全球抗血栓药物市场分析

 血栓症，即局部血液凝块形成。其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。
  抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药。然而，在这三种不同作用类型的药物中，唯有抗凝血药和抗血小板聚集药物有望成为抗血栓药物市场的佼佼者。在抗凝血药物中，维生素K拮抗剂和肝素主导了半个多世纪并在抗血栓药物中占有一席之地。
  ◆ 血栓的形成及抗凝血剂凝血级联靶向目标
  通常情况下，凝血蛋白以非活性状态存在于血液中。当血管损伤，将触发凝血级联反应，最终导致形成一个纤维蛋白凝块，稳定后形成血小板血栓。凝血级联反应是一系列蛋白酶通过外源（组织因子，因子VIIa）和内源（因子XIIa，Xia，Ixa和VIIIa）通路逐步激活的过程。这些级联反应汇集到因子Xa的激活而形成一个共同通路，在此通路中凝血酶对催化纤维蛋白的产生发挥了核心作用。抗凝血剂作用位点用虚线标示。
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  ◆ 抗凝血药现状
  华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，它能抑制一些维生素K依赖性凝血因子的激活（图1），临床上用于预防包括房颤、静脉血栓、冠状动脉病、某些矫形手术以及先天性或获得性血栓的形成，是唯一被批准用于长期抗血栓治疗的药物。房颤患者使用华法林可降低64%的中风发病率，明显提高患者的生命质量。尽管华法林疗效确切，但因其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的血液监测来调整剂量以及与多种食物（包括酒精）或药物间存在相互作用而使其在临床应用中受到限制。20##年，各种通用名的维生素K拮抗剂的全球销售额超过7亿美元，而华法林钠的全球销售额则为5.27亿美元。
  肝素能与各种凝血级联反应因子发生相互作用（图1）而被用于短期预防血栓。肝素是注射性的，这限制了其需在住院部使用或用于静脉血栓栓塞的短期预防（不超过2周）。若使用未分馏的肝素，则因其能诱导血小板减少症的风险（该风险的发生率为3%，血小板减少症能导致血栓症和死亡率的增加）而需进行临床监测及剂量调整。随着肝素分子量的降低，低分子量的肝素对血小板聚集的影响减少。当分子量小于3000时，几乎不具有引起血小板聚集的活性；因此低分子肝素引起血小板减少的作用明显降低，出血并发症亦减少。临床用于预防静脉血栓和治疗急性冠状动脉综合征的依诺肝素（Lovenox；赛诺菲-安万特）已成为全球最畅销的抗凝血药物。20##年，其全球销售额约为44.3亿美元。
  ◆ 抗凝血药物的发展趋势
  现有抗凝血药物的缺陷以及强有力的市场机会将驱动抗凝血药物的发展。而那些疗效至少与现有抗凝血药物相当，安全性（尤其是降低出血风险）更佳且使用方便（可供口服，尤其是可长期使用）的新型抗凝血药物将在这一领域占有更多的优势而将获得更多的商业机会。抗凝血药物主要有直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。
  ● 直接凝血酶抑制剂（Direct thrombin inhibitors,DTIs）
  凝血酶，或IIa因子，能催化纤维蛋白的产生，并参与其他凝血有关的反应（图1），这使它成为一个有吸引力的治疗靶点。
  DTIs是新型的抗凝血药物，它能抑制凝血酶，也可抑制凝血酶介导因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、ⅩⅢ及血小板的活性，它不仅有抗凝作用，还具有抑制血小板聚集及抗炎作用。DTIs与凝血酶活性位点的结合不受凝血酶和纤维蛋白的影响，可有效地灭活与纤维蛋白或纤维蛋白降解产物结合的凝血酶。同时，DTIs的代谢无需P450酶，且不与血浆蛋白结合，故很少与其它药物及食物发生相互作用。
    水蛭素（Hirudin）
  水蛭素是水蛭（蚂蟥）唾液腺分泌的一种酸性多肽，由65个氨基酸残基组成，分子量约7000D。其氨基端由3个二硫键组成稳定的构象，同时C端富含酸性氨基酸残基，可与凝血酶的多个位点结合呈现较强的特异性的抗凝血作用。水蛭素和凝血酶的结合后，可以阻断由凝血酶引发的一系列凝血过程，如抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，抑制凝血因子Ⅴ，Ⅷ ，降低血小板的聚集等。因此临床上常使用水蛭素进行急性冠脉综合征、急性心肌梗死、血管成形术后、外科矫形术后、肝素谤导的血小板减少症(HIT)、弥散性血管内凝血(DIC)等相关疾病的治疗和预防。但是天然水蛭来源有限，而且在临床应用中其出血的不良反应较多，目前逐渐出现了通过重组技术开发的新产品。
