试验七 片剂
第一部分 片剂制备与部分质量检查
一 实验目的
1.通过阿司匹林片剂制备,掌握湿法制粒压片的工艺过程.
2.了解单冲与 11 冲压片机的基本构造,使用和保养.
3.考察压片力及崩解剂等对片剂的硬度或崩解的影响.
4.掌握片剂的质量检查方法.
二 实验原理
片剂系指将药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂.片剂是应用最为广泛的药物剂型之一.片剂的制备方法有制颗粒压片(分为湿法制粒和干法制粒),粉末直接压片和结晶直接压片.其中,湿法制粒压片最为常见,除对湿,热不稳定的药物之外 , 多数药物采用湿法制粒压片.其制备要点如下 :
(1)原料药与辅料应混合均匀.含量小或含有毒剧药物的片剂 , 可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀.
(2)凡具有挥发性或遇热分解的药物 , 在制片过程中应避免受热损失.
(3)凡具有不适的臭和味,刺激性,易潮解或遇光易变质的药物 , 制成片剂后 , 糖衣或薄膜衣.对一些遇胃液易破坏或需要在肠内释放的药物 , 制成片剂后应包肠 溶衣.为减少某些药物的毒副作用 , 或为延缓某些药物的作用 , 或使某些药物定位释放 , 可通过适宜的制剂技术制成控制药物溶出速率的片剂.
1.传统湿法制粒压片的生产工艺流程:

图7-1 传统湿法制粒压片的生产工艺流程
2.制备要点
(1)原料粉碎混合 整个流程中各工序都直接影响片剂的质量.制备片剂的药物和辅料在使用前必须经过干燥,粉碎和过筛等处理,方可投料生产.为了保证药物和辅料的混合均匀性以及适宜的溶出速度,药物的结晶须粉碎成细粉,一般要求粉末细度在100目以上.
(2)制软材 向已混匀的粉料中加入适量的粘合剂或润湿剂,用手工或混合机混合均匀制软材,软材的干湿程度应适宜,除用微机自动控制外,也可凭经验掌握,即以"握之成团,轻压即散"为度.
(3)制颗粒 软材可通过适宜的筛网制成均匀的颗粒.过筛制得的颗粒一般要求较完整,如果颗粒中含细粉过多,说明粘合剂用量过少,若呈线条状,则说明粘合剂用量过太多.这两种情况制成的颗粒烘干后,往往出现太松或太硬的现象,都不符合压片对颗粒的要求.
(4)烘干 制好的湿颗粒应尽快干燥,干燥的温度由物料的性质而定,一般为50～60℃,对湿热稳定者,干燥温度可适当提高.
(5)整粒 湿颗粒干燥后,需过筛整粒以便将粘结成块的颗粒散开,同时加入润滑剂和需外加法加入的崩解剂并与颗粒混匀.整粒用筛的孔径与制粒时所用筛孔相同或略大.
(6)颗粒质量检查 颗粒质量检查包括颗粒含水量检查与颗粒中主药含量测定两部分.
(7)计算片重 片重计算主要有以下两种方法:
a压片前必须对干颗粒及粉末的混合物进行含量测定,然后根据颗粒所含主药的量计算片重.
b按颗粒重量计算片重, 照此公式计算片重,投料时应计入原料的损耗.
干颗粒重 + 压片前加入的辅料量
片重 =
应压片数
(8)压片
根据片重选择筛目与冲膜直径,其之间的常用关系可参考表1.根据药物密度不同,可进行适当调整.
表7-1 根据片重可选的筛目与冲膜的尺寸
筛目数
片重 冲膜直径
(mg) 湿粒 干粒 (mm)
50 18 16-20 5-5.5
100 16 14-20 6-6.5
150 16 14-20 7-8
200 14 12-16 8-8.5
300 12 10-16 9-10.5
500 10 10-12 12
3.片剂质量检查
制成的片剂需按照中国药典规定的片剂质量标准进行检查.检查的项目,除片剂的外观应完整,光洁,色泽均匀,硬度适当,含量准确外,必须检查重量差异和崩解时限.对有些片剂产品药典还规定检查溶出度和含量均匀度,并规定凡检查溶出度的片剂,不再检查崩解时限,凡检查含量均匀度的片剂,不再检查重量差异.另外,在片剂的制备过程中,所施加的压片力不同,所用的润滑剂,崩解剂等的种类不同,都会对片剂的硬度或崩解时限产生影响.
(1)外观 片剂外观应完整光洁,色泽均匀.
(2)片重差异 片重差异直接影响片剂的剂量准确性.片剂重量差异的限度规定如下:平均重量0.30以下重量差异限度为±7.5%,0.30g或0.30g以上的为±5%.
(3)硬度 片剂应有足够的强度,以免在包装,运输等过程中破碎或被磨损,以保证剂量准确.片剂的硬度与其贮运后外形的完整性有关 , 生产厂家一般均将硬度片剂的内控指标之一.另外,一般还同时进行片剂脆碎度检查.
(4)崩解度 片剂服用后,必须破碎成小颗粒,形成较大的比表面积,以利于药物的溶出.崩解是溶出的前提条件.
(5)溶出度 药物从崩解后的颗粒中溶出后才能吸收而发挥治疗作用.对于一些难溶性药物的片剂,溶出是吸收的限速过程.因此片剂的溶出度是体外和生产中重要的质量指标.
三 仪器与试剂
1.实验仪器
乳钵 ( 中号 ), 烧杯 (400mi ) , 普通天平,电子天平,电炉 , 搪瓷盘 (31 × 41cm), 尼龙筛 (80目,14 目与 16 目 ), 烘箱 , 单冲压片机 , 冲头 (12mm 和 9mm),水分测定仪,片剂四用仪, 溶出仪等.
2.实验试剂
乙酰水杨酸 ( 粒状结晶 ), 非那西丁 , 咖啡因 , 淀粉 , 滑石粉 , 硬脂酸 镁,乙醇 , 蒸馏水等.
四 实验内容
1. 阿司匹林片的制备
处方 (100 片用量)
乙酰水杨酸 30.0g
淀粉 7.0g
酒石酸 0.2g
滑石粉 q.s
淀粉浆(15% ) q.s
100片
(2)制法 :
乙酰水杨酸粉碎过筛:乙酰水杨酸适量置研钵中用力研磨成细粉,过80目筛得乙酰水杨酸细粉.
15% 淀粉浆的制备:
称取酒石酸 0.2g 溶于少量蒸馏水中与 15% 淀粉浆混匀.取乙酰水杨酸细粉与3g淀粉混匀 , 加适量淀粉浆制成软材 , 过 16 目筛制粒 , 颗粒于 40～60 ℃干燥后 , 再经 14 目筛整粒 , 将此颗粒与剩余的4g干淀粉和滑石粉 (5%)混匀后压片 ( 用 12mm 孤面冲头 ) .
(3)用途 : 解热镇痛药
2.复方乙酰水杨酸片 ( 复方阿司匹林片 ) 的制备
(1)处方
每片用量(g) 300 片用量 (g )
乙酰水杨酸 ( 粒状结晶) 0.2268 68.04
非那西丁 ( 细粉 ) 0.1620 48.6
咖啡因 ( 细粉 ) 0.0350 10.5
淀粉 0.066 19.8
淀粉浆 (17% ) 0.088 约 26.4
滑石粉 0.04 12.0
(2)制法
将非那西丁,咖啡因与 7.8g 淀粉混匀 , 加淀粉浆制成均匀的软材 ,
通过 l4～16 目筛制粒 , 湿粒 70 ℃干燥 , 测定含水量 , 干粒过 14 自筛整粒.将此颗 粒与乙酰水杨酸结晶混合 ,加剩余的 12g 干淀粉和滑石粉后 , 充分混匀 , 压片 ( 用 12mm 平面冲头 ) .
(3)用途
解热镇痛药.用于发热,头痛,神经痛,牙痛等.
3.干颗粒含水量测定
本实验用红外线水分快速测定仪测定复方乙酰水杨酸片的干颗粒含水量.颗粒含水量对片剂成形及质量均有很大影响,通常所含水分应在1-3%.
4.压片
按颗粒重量计算片重
干颗粒重 + 压片前加入的辅料量
片重 =
应压片数
单冲压片机的安装与调试
单冲压片机是实验室常用的小型压片机械, 构造简单, 使用方便, 其安装与调试过程如下:首先装好下冲头 , 旋紧下冲固定螺丝.旋动片重调节器 , 使下冲在较低的部位.再将模圈装入模板, 旋紧模圈固定螺丝, 然后仔细地将模板固定在机座上( 冲头的周边锋利部位容易因碰撞而损坏 , 故在整个装拆过程中都应小心 ) .调节出片调节器 , 使下冲头上升到恰与模圈相齐平.再装上冲并旋紧上冲固定螺丝 , 转动压力调节器 , 使上冲处在压力低的部位 , 缓慢地用手摇转压片机的转轮使上冲逐渐下降 , 观察其是否正好在冲挠的中心位置.如不在中心位置 , 应上升上冲头 (不得将上冲强制地冲入模孔,更不应使上下冲相撞),稍微松动一点模板固定螺丝,移动模板位置直至上冲头恰好阿在模圈模孔的中心位置.旋紧固定螺丝,装好饲料靴和加料斗,加入颗粒.用手旋转轮,如感到不易旋转时,不得用力硬转,应小心倒转少许,然后旋转压力调节器使适当上升减小压力.称其平均片重,调节片重调节器,使压出的片剂有一定的硬度.在上述一切操作均较顺利后,开动电机进行试压,检查片重和崩解时间,达到要求后方可正式压片.
图7-2小型单冲压片机 图7-3 压片机主要组成
小型单冲压片机是一种台式电动连续冲压机(无电时也可手摇压片),能将各种颗粒状,晶体状或者流动性好的粉状原料压制成圆片状,圆柱状,球状,凸面,凹面和其他各种几何形状的产品(如方形,三角,椭圆,囊形等),还可压制带有文字,商标,图案的产品,本机只装一付冲模,物料的充填深度,压制厚度均可调节,也即是产品的重量,厚度及硬度均可调节,只要更换不同的模具就可压制不同的产品.
