阿司匹林合成实验装置
说明书
天津大学化工基础实验中心
20##．8
一、实验目的
1．通过阿司匹林合成实验，了解酯化反应和精制原理，掌握其基本操作。
2．熟悉药物合成实验装置的结构组成、安装及使用方法。
二、实验内容
1．水杨酸与醋酐反应合成阿司匹林。
2．阿司匹林粗品精制。
3．水杨酸的限量检测。
三、实验原理
阿司匹林（Aspirin）的化学结构式为：
化学名： 2-（乙酰氧基）苯甲酸，又称乙酰水杨酸。
分子式： C9H8O4
分子量： 180.16
性 状： 白色针状或片状结晶，无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气缓慢分解。熔点135~140℃。易溶于乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。
早在18世纪人们就从柳树皮中提取出具有止痛、退热、抗炎的一种化学物质—水杨酸。但是由于水杨酸严重刺激口腔、食道和胃壁粘膜从而限制了其应用。为了克服这一缺点，人们在水杨酸分子中引入了乙酰基，即制备了乙酰水杨酸，又名阿司匹林（Aspirin）。
阿司匹林是一类解热镇痛药，用于治疗头疼、牙痛、肌肉痛、神经疼、关节疼等慢性钝痛及伤风、感冒、发烧等疾病，对风湿热及活动型风湿性关节炎等病疗效显著，是一种首选药物。近年的实验表明它还可以抑制血小板中血栓烷A2(TXA2, 5-6) 合成，已知TXA2有强大的血小板聚集及血栓形成的作用。高浓度阿司匹林能够抑制血管壁中环氧酶，减少TXA2的合成，因而有抗血小板聚集及血栓形成的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。本品有望发展成为心血管系统疾病的预防药。其主要副反应是会引起幽门痉挛及会引起刺激胃粘膜的胃肠道反应，长期服用有可能导致胃肠道出血。由于粗阿司匹林中会含有水杨酸及其它水杨酸衍生物如乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸酯等，这些杂质具有免疫活性，可能导致服用阿司匹林的过敏反应，因此需要进行限量检查。
本实验合成是以水杨酸为原料，在硫酸催化下，用醋酐乙酰化制得。
工艺流程：
四、实验装置的基本情况:
1.实验装置流程示意图:
2． 实验设备、仪器
药物合成实验装置包括：玻璃夹套反应釜、不锈钢恒温水槽、不锈钢真空缓冲罐、旋片式真空泵、搅拌电机、螺旋桨式搅拌器。
3．实验用试剂及仪器：
水杨酸、乙醇、醋酐、浓硫酸、烧杯、量筒、吸球等。
图2、实验装置面板图
五、实验步骤
1．酯化：
（1）恒温水槽中加入纯水，开启水温控制，至所需温度备用。
（2）从反应釜进料口依次按量加入干燥的水杨酸120g，醋酐195 ml，浓硫酸9 ml。搅拌，混合均匀。
（3）开启恒温循环器加热，至反应釜中温度为70~75℃。
（4）搅拌下保温约1小时左右。
（5）停止搅拌及保温。从反应釜中将的液体放入烧杯中，稍冷后向反应釜中加入冰水300ml。
（6）冷却到室温左右时，进行抽滤，得阿司匹林粗品。
2.精制：
（1）调节恒温器加热，使反应釜内温度达到60℃。
（2）向反应釜内加入300ml乙醇并将阿司匹林粗品放入反应釜中搅拌均匀使其溶解。倒出液体至烧杯中，加入粒状活性碳脱色3-5分钟，趁热过滤。
（3）将滤液倒入反应釜中并加入300 ml温水（40-50℃），将反应釜内温度逐渐下降冷却结晶，釜内析出白色结晶。
（4）抽滤，用少量冰水洗涤，干燥（常压干燥时温度不超过60℃为宜）称重。
六、注意事项
1．安装时要小心、使用仪器设备动手要轻，特别注意不要打碎玻璃仪器。
2．水杨酸应当预先干燥、乙酸酐应使用新蒸的并且纯度较高；取用浓硫酸、乙酸酐的量筒和反应器也应提前干燥。
3．结晶母液系酸性液体，对皮肤以及眼睛具有刺激性和腐蚀性，应避免与皮肤直接接触，不慎粘上应及时用大量清水冲洗；
4．醋酐具有催泪性和腐蚀性，取用时必须带乳胶手套并在通风橱中进行，不慎粘上时，应及时用大量清水冲洗；
5．在初始加料混合时，水浴为室温或控制水温在30℃下，以防止反应剧烈而冲料。
