发布日期 20080709 栏目

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部门 化药药物评价>>综合评价 药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识 魏农农

正文内容

[摘要] 本文对参考相关文献以及审评工作中的积累，对工艺研究和验证的目的、基本要求以及研究或验证的内容进行了一定的思考和总结，希望对制备工艺的研究和验证有所启示。

[关键词] 制备工艺研究，工艺验证

一、工艺研究的目的和意义

一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。

制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的

目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。

本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。

二、工艺研究的基本思路

工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。其研究可分为两阶段实施。首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。在建立以上研究参数后，最后对工艺进行验证。

1、小试规模样品的工艺研究和优化

小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。

确认最佳处方的组成

在处方筛选和优化过程中，通过药物与辅料相容性的研究以及处方的优化，基本得到有试验数据支持的处方组成。但由于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生产，所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符合要求的样品，需要在小试生产中得到确认。例如，在小试样品的生产中，如果颗粒的流动性存在问题，导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性存在不足，则需要根据具体的工艺和设备，可以通过添加润滑剂或助流剂，改善颗粒的流动性等，对处方进行调整，进而确定最佳的处方组成。

工艺参数的评价

一般情况，对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包

衣，最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元的参数进行评价，以保证下一道工序质量。例如，对于小剂量规格的药品，其粉碎工艺、粉碎粒度以及与辅料的混合工艺对于产品的含量均匀性影响较大，所以在此阶段的工艺评价中，需要对原料药和辅料粉碎方法、粉碎时间以及主辅料的粉碎粒度、混合时间等进行研究，重点考察混合的均匀性。又如，在片剂包衣工艺中，片芯的预热温度、预热时间，泵的型号，喷枪数量，喷枪的分布，喷射速度，喷枪孔径，喷枪与包衣锅的角度，喷枪与片芯的距离等均影响片剂的包衣，在此阶段需要对这些参数对产品质量的影响进行研究和评价。

关键参数的确定

通过对每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数，即得到所谓的关键工艺参数。也就是说，通过关键工艺参数的控制，在规范的生产流程中，产品的质量可以得到保证。如对于胶囊剂的生产，若采用高速制粒后灌装，则主辅料的粉碎时间、混合时间、粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度等均可视为工艺的关键参数。

通过小试样品工艺研究、优化以及工艺参数的评估，确定生产规模的处方组成，并为生产规模产品的制备提供相关工艺参数范围。

2、中试规模以及生产规模工艺的确认和工艺验证

在完成小试样品工艺优化后，通过中试放大或生产规模的工艺，主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品的生产奠定基础。

众所周知，对某一关键参数的控制不是控制该参数固定不变的数值，而是在一定范围内对这一关键工艺参数的控制，例如，对压片力的控制在3-5kg范围之间，均能有效保证片剂在规定的时间崩解或溶出。中试规模样品的工艺研究的重点之一就是在GMP 车间内，对生产设备以及制备工艺的关键参数进行确定，结合小试样品工艺研究数据，通过放大的设备对生产工艺进行重现性试验，确定工艺参数范围，为生产规模样品的生产提供试验数据，并通过此研究，确定生产工艺的基本流程。

工艺耐用性，就是在关键参数控制范围内，均能较好重新生产，有效保证批

间产品质量的稳定性。工艺的耐用性研究又进一步验证工艺的可行性。

过程控制点一般包含关键工艺参数、制剂中间体的质量控制以及生产过程中的环境控制。工艺参数可以保证产品在此工艺条件下具有较好的工艺重现性，而制剂中间体的质量控制就是在工艺参数控制的条件下，对制剂中间体的质量进行定量的控制，以此保证终产品的质量。例如，在遇水分不稳定药物的片剂或胶囊剂生产过程中，在原辅料的粉碎设备、粉碎时间以及混合设备、混合时间等关键工艺参数确定后，原辅料的混合均匀性以及混合后中间体的水分控制也是作为过程控制点需要对每批样品进行定量检查的。制备过程中的环境控制参数主要是片剂生产中的环境温度、湿度、洁净度的要求，注射剂生产过程中洁净度、无菌环境、温度等控制。保证片剂/胶囊或注射剂微生物限度或无菌保障水平符合要求。环境控制参数有时对于制剂的生产非常重要。

通过中试或生产规模的工艺研究，确定关键参数范围、工艺的耐用性以及规定过程控制点后，通过样品的生产检验以及对上述参数的数据评估，最终确定生产工艺。

三、工艺验证

确定生产工艺后，需要对确定后的工艺进行工艺验证。工艺验证是在符合GMP车间内，按照中试规模或生产规模，对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点全面地检验，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。