主要技术参数(YP-1.5型):最大压制压力1.5吨,最大压制直径14毫米,最大充填深度12毫米,最大生产能力6000片/小时,电机功率250瓦(1400转/分),220伏(380伏)/50赫兹,外形尺寸580×450×625毫米,重量:70公斤.
压片机主要组成如下①加料器——加料斗,饲粉器;②压缩部件—— 一副上,下冲和模圈;③调节器——压力调节器,片重调节器,推片调节器.压力调节器连在上冲杆上,用以调节上冲下降的深度,下降越深,上,下冲间的距离越近,压力越大,反之则小;片重调节器连在下冲杆上,用以调节下冲下降的深度,从而调节模孔的容积而控制片重;推片调节器连在下冲,用以调节下冲推片时抬起的高度,使恰与模圈的上缘相平,由饲粉器推开.
单冲压片机的压片过程:上冲抬起,饲粉器移动到模孔之上;下冲下降到适宜深度,饲粉器在模上摆动,颗粒填满模孔;饲粉器由模孔上移开,使模孔中的颗粒与模孔的上缘相平;上冲下降并将颗粒压缩成片,此时下冲不移动;上冲抬起,下冲随之抬起到与模孔上缘相平,将药片由模孔中推出;饲粉器再次移到模孔之上,将膜孔中的片剂推开,同时进行第二次饲粉,如此反复近行.
压片机有一定转向,不得反向运转,否则将会损坏机件.单冲压片机压制的硬度不高,切忌为提高硬度而盲目增加压力,在过高压力下,压力调节器中心活动螺旋杆很容易弯曲损坏.
压片机的保养 压片完毕,用毛刷刷去药粉,用废纱头揩拭机件,使压片机干燥清洁,最后加好润滑油.下次使用前仍应用手缓缓转动转轮,仔细观察压片机是否有故障,当一切正常后,方可开启使用.若需拆卸时,拆下的次序与安装的次序恰好相反.
(4)压片
圆形片剂直径5-12mm的糖衣片,素片,薄膜包衣片,斜边平片普通冲模.圆形片剂直径小于5或大于12mm的素片,薄膜包衣片,斜边平片特殊冲模.任意圆形片剂直径的单双面刻文字,图形,商标冲模.非圆形的几何形状片剂冲模(如椭圆形,囊形,菱形,心形,三角形,月牙形,动物形状,水果形状等).
图7-4片剂冲模 图7-5异形片剂冲模
图7-5 各种形状片剂
6.片剂质量检查
本实验检查重量差异,硬度,脆碎度,崩解时限和溶出度.
(1)重量差异检查法
取药片20片,精密称定总重量,求得平均片重后,再分别精密称定各片的重量.每片重量与平均片重相比较(凡无含量测定的片剂,每片重量应与标示片重比较)超出重量差异限度(见表7-2)的药片不得多于2片,并不得有1片超出限度1倍.结果列于表1.
表7-2 重量差异限度
平均片重
重量差异限度
0.30g以下
0.30g或0.30g以上
±7.5%
±5%
(2)硬度检查法: 片剂应有适宜的硬度,以免在包装,运输过程中破碎或磨损,因此片剂硬度是反映片剂生产工艺水平,控制片剂质量的一项重要指标.正确反映和测试片剂硬度,对于片剂的生产和科研,保证临床用药的准确性等方面均具有不容忽视的实际指导意义.硬度检查采用破碎强度法,采用片剂智能硬度仪进行测定.方法如下:将药片径向固定在两横杆之间,其中的活动柱杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压,当片剂破碎时,活动柱杆的弹簧停止加压,仪器刻度盘所指示的压力即为片的硬度.测定3～6片,取平均值.结果列于表2.
图7-6 YD-20智能硬度仪
YD-20智能硬度仪是用于测量片剂硬度的一种药检仪器,测量范围: 硬度10～200N;分辨率0.1N;精度 ±1.5%;直径2.0～25.0mm;分辨率0.01mm;精度 ±0.06mm;度量单位: 硬度 N; Kgf(Kilopond,1Kgf=9.81N);Sc(Strocobb1Kgf=1.43Sc);测量方式: 手动单片/自动连续(测量片数最大为100片)
(3)脆碎度检查法:取药片,按中国药典20##年版二部附录X G项下检查法,置片剂四用测定仪脆碎度检查槽内检查,记录检查结果.结果列于表3.
检查方法及规定如下:片重为0.65g或以下者取若干片,使其总重量约为6.5g;片重大于0.65g者取10片.用吹风机吹去脱落的粉末,精密称重,置圆筒中,转动100次.取出,同法除去粉末,精密称重,减失重量不得过1%,且不得检出断裂,龟裂及粉碎的片.
(4)崩解时限检查法:应用片剂崩解测定仪进行测定.
测定装置 崩解仪的主要结构为一能升降的金属支架和下端镶有金属筛网的吊篮,并附有的塑料挡板.吊篮内置 6 支玻璃管 , 玻璃管长 77.5mm, 内径 21.5mm, 壁厚2.0mm筛孔内径 2.0mn, 挡板直径为 20.7mm, 厚 9.5mm, 相对密度 1.18～1.20 .
采用吊篮法,方法如下:取药片6片,分别置于吊篮的玻璃管中,每管各加一片,开动仪器使吊篮浸入37±1.0℃的水中,按一定的频率(30-32次/min)和幅度(55±2mm)往复运动.从片剂置于玻璃管开始计时,至片剂破碎并全部固体粒子都通过玻璃管底部的筛网(Φ2mm)为止,该时间即为该片剂的崩解时间,应符合规定崩解时限(一般压制片为15min).结果列于表4.
另有规定外, 取药片 6 片 , 分置吊篮的 6 支玻璃管中 , 启动升降机件 , 各片均应l5分钟内全部溶化或崩解成碎粒 , 并通过筛网.如残存有小颗粒不能全部通过筛网时, 应另取 6 片复试 , 并在每管加入药片后随即加入挡板各一块 , 依法检查 ,应符合规定.
糖衣片,浸膏片或薄膜衣片的崩解时限 , 按上述方法检查 , 应在 1 小时内全部溶散崩解并通过筛网.如有 l 片不能全部通过筛网 , 应另取 6 片复试 , 均应符合规定.
图7-7 LB系列崩解时限测定仪
LB系列崩解时限测定仪适用于固体制剂的片剂,糖衣片,薄膜衣片,肠溶衣片,浸膏片和胶囊等药物进行崩解时限试验.仪器采用了先进的电路设计,具有控温数字显示和娄显定时控制停机功能,恒温精度高,直观性好,是国内领先水平的药物崩解时限测定的标准.
主要技术参数:恒温精度:37±0.5度; 温控显示:31/2位LED发光管数字显示; 时钟定时范围:24小时随意调节;定时精度:1分钟/24小时;吊篮上下移动距离:55±1mm;吊篮上升篮网至液面下面25mm;吊篮上下往复次数:30～32次/分;吊篮下降篮网至杯底25mm;过热保护温度:60±5度
五 思考
(一)预习要求
1.熟悉制颗粒压片和粉末直接压片等制备片剂的方法.
2.了解制湿颗粒的操作要点和对颗粒的质量要求.
3.复习液体药物加入的方法和片重的计算方法.
4.了解单冲压片机的主要构造与装拆过程,压力和片重调节器的使用方法以及保养方法.
5.参考实验讲义及操作要点写出实验步骤.
(二)操作要点和注意事项
1.乙酰水杨酸在湿热条件下易水解成水杨酸和醋酸,增加对胃肠粘膜的刺激,严重者可发生溃疡和出血等症状.故在淀粉浆中加入酒石酸,以形成酸性环境,减少乙酰水杨酸的降解.
2.粘合剂用量要适当,使软材达到以手握之可成团块,手指轻压时又能散裂而不成粉状为度.再将软材挤压过筛,制成所需大小的颗粒,颗粒应以无长条,块状和过多的细粉为宜.
(三)思考题
1.制备阿司匹林片,如何避免乙酰水杨酸的水解,其原理是什么
2.滑石粉在处方中起什么作用 在一些药物片剂中为什么不能代替硬脂酸镁使用
3.制备 APC 片剂过程中,怎样避免乙酰水杨酸分解
4.压制 APC 片时,应选用何种润滑剂

