其他控制点

2） 产品质量属性： 如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。

3） 关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分 。

4） 操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。

5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。

6） 非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。

7） 重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。

8） 非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。

9） 设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。

10） 操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。

4、产品质量属性的判定

表1 产品质量属性（CQA）判定矩阵

关键或 工艺控制或

属性 测试 GMP

鉴别 所有鉴别 关键 GMP控制

物化性质 pH、熔点、折光率等 可能是关键也可能 工艺控制或GMP

不关键，基于原料 控制，基于药品

药的物化性质和 物化性质

计划用途

性状 物理状态，如液体、固体 关键 GMP控制或工艺控制

（工艺条件可能影响

物理状态）

有机成分（HVLC），无机

成分（硫酸化、灰分、炽灼 关键 工艺控制

纯度 残渣）残留溶媒、重金属、

含量 含量测试 关键 工艺控制

粒度 粒度、相对密度 非关键 工艺控制

晶型 晶型测试 非关键

微生物限度 微生物总数、内毒素、热源 非关键。无菌原料工艺控制或GMP控制 药应是关键 如工艺用水质量、环境 控制等

注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。

表2 关键工艺参数（CPP）判定矩阵

项目 窄范围和/或难控制参数 宽范围和/

关键的：工艺中一个可调节参数（可变数）， 非关键的：工艺中一个可调整 在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键 的参数（可变的）被证明是可 的产品质量， 在较宽范围内很好地控制的， 虽然在极端条件下会影响产品 质 质量。

如 1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平 如 1、过滤温度

，导致药物成分的氧化状态降低性能； 2、分离柱清洗体积

2、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度）

导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。

3

重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄 非重要的：工艺中一个可调整 工 的范围内进行维护，以保证操作的一致性。 的参数，被证明是可在较宽范围 会影响工艺性能。

艺 如：1、生物反应器温度超出范围导致产品收 如 1、过滤温度

率降低，但未影响产品成分质量； 2、分离柱清洗流速

2、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物

的质量或杂质的清除无影响。

表3 XXX

目标范围 可接受范围 工艺步骤 工艺参数 最小值 最大值 最小值 是 不是 备注

注明超出“目标 范围”但在“可接 受范围”或超出“可 接受范围”时，对 产品质量和收率有

5.

1、产品质量属性评估表：影响工艺步骤评估

质量属性 工艺步骤对质量属性有无影响

影响因素 原料 提取 合成分离 浓缩 精制干燥 混合 粉碎 内包 外包

处理

性状 人员 有 有 有 有 有 有 有 无 有 无 无 鉴别 设备 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 无 检查 物料 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 含量 工艺相关 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 杂质 操作 SOP 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 晶型 SMP 有 有 有 有 无 有 无 无 有 无 无 微生物限度 环境因素 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 无