1、工艺验证的规模和批次

工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模，按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料，中试规模一般是生产规模的1/3-1/5，例如，对于处在II期临床研究的样品，临床研究样品的生产规模在50-70万片时，其中试规模样品量一般在20万片左右。但对于我国具体国情，这种要求可能难以达到。

工艺验证的批次一般要求按照工艺研究的研究结果至少连续生产三批符合质量要求的样品。

2、工艺验证中的过程控制和关键工艺参数的确认

经过工艺验证和数据的积累，确定生产过程关键控制参数以及过程控制点，并建立生产过程的SOP，至此制备工艺研究以及工艺的验证基本完成。

四、小结

工艺研究和工艺验证是药学研究的重要部分，同样也是药学评价的重要内容。通过对工艺及其验证的评价，改变了以往药学审评中“重质量评价，而轻工艺”的病诟，将药学评价重点“前置”。将工艺评价和质量评价置于同等重要的地位，这样才能真正体现过程控制的思路。

以上思考仅是对文献的归纳和总结，其中也是审评经验的积累。内容和观点未免有所不全或偏颇，希望通过与中心同仁以及业内人士的共同交流讨论，对此做出明晰的认识。

［摘要］按照《药品注册管理办法》要求，应该对生产工艺进行验证。本文参考国内外关于生产控制和验证的文献，对口服固体制剂的

生产和验证进行初步的考虑，希望对国内生产者有所帮助。

［关键词］口服固体制剂；工艺验证

1、前言

口服固体制剂对生产工艺过程进行验证是非常重要的，为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段合理的处方与工艺筛选，然后进行验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认处方与工艺的可靠性和重现性。

按照《药品注册管理办法》的要求，需要在申报资料中体现处方的筛选、优化以及生产工艺的验证资料。

对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元所用的设备、物料的质量等进行验证，以保证下一道工序质量。这其中设备的验证属于制剂GMP验证范畴，本文就生产工艺进行描述，对每一工艺可能的影响因素进行列表说明，通过每一工艺设备参数和工艺参数的优化确认，设定达到产品质量要求的生产参数范围，也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验数据依据，同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。

在药品的技术审评中，对生产工艺的技术评价也是建立在生产工艺的验证基础之上的。本文以包衣片剂的生产过程和关键参数的确认。简单说明口服固体制剂在制备过程中的验证。

2、包衣片剂的生产流程以及关键工艺、工艺参数的确定

包衣片剂一般包括：主辅料的粉碎、主辅料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、颗粒的整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、片芯的压制以及最后的包衣工艺。

2．1具体的生产控制和参数确定见下表

第二篇：XXXXX原料药工艺风险评估

XXXXX原料药工艺风险评估（样本）

一、风险等级评估

风险等级 严重性 可能性 可检测性

对关键质量属性有影响 操作范围接近设计空间或注 风险发生及有 高 必须严格控制才能保证 册范围或参数范围较窄，参 发生趋势时可以

质量参数偏离范围为关 数本身较难控制，正常情况 立即被发现。

键性偏差 。

对关键质量属性可能有 操作范围接近设计空间或注 发现发生后稍

中 影响，不严格控制会出 册范围或参数范围较宽，参 后才能被发现

现质量大的偏差 数本身容易控制，异常情况

下才会偏离范围。

对关键质量属性影响很 操作范围远比设计空间或注 发现发生后很

低 小，参数偏离范围为小 册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现

偏差或微偏差 紧急情况下才会偏离设计空

间

二、风险评估矩阵

1、风险等级矩阵 2、内在关键性矩阵

高 高 高 高 严 高 潜在 关键 关键

严

中 低 中 高 重 中 非关键 潜在 关键 重

低 低 低 中 性 低 非关键 非关键 潜在

性 低 低 中 高 低 中 高

可 能 性 可 能 性

3、可检测性和内在关键性矩阵 4、 评估相关性报告文件

序 名称 描述

可 高 非关键 非关键关键

1 产品属性评估表 影响工艺步骤评估

检 中 非关键 关键 关键 2 影响工艺参数评估

3 工艺参数关键性评估测 低 非关键 关键 关键 4 产品质量属性评估表 工艺参数关键性评估

性 非关键 潜在 关键 （采取控制措施后）

内 在 关 键 性

三：产品工艺风险评估

1、风险评估小组 确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操

作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；

2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：

1） 文件资源：

A 保证评估前已具备所有必要的文件；

B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。

2） 良好培训

A GMP知识培训；

B 质量风险管理（ICHQ9）；

C 公司质量风险管理规程；

D 产品工艺知识；

E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；

F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。

3） 评估会议

A 风险评估小组成员的资质和业务能力；

B 风险评估的主题；

C 细致的风险评估记录。

4） 风险评估工具 失效模式分析（FMEA）。

3、名词定义

1） 产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品 → 原料药关键质量属性 → 潜在关键参数 → 关键参数 → 关键步骤 → 其他控制点