6．反应温度不宜过高，时间也不要太长，否则会增加副产物的生成。
7．用溶剂重结晶时溶液不宜加热过久，也不宜采用高沸点溶剂。因为乙酰水杨酸容易受热分解。
8．乙酰水杨酸受热后容易分解，分解温度为128~135℃。熔点较难测定，在测定熔点时，可以先将热载体加热到120℃左右后再放入样品测定。
9．水杨酸原料中可能混有苯酚等杂质，在制备阿司匹林过程中会产生乙酰苯酯和阿司匹林苯酯，它们在碳酸钠中不溶，故应检查阿司匹林在碳酸钠中的不溶性杂质。
10．本品在制备过程中，会由于反应不完全而带入未反应的水杨酸；在成品储存过程中，也会发生酯基的水解而产生水杨酸。水杨酸的存在不仅增加了对人体胃肠道的刺激，而且还较易氧化生成一系列醌式有色物质，这是阿司匹林不稳定变色的主要原因。
七、报告内容
1．实验名称、实验目的、实验原理
2．实验记录：时间、操作步骤、现象、温度等，并记录熔点、最终产品量及计算收率。
3．实验结果与讨论
第二篇：阿司匹林合成实验正
阿司匹林合成实验设计
摘要 阿司匹林是史上三大经典药物之一，有多种用途，合成方法多样，本实验用乙二酸做催化剂以乙酸酐和水杨酸为原料合成阿司匹林
关键词 乙酰水杨酸 合成 乙二酸
阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。
阿司匹林的多种用途:
在临床应用中阿司匹林作为头痛、神经痛、肌肉痛、风湿痛、风湿性关节炎及类风湿关节炎的首选药。它可以迅速缓解急性风湿性关节炎的症状,还用于疼痛和发热。
保护心脏和血管，阿司匹林能抑制血管内结团并阻塞血管的血小板的形成，使阻塞的血管重新通畅。
预防和防治糖尿病及其并发症。阿司匹林可以降低血糖，还可以有效降低糖尿病患者发生心脑血管病的机率，阿司匹林之所以能防治糖尿病引发的心脏病，部分原因在于阿司匹林通过乙酰化血小板的环氧化酶，阻止凝血素的生成
阿司匹林预防老年痴呆症。感染是老年性痴呆的发病因素之一,由于阿司匹林可以抑制合成前列腺素环氧化物酶活性,因此可以抑制前列腺素的合成,从而通过治疗炎症和其他机制来预防和治疗老年痴呆。
科学家们发现,阿司匹林能阻止帮助肿瘤成长的一种酶的成长,从而降低癌症转移的风险。
预防氨基糖苷类抗生素对内耳的损害。常见的氨基糖苷类抗生素,如庆大霉素、链霉素等对人体器官,尤其是听觉造成很大损害阿司匹林能有效预防药物损害导致的耳聋。
其他作用:研究者还发现长期小剂量服用阿司匹林的病人,可以预防白内障的产生,使患白内障的几率为普通人的一半，妊娠期妇女服用适量的阿司匹林可以减少胎儿死亡或孕妇产前惊厥等并发症的发生,还可以防止早产和新生儿体重过低等。①
阿司匹林的合成方法
阿司匹林的合成是用水杨酸与乙酸酐在催化剂的作用下发生酯化反应，其反应历程为乙酸酐的羰基亲核加成-再消除小分子乙酸。
催化剂作用的机理：其一是增强乙酸酐羰基碳的正电性，其二是增强酚氧负离子的亲核性。催化阿司匹林合成的催化剂有酸催化剂、碱催化剂、碘、维生素C、Y分子筛等。另外微波辐射有利于缩短反应时间提高产率。
酸催化合成。乙酸在酸作用下，羧基中的氧原子给氢配位，使氧的吸电子能力更强,增强羰基碳的正电性，从而使酚羟基与羰基亲核反应的容易进行。用于催化阿司匹林的合成的酸分三类：无机酸、有机酸、Lewis酸，无机酸催化剂有浓硫酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢纳、硫酸氢纳以及负载型杂多酸；有机酸催化剂有柠檬酸、草酸、对甲苯磺酸、氨基磺酸等；Lewis酸催化剂有固体超强酸②、杂多酸、三氯稀土③、润藻土负载型固体酸④等
碱催化合成。水杨酸是较弱的有机酸,在碱作用下会形成酚氧负离子,是一种有利的亲核试剂,能进攻乙酰基的羰基碳,形成中间体而有利于阿司匹林的合成。用于催化合成阿司匹林的碱有碳酸盐、氢氧化钾、吡啶、乙酸钠、苯甲酸钠、六氢吡啶等⑤。
分子筛催化合成⑥。分子筛是有机合成反应中研究得较早的一类固体酸催化剂它不怕水,耐高温,制备简便,三废污染少,易从反应液中分离,能重复使用且活性几乎不发生变化,是一类具有工业应用价值的催化剂.