第二篇：阿司匹林的制备实验总结

阿司匹林的制备实验总结

一、实验目的1、通过阿司匹林的制备了解合成实验的一般原理级操作及思维方式2、了解酰化反应的要求及应用3、进一步巩固重结晶的操作方法学会混合溶剂重结晶4、了解相关数据哭的查阅方法如维普、万方等并能根据相关资料分析实验结果。

二、实验原理水杨酸是一种具有双官能团的化合物一个是酚羟基一个是羧基羧基和羟基都可以发生酯化而且还可以形成分子内氢键阻碍酰化和酯化反应的发生。

阿司匹林是由水杨酸邻羟基苯甲酸与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯即冬青油由冬青树提取而得水解制得。本实验就是用邻羟基苯甲酸水杨酸与乙酸酐反应制备乙酰水杨酸。反应式为OOHOHCH3CO2O浓H2SO4OOHOCOCH3CH3COOH副反应OOHOH2OHCOOOOHOH2OOHOCOCH3OOHOHOCOCH3COOOOH三、合成原料表1主要试剂和产品的物理常数名称分子量m.p.或b.p.水醇醚水杨酸138158s微易易醋酐102.09139.35l易溶∞乙酰水杨酸180.17135s溶、热溶微阿司匹林又称醋柳酸。化学名称:2-乙酰氧基苯甲酸化学式C9H8O分子结构式为:CH3COOC6H4COOH分子量180.16白色针状或板状结晶或结晶性粉末无臭微带酸味。密度1.35g/cm3。在干燥空气中稳定遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸。微溶于水溶于乙醇、乙醚、氯仿也溶于碱溶液同时分解。化学性质酸的通性、酯化反应水解反应。

水杨酸化学名称2-羟基苯甲酸分子式C7H6O3结构式C6H4OHCOOH分子量138.12。CAS号69-72-7水杨酸为白色结晶性粉末无臭味先微苦后转辛。熔点157-159℃在光照下逐渐京变色。相对密度1.44。沸点约211℃/2.67kPa。76℃升华。常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。1g水杨酸可分别溶于460ml水、15ml沸水、2.7ml乙醇、3ml丙酮、3ml乙醚、42ml氯仿、135ml苯、52ml松节油、约60ml甘油和80ml石油醚中。加入磷酸钠、硼砂等能增加水杨酸在水中的溶解度。水杨酸水溶液的pH值为2.4。水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色。