结论 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 无

2、影响工艺参数评估表

步骤 工艺 工艺 质量指标 编号 步骤 参数 性状 鉴别 检查 含量 杂质 晶型 微生物 影响

1.1 原料来源 供应商 无 高 高 高 无 无 无 高

1.2 原料处理 方法 高 高 高 高 高 高 无 高

2.1 原料提取 处方投料量 无 无 高 高 高 无 无 高

2.2 合成反应 组分配比 低 高 高 高 高 无 无 高

2.3 合成反应 压力、温度 高 高 高 高 高 高 无 高

2.4 合成反应 搅拌速度时间 中 低 低 高 高 高 无 高

3.1 分离 柱流速、温度 低 高 高 高 高 无 无 高

3.2 分离 柱洗脱液梯度 低 高 高 高 高 无 无 高

3.3 浓缩 温度、密度 中 中 无 高 中 无 无 高

3.4 过滤 过滤温度 无 无 无 中 中 无 无 中

3.5 结晶 静置温度 高 中 高 高 高 高 无 高

3.6 结晶 静置时间 低 无 低 高 高 低 无 高

3.7 离心 速度 无 无 中 高 中 无 无 高

3.8 粗品干燥 低 无 中 高 中 无 无 高

4.1 精制 溶媒配比 高 低 高 高 高 高 无 高

4.2 溶解 温度搅拌时间 中 中 中 低 无 无 无 中

4.3 脱色 脱色剂量 高 无 中 高 高 无 无 高

4.4 过滤 过滤温度 无 低 中 中 中 无 无 中

4.5 浓缩 温度 密度 中 无 无 中 中 中 无 中

4.6 重结晶 高 中 高 高 高 高 低 高

5.1 溶媒回收 重复套用 无 无 中 中 高 低 无 高

6.1 成品干燥 温度、时间 低 无 中 高 低 无 中 高

6.2 混合 转速、时间 无 无 无 无 无 无 中 中

6.3 粉碎、过筛 粒度 中 无 无 无 无 中 中 中

6.4 内包装 密封、完整 无 无 无 无 无 无 中 中

7.1 外包装 标签打印 无 无 无 无 无 无 无 无

3、工艺参数关键性评估

步骤工艺 工艺参数 影响 内在关键性评估 最终关键性 备 编号 步骤 参数 设定值 严重性 可能性 内在关键性可检测性 最终关键性 注

1.1 原料来源 供应商 合法 低 低 潜在关键 高 非关键

1.2 原料处理 方法 符合工艺 高 中 关键 高 关键

2.1 原料提取处方投料量 符合工艺 高 低 关键 高 关键

2.2 组分配比 批量处方 高 中 关键 中 关键

2.3 合成反应 气体压力 XX Mpa 高 中 关键 低 关键 温度 XXX±X℃ 高 中 关键 中 关键

2.4 合成反应 搅拌速度 XX r/min 中 低 潜在关键 中 关键 时间 XX h 高 低 关键 高 关键

3.1 分离 柱流速 XX ml/min 高 中 关键 中 关键 温度 XX±X℃ 中 中 潜在关键 高 非关键

3.2 分离 柱洗脱梯度 工艺规定 高 中 关键 中 关键

3.3. 浓缩 温度 XXX±X℃ 高 中 潜在关键 中 关键

相对密度 工艺要求 中 中 潜在关键 高 非关键

3.4 过滤 过滤温度 XX±X℃ 中 低 非关键 中 非关键

3.5 结晶 静置温度 XX±X℃高 中 关键 高 关键

3.6 结晶 静置时间 XX h 高 中 关键 中 关键

3.7 离心 速度 XXX r/mi 低 低 非关键 高 非关键

3.8 粗品干燥 每次装量 工艺规定 中 中 非关键 高 非关键 温度、 XXX±X℃ 高 中 潜在关键 中 关键 时间 XX h 低 低 非关键 高 非关键

4.1 精制 溶媒配比 工艺规定 高 中 关键 中 关键

4.2 溶解 温度 XXX±X℃ 中 中 潜在关键 中 关键

4.3 脱色 脱色剂量 工艺规定 中 中 潜在关键 中 关键 搅拌时间

4.4 过滤 过滤温度 XX±X℃ 中 低 非关键 高 非关键

4.5 浓缩 密度 中 低 非关键 高 非关键

4.6 重结晶 温度 XX±X℃ 高 中 关键 中 关键 时间 XX h 中 低 关键 高 关键

5.1 溶媒回收 重复套用 重复次数 高 低 潜在关键 高 关键

6.1 成品干燥 装载量 工艺规定 中 中 潜在关键 中 关键 温度 XX±X℃ 高 中 关键 高 关键、 时间 XX h 中 中 潜在关键 中 非关键

6.2 混合 装载量 XXkg/次 高 中 关键 中 关键 转速 XX r/min 中 低 非关键 高 非关键 时间 XX h 高 中 高 关键

6.3 粉碎过筛 粒度 XX 目 中 低 非关键 中 非关键

6.4 内包装 密封完整 工艺要求 中 中 关键 中 关键

7.1 外包装 标签打印 符合工艺 中 低 非关键 高 非关键

4、工艺参数关键性评估（采取管理或控制措施后）