2） 产品质量属性： 如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。

3） 关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分 。

4） 操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。

5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。

6） 非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。

7） 重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。

8） 非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。

9） 设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。

10） 操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。

4、产品质量属性的判定

表1 产品质量属性（CQA）判定矩阵

关键或 工艺控制或

属性 测试 GMP

鉴别 所有鉴别 关键 GMP控制

物化性质 pH、熔点、折光率等 可能是关键也可能 工艺控制或GMP

不关键，基于原料 控制，基于药品

药的物化性质和 物化性质

计划用途

性状 物理状态，如液体、固体 关键 GMP控制或工艺控制

（工艺条件可能影响

物理状态）

有机成分（HVLC），无机

成分（硫酸化、灰分、炽灼 关键 工艺控制

纯度 残渣）残留溶媒、重金属、

含量 含量测试 关键 工艺控制

粒度 粒度、相对密度 非关键 工艺控制

晶型 晶型测试 非关键

微生物限度 微生物总数、内毒素、热源 非关键。无菌原料工艺控制或GMP控制 药应是关键 如工艺用水质量、环境 控制等

注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。

表2 关键工艺参数（CPP）判定矩阵

项目 窄范围和/或难控制参数 宽范围和/

关键的：工艺中一个可调节参数（可变数）， 非关键的：工艺中一个可调整 在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键 的参数（可变的）被证明是可 的产品质量， 在较宽范围内很好地控制的， 虽然在极端条件下会影响产品 质 质量。

如 1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平 如 1、过滤温度

，导致药物成分的氧化状态降低性能； 2、分离柱清洗体积

2、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度）

导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。

3

重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄 非重要的：工艺中一个可调整 工 的范围内进行维护，以保证操作的一致性。 的参数，被证明是可在较宽范围 会影响工艺性能。

艺 如：1、生物反应器温度超出范围导致产品收 如 1、过滤温度

率降低，但未影响产品成分质量； 2、分离柱清洗流速

2、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物

的质量或杂质的清除无影响。

表3 XXX

目标范围 可接受范围 工艺步骤 工艺参数 最小值 最大值 最小值 是 不是 备注

注明超出“目标 范围”但在“可接 受范围”或超出“可 接受范围”时，对 产品质量和收率有

5.

1、产品质量属性评估表：影响工艺步骤评估

质量属性 工艺步骤对质量属性有无影响

影响因素 原料 提取 合成分离 浓缩 精制干燥 混合 粉碎 内包 外包

处理

性状 人员 有 有 有 有 有 有 有 无 有 无 无 鉴别 设备 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 无 检查 物料 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 含量 工艺相关 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 杂质 操作 SOP 有 有 有 有 有 有 有 无 无 无 无 晶型 SMP 有 有 有 有 无 有 无 无 有 无 无 微生物限度 环境因素 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 无