    重组水蛭素（Lepirudin）
  重组水蛭素（Lepirudin）首先由德国拜耳公司研发，于1997年获欧盟批准在德国上市，1998年获FDA批准于美国上市。目前己注册的国家有欧洲、美国、澳大利亚、新西兰、南非等十多个国家。其结构中63位的酪氨酸残基未被硫酸化，因而重组水蛭素的抗凝作用较天然水蛭素低，但却明显降低了出血的不良反应。在急性冠脉综合征及心肌梗死、冠脉内介入治疗与冠脉成形术(PTCA)术后再狭窄、肝素诱导的血小板减少症、预防深静脉血栓形成等方面应用较广泛。
    比伐卢定
  比伐卢定由20个氨基酸组成，分子量为2180的多肽。比伐卢定直接抑制凝血酶的活性。于20##年获FDA批准。比伐卢定能够与已结合纤维蛋白的凝血酶和循环中游离的凝血酶可逆性结合，半衰期短，因此比伐卢定没有出现其他现有抗凝剂经常存在的缺血和出血并发症。 两项来自欧洲的研究ARNO，NAPLES均表明比伐卢定与肝素相比在择期PCI患者中可以降低出血发生率。在药物清除方面，比伐卢定被内源性多肽酶水解，其主要排泄不通过肾，可安全用于肾损害患者。20##年，其全球的销售额3.1亿美元，较20##年同比增加16.6%。
    阿加曲班
  阿加曲班，商品名诺保思泰。是由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所最早研制合成的抗血栓药。20##年获FDA批准上市，用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病－血小板减少症（HIT），以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI) 病人的治疗。
  阿加曲班是一种活性强、高度选择性的凝血酶抑制剂，直接灭活凝血酶(因子1I a)的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶。此外，阿加曲班不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶。其特点为可作为凝血瀑布系统正反馈的阻断剂，从而间接抑制凝血酶的产生。本品，治疗剂量下对血小板功能无影响，不会导致血小板减少症。由于具有良好的剂量——效应关系，效果和安全性可以预测。阿加曲班通过肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并酌情减量。同水蛭素和肝素比较其抗栓作用特别是和纤维蛋白原结合的血栓更强，而且没有抗原性。同时药物的相互作用较少，可以和常用的阿司匹林联用。
  可以说阿加曲班的上市是低分子抗凝剂发展的一个里程碑式药物。20##年，其全球 销售额为1.9亿美元，较20##年同比增加22.9%。
    达比加群酯（dabigatran etexilate ）
  达比加群酯，商品名pradaxa，由德国勃林格殷格翰公司开发。于20##年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯因其口服生物利用度高、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点将有可能成为抗凝药物中的领军产品，它的诞生将终结华法林时代，并迅速成为一个重磅炸***物。
  本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
    ● Xa因子抑制剂（FXa inhibitor,FXaI）
  Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子（图2）。
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  FXaI可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用。FXaI与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。作用于Xa因子的Xa因子抑制剂可分为间接Xa因子抑制剂和直接Xa因子抑制剂。
    △ 间接Xa因子抑制剂
    磺达肝葵钠