乙酸酐分子式CH3CO2O分子量102有刺激气味其蒸气为催泪毒气溶于苯、乙醇、乙醚常用作乙酰化剂以及用于药物阿司匹林、染料、醋酸纤维制造。工业上由乙醛在醋酸钴、醋酸铜催化剂存在下在5565℃用氧气氧化制备。健康危害吸入后对有刺激作用引起咳嗽、胸痛、呼吸困难。眼直接接触可致灼伤蒸气对眼有刺激性。皮肤接触可引起灼伤。口服灼伤口腔和消化道出现腹痛、恶心、呕吐和休克等。慢性影响受本品蒸气慢性作用的工人可风结膜炎、畏光、上呼吸道刺激等。防范措施:少接触戴防毒面具理化性质醋酸酐是一种无色透明的液体、具有刺激辛辣的嗅味在乙醚中可以任何比例互溶熔点-74.13℃沸点138.6℃。可以水解生成醋酸。具有乙酰化作用根据催化剂不同生成不同的化合物具有氧化作用生成过氧化物具有卤化作用生成氯代乙酰氯四、实验步骤称取3.0g水杨酸加入50mL圆底烧瓶中再加入5mL乙酸酐摇匀后加入5滴浓硫酸装一球形冷凝管见上图。待水杨酸全部溶解后将圆底烧瓶放入8085℃水浴中恒温1520分钟其间不断振摇。反应结束后稍微冷却倒入盛有30mL冷水的烧杯中并用10mL水洗涤圆底烧瓶将洗涤液也倒入烧杯中很快析出白色晶体将烧杯置于冷水浴中并不断搅拌促其结晶完全。抽滤并用少量水洗涤晶体抽干得粗品阿司匹林。

取极少量粗品阿司匹林溶于几滴乙醇中加入0.1FeCl3溶液12滴现察颜色变化。将粗品阿司匹林放入50mL圆底烧瓶中加入45mL无水乙醇装上球形冷凝管通

入冷凝水置于6070℃水浴中加热片刻若粗品还有少量未溶可补加少量乙醇直至其全都溶解。用滴管向溶液中滴加水至微浑再加热溶解冷却至少半小时溶液析出白色晶体抽滤红外灯烘干计算收率。

取少量重结晶后的阿司匹林溶解于几滴乙醇中并加入0.1FeCl3溶液12滴观察颜色变化。

五、注意事项1.实验所用的仪器必须干燥2.水杨酸的称量为减重称量3.转移乙酸酐和浓硫酸均在通风橱进行乙酸酐用移液管浓硫酸用滴管转移4.圆底烧瓶加入水杨酸和乙酸酐后先摇匀之后再滴加5滴用硫酸之后装上球形冷凝管等待水杨酸全部溶解注水杨酸和乙酸酐反应比较混合后即出现白色沉淀并非是水杨酸未溶5.恒温水浴时应该不断振荡6.反应结束后要等反应物稍微冷却之后再加入烧杯7.抽滤粗产品时一定要将酸洗净防止重结晶过程发生副反应OOHOH浓H2SO4OOC2H5OHH2OCH3CH2OH8.重结晶时用滴管向溶液中滴加水至微浑浑浊短时间内不消失且此操作应在水浴锅外滴加待溶液微浑后应补加2ml水9.关于抽滤时洗涤抽滤粗产品用蒸馏水而重结晶时用滤液洗涤圆底烧瓶洗涤时应先拨开吸滤瓶上的橡皮管加少量水滤液在滤饼上溶剂用量以使晶体刚好湿润为宜再接上橡皮管将溶剂抽干。

六、预实验、带实验及报告批改情况⑴预实验预实验重点在于三个方面①对合成工艺的熟悉与掌握这点很重要通过熟悉实验仪器设备以及实验步骤等各项实验技能为我们总结实验心得、以及做创新实验大些了良好的技能基础。

②合成工艺改变的尝试方法将粗产品用饱和NAHCO3溶液溶解至不产生气泡为止减压过滤取滤液。向滤液中滴加稀盐酸使结晶析出。

现象过滤后滤纸上的物质为粘稠固体精制产品过少。

推测粘稠固体为副反应的脂类但量过多作为有机相对阿司匹林与水杨酸有一定溶解能力。

③精制产品其他方式的尝试方法在向加入合成原料后为保证反应均匀防止局部发生副反应将反应混合物水杨酸乙酸酐浓硫酸在超声清洗仪内超声搅拌常温使混匀溶解。

现象不容物质不消反增白色粉末逐渐转变为白色晶体。

推测一定频率的超声波搅拌混匀反应原料增大固液两相的反应表面积使充分接触从而推动反应进行。

⑵带实验实验当天出勤率100无迟到早退现象。

我们也遇到了一些障碍如抽滤机只有一台抽滤胶皮管一个连接旋蒸仪只有一个能用导致减压抽滤一步同学聚集实验缓慢。后来经王老师指点了解到通过设计可将旋蒸仪不拆卸直接作为抽滤连通器。