碘或维生素C催化合成：碘在酯化反应和缩醛反应中具有较高的催化活性，且反应条件温和⑦。维生素C是一种内酯类化合物分子中有一双烯醇结构呈酸性和还原性对酰化反应有一定的催化作用催化效率与温度有关，不存在腐蚀设备和污染环境的问题,且对化学试剂具有广泛的反应性能⑧。
通过对硫酸、草酸、柠檬酸、磷酸氢盐、对甲苯磺酸、硫酸氢钠等十多种不同催化剂催化合成阿司匹林实验结果的分析比较发现，酸性催化剂催化时合成阿司匹林的收率高于碱性催化剂催化，在最优条件酸性催化剂催化时合成阿司匹林的收率高于碱性催化剂催化。左右膨润土负载型固体酸、负载型杂多酸具有较高的实际应用价值，在最优条件下能达95%左右的收率。采用超声微波等强化手段能明显加快反应速度，在通常情况下1min即能完成反应
实验设计
本实验采用草酸作催化剂合成阿司匹林。以草酸为催化剂合成阿司匹林具有不腐蚀设备、不氧化反应物、催化剂用量少、产品易提纯等特点。实验设计如下
反应式：
仪器和试剂：锥形瓶、温度计、加热装置、 草酸、水杨酸、乙酸酐、三氯化铁
实验装置:
实验步骤：反应瓶中加入5g（约0.036mol）水杨酸、10ml乙酸酐（约0.108mol）和0.6g的草酸,插入温度计,将其置于80℃的水浴中加热摇动。反应五十分钟，同时计时并观察反应瓶内的反应现象。反应一定时间后,将其取出。
产品纯化:得到的粗产品中有水杨酸、草酸、乙酸，乙酸、草酸易溶于水，而产物阿司匹林和水杨酸微溶于水。可先用冰水洗涤反应瓶内壁,待结晶形成后,加入50mL水,并置于冰水浴中冷却,以使结晶完全,抽滤、干燥得白色针状阿司匹林。
实验结果:实验中乙酸酐过量,按反应式
得到的阿司匹林的物质的量应于投入的乙酰水杨酸相等
即0.036mol,换算成质量0.036×180=6.522g,实际收获阿司
匹林 54.540-49.720=4.800g
产率 4.800÷6.522×100%=73.60%
结果与讨论:实验条件简陋,预期产率超过70%,本实验不算失败。
本实验难以将温度控制在80摄氏度左右，人工摇动搅拌的效果不如机械搅拌充分，如果用回流的话可以减少乙酸酐的挥发，产率会有所提高。
检测阿司匹林的纯度
酚羟基与氯化铁作用显紫色,可用此法检验阿司匹林纯度,显紫色越深说明其中未反应的水杨酸越多.
在一支试管中放入少许乙酰水杨酸，加水溶解，滴入1滴三氯化铁溶液,看颜色深浅。
[i]
注
① [i]《阿司匹林的多种用途》吴晓萍
② 张晓丽,任立国.SO42-/TiO2固体超强酸催化合成乙酰水杨酸[J] 化学与生物工程,2008,25(4):51-53
③ 张武 ,等.三氯稀土催化合成乙酰水杨酸 [ J ].化学世世界,2002,43(8):422-423,434 .
④ 王红斌,施金榆,宁平,等膨润土负载型固体酸的制备表征及催化乙酰水杨酸合成反应[J]. 应用化学, 2009,26(2):182-186
⑤ 吴汉福. 碳酸钾催化合成阿司匹林的研究[J]. 六盘水师范高等专科学校学报, 2009,21(3): 22-23. /张国升. 以固体氢氧化钾为催化剂制备乙酰水杨酸[J].化学试剂.1986,8(4):245-246/ 林沛和,李承范.乙酸钠催化合成阿司匹林[J]. 河北化工,2006,29(4): 19-20./ 田旭,林沛和. 苯甲酸钠催化合成乙酰水杨酸的研究[J].延边大学学报2006,32(3):184-187/ 林沛和. 吡啶催化合成乙酰水杨酸的研究[J]. 化工中间体2006(9):18-19
⑥ 张康华,徐庆荣,曹小华,等. 脱铝改性 Y 分子筛催化清洁合成乙酰水杨酸[J]. 信阳师范学院学报, 2009,22(2): 268-270
⑦ 施小宁,赵素瑞,吴巧玲. 超声辐射分子碘催化乙酰水杨酸的合成研究[J]. 天水师范学院学报, 2008,28(2): 60-61.
⑧ 熊知行,袁琳. 维生素 C 环境友好催化合成阿司匹林[J].高师理科学刊, 2008,28(5): 74-77
水杨酸pH：2.4（饱和水溶液）
熔点(℃)：160
相对密度（水=1）：1.44 比乙酸大
相对蒸气密度（空气=1）：4.8
分子式：C7H6O3
分子量：138
引燃温度(℃)：540
溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。
水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]
沸点约211℃/
乙酸：熔点16 .6℃，沸点117 .9℃，相对密度1.0492(20/4℃)密度比水大，
易溶于乙醇。溶于水。微溶于乙醚。不溶于苯和氯仿
阿司匹林： 水溶性： 3.3g/L(20℃)
闪点: 250℃
密度: 1.35g/cm³
熔点：136℃