  由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司联合研究的磺达肝葵钠是全合成的戊糖，由5个糖链单位构成，因此又称作戊聚糖钠，是首个选择性抑制Xa因子的抗血栓制剂。本品于20##年12月获得美国FDA正式批准，20##年在美国、英国、加拿大等多个国家上市。其主要是通过和抗凝血酶(ATⅢ)结合，从而加速凝血酶（AT）灭活因子Xa，属于一种间接Xa因子抑制剂，具有较强的Xa因子抑制作用。
  本品皮下注射给药生物利用度为100%，半衰期约17小时，可一天注射给药一次，和普通肝素相比在用药顺应性上具有明显优势。其排泄主要通过肾脏，肾病患者需要调节剂量。临床试验结果表明在预防血栓栓塞方面磺达肝葵钠较依诺肝素优越，相对危险降低50%。目前应用于术后抗血栓治疗、预防深静脉血栓、以及与华法林联合治疗急性深度静脉血栓（DVT）、急性肺栓塞（PE）的初始治疗等。磺达肝葵钠仍然存在血小板减少的趋势。
  艾卓肝素（idraparinux）
  由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司联合研发。艾卓肝素是磺达肝素的衍生物，和磺达肝葵钠相似，与抗凝酶有极高的亲和力使得其血浆半衰期长达130小时。因较长的半衰期，艾卓肝素可每周皮下给药一次，大大增强了临床用药的顺应性。本品目前处于Ⅲ期临床。
    △ 直接Xa因子抑制剂
    利伐沙班（rivaroxaban, Xarelto）
  利伐沙班，由拜耳/强生公司研发。于20##年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得批准上市，于20##年在澳大利亚上市。是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子，对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。临床试验表明，利伐沙班既可预防和治疗静脉血栓，又可预防和治疗动脉血栓。
  阿哌沙班（apixaban）
  阿哌沙班（apixaban）由百时美-施贵宝研发，属于氨基苯并噁唑类化合物。是一种高选择性，可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，因此该药物在晚期血栓的治疗上仍然有较好疗效。安全性上同肝素和华法林比较，阿哌沙班总出血率明显较低。本品口服有效，目前处于Ⅲ期临床阶段。
  otamixaban
  另外的一种高选择性，可逆的凝血酶因子Xa抑制剂otamixaban由赛诺菲-安万特研发，目前处于Ⅲ期临床阶段。和其他药物比较，otamixaban静脉给药耐受良好，不受性别年龄限制。静脉给药后药物充分暴露在血浆中，因而带有靶向作用。清除迅速，与其他药物的相互作用较少，可协同用药。
    Edoxaban
  一种口服的直接Xa因子抑制剂，由日本第一制药三共株式会社开发，用于脑卒中及急性肺动脉栓塞。同口服维生素k拮抗剂华发林比较，Ⅱ期临床中表现出极好的耐受性和安全性。
    betrixaban
  betrixaban，一种口服小分子化合物，直接Xa因子抑制剂，最早由Millennium (Takeda)开发，后转让给美国Portola Pharmaceuticals。本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成和矫形外科术后的肺部栓塞，同时还能用于预防房颤导致的中风，此外还可作为心肌梗塞和中风的二线预防用药。目前处于Ⅱ期临床阶段。
    ◆ 抗凝血药的市场前景
  随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，现行抗凝金标准药物已经不应适应和满足这些需求。陆续改善的新药物获准上市是一种必然趋势，所以预计抗凝血药的市场结构将发生变化。同时，抗凝血药物的全球市场容量将从20##年的约60亿美元增长到20##年的超过90亿美元。而垄断半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代的直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代，并淡出市场（图3）。[img][/img]
      如图所示为当年销售额（10亿美元）。
    （资料来源：IMS Health公司，EvaluatePharma和Datamonitor公司。DTI，直接凝血酶抑制剂; LMWH，低分子量肝素。）
     