移液管未干燥完毕导致酸酐的移取步骤滞后。之后经老师提醒了解到次实验原料并不需十分精确使用量筒量取实验药品即可。

实验中遇到了一些问题1、阿司匹林与水杨酸反应结束后将产品倒入装有30ml水小烧杯中有浓重异味开始我们并没有提醒大家后来发现后及时告诉大家此操作在通风橱下进行2、重结晶操作的加水量此步骤不易控制因为是在水浴中进行滴入少量水后可能会有浑浊但是稍加摇晃浑浊会消失。有的组可能并没有摇晃就认为已经浑浊了导致加水过少最后的产物很少。关于加水量我们之后创新部分有探讨3、黄色油状物的出现关于此现象我们遇见了很多次了尤其是重结晶之后冷水浴后出现。而实验中发现黄色油状物出现的很少比较带实验与我们实验的不同应该是重结晶之后不应直接放去冰水混合物中而是待其冷却至室温后在放

去冰水中。

4、同学们所制得粗产品普遍检查水杨酸未出现显色反应见创新部分。 ⑶实验报告批改情况实验报告是两人分别批改总数的一半之后由王东华老师批改的。

在实验报告中大家一般都对实验现象就行了比较深入与细致的讨论至于创新部分的讨论则略显不足。

总体来说女生的实验报告水平是高于男生的。

实验报告中大家提出的一些创新柳静和冯鹤静提出了准确测量反应液的温度耿殊和杨爽提出在圆底烧杯和冷凝管的连接处放一纸片贾诗阳提出加保鲜膜.......七、创新实验⑴关于反应机理的探究——酯化酰化首先阿司匹林被命名为乙酰水杨酸具有O-乙酰基。

李远军、陈丽指出该反应为O-乙酰化反应。

——李远军、陈丽乙酰水杨酸合成方法改进西昌学院学报20102443841我们从百度文库里找到的一篇名为《阿司匹林的合成工艺改进之理论知识》的文章中对酯化反应进行如下定义在醇或酚的羟基氧原子上引入酰基制取酯的化学过程称为酯化反应也可称为氧酰化反应。

ROHR1COZR1COORHZ式中ROH可以是醇或酚R1COZ是酰化剂。

酯化的两种方式①直接酯化羧酸法该法羧酸和醇直接酯化是合成酯的最重要的方法。工业上己生产甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酸、乙酸乙酯等。

直接酯化法是双分子的可逆反应。首先氢质子加到羧酸中羧基的氧原子上然后醇分子对羰基碳原子发生亲核进攻这一步是整个反应中速度最慢的②乙酰化法酸酐法酸酐为较强的酰化剂适用于直接酯化法难以反应的酚羟基或空间位阻较大的羟基化合物。其反应通式为反应生成的羧酸不会使酯发生水解所以这种酯化反应可以进行很完全。此点与书中有差别孰对孰错对以上知识的处理我们可基本判定阿司匹林的合成为后者为此我们也对前者进行实验并对后者的可逆性进行探讨①对直接酯化法合成阿司匹林的探究1.5g水杨酸5ml冰乙酸3滴浓硫酸在80℃水浴反应20min减压抽滤得粗产品不做重结晶等精制····结果使用TLC法检验未能检视处阿司匹林的斑点。TLC照片遗失结论直接酯化法在此反应下几乎不反应。

②对乙酸酐酰化水杨酸合成阿司匹林进行“逆反应”探究2g阿司匹林5ml冰乙酸3滴浓硫酸在80℃水浴反应20min减压抽滤得粗产品不做重结晶等精制····使用三氯化铁检验阿司匹林纯品与产品均使三氯化铁颜色放生变化。在0.1浓度的显色液下下其颜色变化程度基本一致。

TLC检验左水杨酸中产品右阿司匹林紫外检视后滴以0.1FeCL3溶液未检出产品中有水杨酸.结论阿司匹林合成“逆反应”在此下几乎不进行。袋装阿司匹林中含有少量水杨酸。

关于反应机理我们也有些其他想法可参考贝诺酯及其类似物的制备改变酰化反应路径先制备乙酰氯再用酰氯对水杨酸进行O-乙酰化。但考虑到脂肪酰氯活泼型较大其合成方法的实验安全性未知故未实行。

⑵关于检查水杨酸的探究起因正式实验过程时许多组检测粗产品时均无紫色反应。我们猜测FeCL3溶液出现了问题当场使用水杨酸的乙醇溶液进行检验显紫色反应。于是在创新实验阶段将水杨酸的检查作为第一个探究项目。

①三氯化铁检测法首先我们想到一个问题“0.1的FeCl3溶液怎么配”刚开始我们存在一定的误区认为0.10.001mol/L后来查询药典m/V×1000.1配置0.1

水杨酸乙醇溶液做待检标准溶液配置1、0.1、0.01、0.001FeCl3显色液。

0.1已有较好的显色效果1显色过浓未知其影响0.01与0.001显色较差其中0.001几乎不显色颜色深度随浓度升高而变深但使用0.1已较为合适若浓度降低恐影响显色质量。