步 工艺参数 管理措施或控制 影响 骤 参数 设定参数 措施 严重性可能性内在关键 可检测性最终关键

1.1 原料来源 供应商 加强供应商审计 中 低 潜在关键 高 非关键

1.2 原料处理 方法 验证、检查、检测 高 低 潜在关键 高 非关键

2.1 原料提取处方投 加强SOP培训检查

料量 衡器，双人复核 高 低 潜在关键 高

2,2合成反应 高 低 潜在关键 高 2.3合成反应 气体压力设备操作 SOP

温度 及工艺培训 高 低 潜在关键 高 非关键

2.4 合成反应搅拌速度 操作SOP和工艺

时间 培训 高 低 潜在关键 高 非关键

3.1 分离 柱流速 加强工艺和操作参

温度 数培训， 中 低 高 非关键

3.2 分离 柱洗脱梯度工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键

3.3 浓缩 温度、相 强化工艺和

对密度 SOP培训 高 低 潜在关键 高 非关键

过滤 过滤温度 SOP培训 中 低 非关键 高

3.5 结晶 静置温度工艺培训QA确认 高 低 高 非关键

3.6 结晶 QA确认 高 低 潜在关键 高 非关键

3.7 离心 速度 工艺和SOP培训 低 低 非关键 高

3.8粗品干燥 每次装量 工艺和SOP培训，

温度时间 QA监督检查 高 低 潜在关键 高 非关键

4.1精制 溶媒配比 工艺培训确认 高 低 高 非关键

4.2溶解 温度 工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键

4.3脱色 脱色剂量 工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键

搅拌时间

4.4 过滤 过滤温度工艺和SOP 中 低 非关键 高 非关键

4.5 浓缩 密度 工艺和SOP培训 中 低 非关键 高 非关键

4.6 重结晶 温度时间工艺培训QA监督 高 低 潜在关键 高 非关键

溶媒回收 重复套用培训QA监督 高 低 潜在关键 高 非关键

6.1 成品干燥 装载量、 工艺、设备SOP

温度时间 QA检查， 中 低 潜在关键 高

6.2 混合 装载量 注重设备SOP和 高 低 非关键 高 非关键 QA监督

6.3 粉碎过筛 粒度 设备SOP和质量 低 低 非关键 高 非关键

6.4 内包装 密封完整设备SOP工艺培训 低 低 非关键 高 非关键

7.1 外包装 标签打印 设备SOP培训

QA监督检查 低 低 非关键 高 非关键

四：风险评估填表说明

1、产品质量属性：根据产品的质量指标填写，外观、溶解度、鉴别、含量、杂质、水分等。

2、工艺步骤：填写工艺步骤编号和相应的步骤名称。

3、对质量属性有无影响的填写：有或无人、机、物、法、环的任何一项或以上对质量有影响结论栏中均填写“有”，均无一项的结论栏中填写“无”。

4、质量关键属性（质量指标）：该栏填写对应的工艺参数发生偏差时可能产生的影响，分高、中、低、无四个等级。高：运行很大，主要决定因素；中：异常时有影响，运行一般；低：有影响但很小；无：无一项。

5、影响：按该参数对各个关键质量属性各项中最严重程度来确定该参数的最强运行产品的程度。分高、中、低、无四个等级、等级评估标准同 4。

6、工艺参数：指工艺中规定的参数，如温度、数量、混合时间等。

7、严重性：风险发生的严重性等级分三级，高：对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差；中：对关键质量属性可能有影响，不严格控制会出现大的偏差；低：对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。

8、可能性：发生参数偏离范围的可能性分为三级：高：经常性出现参数偏离范围；操作范围接近注册范围或参数范围较窄，参数本身较难控制，正常情况下也可能会偏离范围。中：偶尔出现偏离。操作范围接近注册范围或参数范围比较宽，参数范围本身比较容易控制，异常情况下才会出现偏离范围。低：很少发生偏离。操作范围远比设计空间窄或参数范围比较大，紧急情况下才会偏离设计空间。

9、内在关键性：工艺参数本身固有的关键性。分为关键性：严重性为高，可能性为中或高时，严重性为中时，可能性为高时。潜在关键性：严重性为高可能性为低，严重性为中可能性为中时，严重性为低可能性为高时。非关键性：严重性为中可能性为低，严重性为低可能性为中或低时。

10、可检测性：风险发生没有发生趋势时发现风险的可能性；等级分为：风险发生及有发生趋势时可立即被发现。中：风险发生后稍后材被发现。低：风险发生很久后才能被发现。

11、最终关键性：对参数内在关键性进行风险评估的结果。关键性：可检测性为低时。潜在关键性：可检测性为低或为中时。非关键性：可检测性为高时。

12、采取参数：按生产工艺生产中采取的管理措施或控制措施。如；双人复核、QA抽查、加强专业培训等。