结论 有 有 有 有 有 有 有 有 有 有 无

2、影响工艺参数评估表

步骤 工艺 工艺 质量指标 编号 步骤 参数 性状 鉴别 检查 含量 杂质 晶型 微生物 影响

1.1 原料来源 供应商 无 高 高 高 无 无 无 高

1.2 原料处理 方法 高 高 高 高 高 高 无 高

2.1 原料提取 处方投料量 无 无 高 高 高 无 无 高

2.2 合成反应 组分配比 低 高 高 高 高 无 无 高

2.3 合成反应 压力、温度 高 高 高 高 高 高 无 高

2.4 合成反应 搅拌速度时间 中 低 低 高 高 高 无 高

3.1 分离 柱流速、温度 低 高 高 高 高 无 无 高

3.2 分离 柱洗脱液梯度 低 高 高 高 高 无 无 高

3.3 浓缩 温度、密度 中 中 无 高 中 无 无 高

3.4 过滤 过滤温度 无 无 无 中 中 无 无 中

3.5 结晶 静置温度 高 中 高 高 高 高 无 高

3.6 结晶 静置时间 低 无 低 高 高 低 无 高

3.7 离心 速度 无 无 中 高 中 无 无 高

3.8 粗品干燥 低 无 中 高 中 无 无 高

4.1 精制 溶媒配比 高 低 高 高 高 高 无 高

4.2 溶解 温度搅拌时间 中 中 中 低 无 无 无 中

4.3 脱色 脱色剂量 高 无 中 高 高 无 无 高

4.4 过滤 过滤温度 无 低 中 中 中 无 无 中

4.5 浓缩 温度 密度 中 无 无 中 中 中 无 中

4.6 重结晶 高 中 高 高 高 高 低 高

5.1 溶媒回收 重复套用 无 无 中 中 高 低 无 高

6.1 成品干燥 温度、时间 低 无 中 高 低 无 中 高

6.2 混合 转速、时间 无 无 无 无 无 无 中 中

6.3 粉碎、过筛 粒度 中 无 无 无 无 中 中 中

6.4 内包装 密封、完整 无 无 无 无 无 无 中 中

7.1 外包装 标签打印 无 无 无 无 无 无 无 无

3、工艺参数关键性评估

步骤工艺 工艺参数 影响 内在关键性评估 最终关键性 备 编号 步骤 参数 设定值 严重性 可能性 内在关键性可检测性 最终关键性 注

1.1 原料来源 供应商 合法 低 低 潜在关键 高 非关键

1.2 原料处理 方法 符合工艺 高 中 关键 高 关键

2.1 原料提取处方投料量 符合工艺 高 低 关键 高 关键

2.2 组分配比 批量处方 高 中 关键 中 关键

2.3 合成反应 气体压力 XX Mpa 高 中 关键 低 关键 温度 XXX±X℃ 高 中 关键 中 关键

2.4 合成反应 搅拌速度 XX r/min 中 低 潜在关键 中 关键 时间 XX h 高 低 关键 高 关键

3.1 分离 柱流速 XX ml/min 高 中 关键 中 关键 温度 XX±X℃ 中 中 潜在关键 高 非关键

3.2 分离 柱洗脱梯度 工艺规定 高 中 关键 中 关键

3.3. 浓缩 温度 XXX±X℃ 高 中 潜在关键 中 关键

相对密度 工艺要求 中 中 潜在关键 高 非关键

3.4 过滤 过滤温度 XX±X℃ 中 低 非关键 中 非关键

3.5 结晶 静置温度 XX±X℃高 中 关键 高 关键

3.6 结晶 静置时间 XX h 高 中 关键 中 关键

3.7 离心 速度 XXX r/mi 低 低 非关键 高 非关键

3.8 粗品干燥 每次装量 工艺规定 中 中 非关键 高 非关键 温度、 XXX±X℃ 高 中 潜在关键 中 关键 时间 XX h 低 低 非关键 高 非关键

4.1 精制 溶媒配比 工艺规定 高 中 关键 中 关键

4.2 溶解 温度 XXX±X℃ 中 中 潜在关键 中 关键

4.3 脱色 脱色剂量 工艺规定 中 中 潜在关键 中 关键 搅拌时间

4.4 过滤 过滤温度 XX±X℃ 中 低 非关键 高 非关键

4.5 浓缩 密度 中 低 非关键 高 非关键

4.6 重结晶 温度 XX±X℃ 高 中 关键 中 关键 时间 XX h 中 低 关键 高 关键

5.1 溶媒回收 重复套用 重复次数 高 低 潜在关键 高 关键

6.1 成品干燥 装载量 工艺规定 中 中 潜在关键 中 关键 温度 XX±X℃ 高 中 关键 高 关键、 时间 XX h 中 中 潜在关键 中 非关键

6.2 混合 装载量 XXkg/次 高 中 关键 中 关键 转速 XX r/min 中 低 非关键 高 非关键 时间 XX h 高 中 高 关键

6.3 粉碎过筛 粒度 XX 目 中 低 非关键 中 非关键

6.4 内包装 密封完整 工艺要求 中 中 关键 中 关键

7.1 外包装 标签打印 符合工艺 中 低 非关键 高 非关键

4、工艺参数关键性评估（采取管理或控制措施后）