方法灵敏可检出1μg水杨酸。

——刘文英《药物分析》北京人民卫生出版社于是我们对0.01的三氯化铁试液的检测限量进行实验探究。

配置0.0103g/100ml的水杨酸乙醇溶液即103μg/ml。

现以浓度梯度对水杨酸杂质的检查进行探究。

由此可见水杨酸与FeCL3溶液显色法可以检测“μg级”的水杨酸但易受溶液本身颜色影响需设立对照。

之后我们以杂质限量为检测梯度进行探究同时探究阿司匹林对杂质检查的影响。

配置1.0285g/100ml的阿司匹林溶液即10285μg/ml买本次使用的罐装阿司匹林。

阿司匹林对水杨酸的检测无明显影响0.1限量的水杨酸未能明显见出使用0.1FeCL3溶液其水杨酸检出范围约为限量≥0.5。

结论三氯化铁试液检测水杨酸杂质即为灵敏可以检测“μg”级的水杨酸。其浓度选择以0.01为宜过浓试液颜色影响检测过稀则检测现象不明显。阿司匹林对水杨酸的检查无明显影响。0.1FeCL3溶液其水杨酸检出范围约为限量≥0.5。

②紫外可见分光光度法起因在后文的关于“逆反应”的研究中希望能找到准确测量出极少量阿司匹林的方法所以开始将分光光度仪引入实验中。

我们寻求比薄层色谱更准确能检测出阿司匹林的方法。查阅文献知叶晓镭等使用紫外分光光度法根据水杨酸在276nm和322nm处吸收度相等用于消除水杨酸的干扰。直接测定混合物在此两波长处的吸收度差值即可测出阿司匹林的浓度。

——叶晓镭郁建紫外分光光度法测定阿司匹林及水杨酸含量教学实验的设计实验室科学200456264但我们使用实验室中的水杨酸在276nm和322nm测得的吸光度并不相等。于是我们对实验室中的阿司匹林和水杨酸进行了200400nm波长的紫外全扫描。分别配置乙醇溶液并以乙醇为空白对照。

值此我们放弃了使用此法去检测阿司匹林转而研究此法检测水杨酸的方法。 配置0.0103g/100ml的水杨酸乙醇溶液即103μg/ml。继而配置一定梯度范围内的水杨酸溶液。再测量各浓度下的水杨酸溶液在303nm处的吸光度以乙醇做空白对照。

使用“OriginPro8”绘制散点图并进行线性拟合。

考虑到吸光度的检测以0.20.8为宜我们做了“去坏点图”与“不去坏点图”下图左为“去坏点图”右为“不去坏点图”考虑到“不去坏点图”的线性相关参数更大我们选用后者。

经计算得出相关公式Y吸光度0.0080.03078·X水杨酸浓度μg/mlX水杨酸浓度μg/mlY吸光度-0.008/0.03078百分吸收系数E307.808可用此公式检测阿司匹林产品中水杨酸的含量。

对于此法及公式的应用使用实验室中棕色瓶中的阿司匹林“纯品”配置1.0285g/100ml阿司匹林乙醇溶液。以乙醇为空白对照在303nm处测其吸光度。

实验结果约为0.3220.326Abs带入公式计算得水杨酸含量为10.210.3μg/ml。计算可知“纯品”水杨酸杂质含量约为0.0990.1符合药典规

定。

关于实验的一些思考本方法建立在产品待侧品仅有阿司匹林与水杨酸的前提下进行的同学们所制得的产品可能含有一定量的聚酯类副产物由于未尝试提纯副产物的适宜方法因此未测定副产物在此波长下的吸光度曲线若用以检查同学们的产品未知可否。

但不可否认的是该法确实可以用来检测极微量的水杨酸“μg”级提纯副产物的适宜方法设想仅取水杨酸与阿司匹林或只有阿司匹林加入适量蒸馏水与几滴浓硫酸高温下120℃反应制得产品减压过滤并使用NaHCO3溶液洗涤产品将滤纸上的物质溶于乙醇使用色谱分离技术精制聚酯类产物使用紫外分光光度计扫描最大吸收波长并考察其可定量测定性。

⑶研磨法08级助教张楠、周晨婷、周正昌贝诺酯类似物的合成总结报告提逃过此法。

我们的思路水杨酸与乙酸酐为固液两相反应通过研磨法利用其机械力破坏分子的内聚力使两相中的分子充分接触从而促使反应发生进行。

实验改进由于酸酐及其产物易挥发易腐蚀使用保鲜膜将反应体系密闭在通风橱内进行研磨。

方法1.5g水杨酸3ml乙酸酐3滴浓硫酸置于研钵中用保鲜膜密封体系连同钵棒研磨10min减压抽滤得粗产品。

使用0.1三氯化铁溶液检查粗产品仅出现极微的颜色反应。可见此法具有一定可行性。

⑷超声波合成阿司匹林正交试验背景及原理声化学是20世纪80年代后期发展起来的超声与化学的交叉学科主要是利用超声空化效应所产生的瞬间内爆时强烈的振动波产生短暂的高能环境据计算在毫微秒的时间间隔内可达2000—3000℃和几百个大气压。这些能量可以用来打开化学键促使反应的进行同时也可通过声的吸收介质和容器的共振性质引起的二级效应促进化学反应的进行。作为一种新的能量形式用于有机合成不仅可以改善反应、加快反应速度和提高反应产率还可以使一些常规不能进行或很难进行的反应得以顺利进行。

史兵方吴启琳等用水杨酸、乙酸酐辅以固体氢氧化钠做催化剂超声合成阿司匹林。

——史兵方吴启琳等超声辐射固体氢氧化钠催化合成阿司匹林的研究应用化工2010392230232我们根据传统工艺与文献设计正交试验本实验过程上可分为反应和重结晶两部分影响因素众多仅反应这一步就有反应方式、反应时间、催化剂种类、催化剂用量、原料用量、加料顺序、结晶方式等众多影响因素。而本实验以乙酰水杨酸的质量作为判断实验的优劣这就意味着每进行一次探究就要从头做到尾十分费时间。

正交法的需要满足一下：

1.具有定量的实验考查指标。本实验的指标为精品阿司匹林产物的质量。

2、定性指标转化为定量指标。

3、只列入可控因素不可控因素尽量保持一致。

4.列入的不同因素之间相互不影响。

本实验被估测的潜力较大的影响因素有反应温度、反应时间、反应物的物质的量比。以下为本实验可供参考的研究因素及因素是的水平范围——反应温度50℃60℃70℃——反应时间5min10min15min——反应物物质的量比2:13:14:1反应温度参考文献与超声实验的特点反应时间参考文献反应物质的量比参考文

献与往届助教报告。该表格可依据需要改变水平的细分程度或增加研究因素。正交表中每一纵列代表同一因素每横排代表一组水平。

结果分析方法:把因素1水平1所有方案试验结果相加因素1水平2结果相加因素1水平3方案试验结果相加。这实际上是把每个因素的试验结果分成了3组。分别用K1、K2、k3来表示如因素1水平1方案试验结果即是因素1的K1记在因素1下方。因素2、因素3同理处理。如下图所示。

实验结果a0.742b0.766c0.012d0.661e0.003f0.687g0h0.883i0.495依据结果的数据作图产率-因素图横坐标为反应温度℃纵坐标为产率横坐标为反应时间min纵坐标为产率横坐标为无聊物质的量比纵坐标为产率虽说根据最后一个图得出的结论是物料比2:1时产率最高但是这里还有个问题就是阿司匹林纯度。当物料比为2:1时乙酸酐是偏少的最终的产物会有大量的水杨酸使得产率很高。而我们实验中发现物料比为3:1时产率较高且水杨酸含量很少。

故而在超声的下最佳反应是阿司匹林:水杨酸1:3物质的量之比反应温度为60℃反应时间为10min我们再次反应下合成阿司匹林产率仅为49.10.1三氯化铁溶液检验未显紫色。

⑸同学提出的创新点的实践贾诗阳将保鲜膜放在两个试管之间往届报告关注的是怎样才能使沾一块的试管打开并且在这方面花费了很多精力然后得到了一些方法。但是实际上是可以从源头上使之不发生的其实之所以黏着试管是因为两管的接口处有药物。

贾诗阳提出的方案经我们的实验检验效果是很好的。虽然说会影响磨砂玻璃的结合从而使两管的连接不是很紧密但是在外加保鲜膜后还是没有什么问题的。在之后的我们试验中都采用了这样的方法一直都没有出现过试管黏着的现象所以这样是可以解决问题的。

⑹重结晶操作中加水量的探讨实验报告手册上重结晶操作加水至微混此步骤不易控制且与有些文献所说的不是一样。探究加水量对最终产物产量与质量的关系设计实验实验分为5组3g水杨酸5ml乙酸酐5滴浓硫酸在报告手册要求的下反应直至重结晶操作。3号试管加水至微混记下加水的体积Vml.并红外干燥得到各自的产品首先称量1-5组的质量之后利用在303nm的波长下测定吸光度带去吸光度曲线得到水杨酸含量。分别绘制质量随重结晶加水量多少的曲线图以及水杨酸含量随加水量多少的曲线图。根据两曲线图确定最佳加水含量。

八、实验感想阿司匹林的制备对于这个实验我们真是又爱又恨爱是因为通过这个实验我们真的学到了许多东西恨的是因为对于这个实验我们投入了很多的时间与精力。

自从开学后知道了我们负责的实验后记得是开学第二周我们便去实验室找学姐表示希望做实验了虽然那时离我们带实验的时间还早。预实验我们已经记不清做了多少次了只记得那时候经常去实验室直到做到实验中的各种问题都知道了原因与解决方案。

带实验进行的还是比较顺利的由于我们准备的比较充足试验中同学们基本上没有出现什么大的问题都顺利的制得阿司匹林。

创新实验是我们投入精力最大的部分虽然我们进行创新的实践比较早但是关于创新的内容与方向我们费了好长时间才有了大致的方向。由于我们进行创新的最后阶段考试频繁再加上药剂课的大量作业那段时间真的很累。最后一个周我们几乎每天晚上实验都做到晚上11点以后展示前的那天晚上我们一夜没有睡在进行最后的实验和完成展示的PPT。

虽然真的很累虽然投入的时间真的很多虽然真的费了很大的精力但是我们真的从中得到了很多。第一次我们对一个实验查了如此多的文献第一次我们对一个反应如此了解第一次我们对一个实验做的如此熟练第一次我们对一个实验进行了如此细致的研究第一次我们对一个实验进行了如此多的创新。

最后感谢在我们进行实验过程中给予我们帮助的老师和同学们还有学姐们。