步 工艺参数 管理措施或控制 影响 骤 参数 设定参数 措施 严重性可能性内在关键 可检测性最终关键

1.1 原料来源 供应商 加强供应商审计 中 低 潜在关键 高 非关键

1.2 原料处理 方法 验证、检查、检测 高 低 潜在关键 高 非关键

2.1 原料提取处方投 加强SOP培训检查

料量 衡器，双人复核 高 低 潜在关键 高

2,2合成反应 高 低 潜在关键 高 2.3合成反应 气体压力设备操作 SOP

温度 及工艺培训 高 低 潜在关键 高 非关键

2.4 合成反应搅拌速度 操作SOP和工艺

时间 培训 高 低 潜在关键 高 非关键

3.1 分离 柱流速 加强工艺和操作参

温度 数培训， 中 低 高 非关键

3.2 分离 柱洗脱梯度工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键

3.3 浓缩 温度、相 强化工艺和

对密度 SOP培训 高 低 潜在关键 高 非关键

过滤 过滤温度 SOP培训 中 低 非关键 高

3.5 结晶 静置温度工艺培训QA确认 高 低 高 非关键

3.6 结晶 QA确认 高 低 潜在关键 高 非关键

3.7 离心 速度 工艺和SOP培训 低 低 非关键 高

3.8粗品干燥 每次装量 工艺和SOP培训，

温度时间 QA监督检查 高 低 潜在关键 高 非关键

4.1精制 溶媒配比 工艺培训确认 高 低 高 非关键

4.2溶解 温度 工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键

4.3脱色 脱色剂量 工艺和SOP培训 中 低 潜在关键 高 非关键

搅拌时间

4.4 过滤 过滤温度工艺和SOP 中 低 非关键 高 非关键

4.5 浓缩 密度 工艺和SOP培训 中 低 非关键 高 非关键

4.6 重结晶 温度时间工艺培训QA监督 高 低 潜在关键 高 非关键

溶媒回收 重复套用培训QA监督 高 低 潜在关键 高 非关键

6.1 成品干燥 装载量、 工艺、设备SOP

温度时间 QA检查， 中 低 潜在关键 高

6.2 混合 装载量 注重设备SOP和 高 低 非关键 高 非关键 QA监督

6.3 粉碎过筛 粒度 设备SOP和质量 低 低 非关键 高 非关键

6.4 内包装 密封完整设备SOP工艺培训 低 低 非关键 高 非关键

7.1 外包装 标签打印 设备SOP培训

QA监督检查 低 低 非关键 高 非关键

四：风险评估填表说明

1、产品质量属性：根据产品的质量指标填写，外观、溶解度、鉴别、含量、杂质、水分等。

2、工艺步骤：填写工艺步骤编号和相应的步骤名称。

3、对质量属性有无影响的填写：有或无人、机、物、法、环的任何一项或以上对质量有影响结论栏中均填写“有”，均无一项的结论栏中填写“无”。

4、质量关键属性（质量指标）：该栏填写对应的工艺参数发生偏差时可能产生的影响，分高、中、低、无四个等级。高：运行很大，主要决定因素；中：异常时有影响，运行一般；低：有影响但很小；无：无一项。

5、影响：按该参数对各个关键质量属性各项中最严重程度来确定该参数的最强运行产品的程度。分高、中、低、无四个等级、等级评估标准同 4。

6、工艺参数：指工艺中规定的参数，如温度、数量、混合时间等。

7、严重性：风险发生的严重性等级分三级，高：对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差；中：对关键质量属性可能有影响，不严格控制会出现大的偏差；低：对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。

8、可能性：发生参数偏离范围的可能性分为三级：高：经常性出现参数偏离范围；操作范围接近注册范围或参数范围较窄，参数本身较难控制，正常情况下也可能会偏离范围。中：偶尔出现偏离。操作范围接近注册范围或参数范围比较宽，参数范围本身比较容易控制，异常情况下才会出现偏离范围。低：很少发生偏离。操作范围远比设计空间窄或参数范围比较大，紧急情况下才会偏离设计空间。

9、内在关键性：工艺参数本身固有的关键性。分为关键性：严重性为高，可能性为中或高时，严重性为中时，可能性为高时。潜在关键性：严重性为高可能性为低，严重性为中可能性为中时，严重性为低可能性为高时。非关键性：严重性为中可能性为低，严重性为低可能性为中或低时。

10、可检测性：风险发生没有发生趋势时发现风险的可能性；等级分为：风险发生及有发生趋势时可立即被发现。中：风险发生后稍后材被发现。低：风险发生很久后才能被发现。

11、最终关键性：对参数内在关键性进行风险评估的结果。关键性：可检测性为低时。潜在关键性：可检测性为低或为中时。非关键性：可检测性为高时。

12、采取参数：按生产工艺生产中采取的管理措施或控制措施。如；双人复核、QA抽查、加强专业培训等。