第二篇：抗血栓药物市场分析文章0711-中国医药报稿

抗血栓药物市场分析

王萌，赖鑫芬

血栓性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。每年每一千人中有一到三人发生不同形式的血栓性疾病。这是一类严重影响健康的疾病,尤其是心、脑血管血栓栓塞性疾病已成为我国人口死亡的首位原因。近年来由于我国进入老年化社会，且心血管疾病的发病率较高，从而带动血栓性疾病的发生率，人口老龄化的日益加剧，血栓性疾病患者的不断增长，促进了抗血栓药物市场的快速扩容，近年来，作为市场发展的重要因素，新产品的引进和新型抗血栓形成药物的成功开发也为抗血栓药物的快速发展奠定了坚实的基础。据测算我国抗血栓形成药的医院年市场规模在18亿元以上，每年销售的增长幅度也在20％左右。

从全国主要城市典型医院用药情况来看，该类药物用药呈现持续稳步增长的态势，预计这种增长势头将会保持相当长的一段时间。从历年的销售来看，每年的第四季度和来年的第一季度是本类药物销售的黄金时期，这主要是因为秋冬季节正好是脑中风等血栓性疾病的高发时期，这使得抗血栓药物的销售呈现规律性随季节起伏的特点（见图1）。

图1抗血栓药物销售变化曲线图

目前临床上用于血栓治疗的药物主要分为:抗血小板类药物,抗凝血药物和溶

血栓药三大类药物。从市场份额图可以看出，由于在抗血栓治疗上各有千秋，这三类药物呈现三分天下的态势，03年-04年各大类别市场份额没有太大的变化。

目前在临床上有20余个品种使用，从单品种药物市场份额图可以看出，其主要的抗血栓药有氯吡格雷、低分子肝素钙、蚓激酶、低分子肝素钠、奥扎格雷钠、阿特普酶、依诺肝素钠、氯苄吡啶、西洛他唑、肝素钠等。前十位药物占据了90％以上的市场份额。从使用剂型来看，由于抗血栓药物以生化产品居多，同时临床上在急救和住院病人的使用量较大，因此剂型上以用于注射的粉针剂和注射液居多。

抗凝血药

图2 抗血栓药物主要类别份额图

抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。此类药物占据着抗血栓药物近四成的市场份额（见图2），临床应用主要以肝素类产品为主，肝素起效迅速, 在体内外均有抗凝作用，用于防止急性血栓形成作为首选。除抗凝、抗血栓作用外,肝素还有促纤溶、降血脂和抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生等方面的作用。由于普通肝素易伴发出血和血小板减少,近年来已开发上市了具有高抗栓活性和低出血副作用的新一代抗凝药物—低分子肝素(LMWH)。它抗血栓作用优于普通肝素（SH），而抗凝血作用却低于SH，并具有生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小、口服易吸收等特点，近年来随着低分子肝素抗凝治疗在心血管领域的应用越来越广泛，国内市场以低分子肝素钙、低分子肝素钠和依诺肝素为代表的低分子肝素类产品，已经逐步取代了普通肝素产品，普通肝素的市场销售逐年下降，20xx年市场份额仅占3％（见图3）。

图3. 20xx年抗血栓药物市场份额图

在20xx年，低分子肝素钙是依然肝素类市场的最大赢家，虽然其市场份额受到抗血小板类新药硫酸氯吡格雷挤压有所下降，但继续牢牢坐稳了肝素类销售排名第一的位置，国内该品种的市场几近被杭州赛诺菲民生的低分子肝素钙(商品名:速碧林)所垄断，占据八成左右的市场份额。低分子肝素钠20xx年市场表现不错，以9％的市场份额列肝素类产品第二名，其市场份额20xx年比20xx年增长了3％(见图4)。在我国安万特生产的低分子肝素钠品种（依诺肝素钠）占据着国内低分子肝素钠的半壁江山，其市场销售近年来起伏不定（见图5）。其他主要竞争厂家是法玛西亚，安徽合肥兆峰科大药业有限公司和杭州九源基因工程公司。 可以看出低分子肝素市场主要被合资和外资品牌所占领，国产品在该类市场的竞争力很弱。

溶栓药－

溶栓药又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而促进溶栓。第一代的溶栓药链激酶因副作用较大，临床应用量在逐年减少，市场份额很小。尿激酶近年销售趋势为稳中有升，约占溶栓药30%的市场份额，生产厂家多达40家左右，竞争相当激烈。这两个品种对栓塞性疾病均有一定的疗效，其市场价格便宜，已经列入国家医保甲类目录，他们主要不良反应是引起机体广泛出血，尤其是颅内出血的危险性很大。第二代溶栓药主要指组织型纤溶酶原激活物（t-PA） 、APSAC、scu2PA 和葡激酶。它们的纤溶作用均优于第一代溶栓药。但总的来讲,无论第一代或第二代溶栓药物都有纤维蛋白特异性差、体内半寿期短、需大剂量连续用药等缺点。

目前国际上正在致力于用蛋白质工程手段开发第三代溶栓剂。

目前溶栓药约占抗血栓药物的三成左右市场份额，虽然纤溶药物问世已有近40 年的历史,真正在临床上普遍应用还只是近十几年的事。由于溶栓治疗的适应证从心肌梗死、肺栓塞逐渐发展到外周动脉栓塞、深静脉栓塞和其它血栓栓塞性疾病。越来越多的血管血栓栓塞性疾病病人接受了溶栓治疗,所以预计其总体市场份额还会有一个较大的增长。

国内临床上使用的溶栓药物主要有链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂和蚓激酶等产品。组织型纤溶酶原激活剂，又称为阿替普酶，作为血栓溶解剂，有较强的血栓选择性，全身纤溶作用小，由于半衰期较短（3分钟），需短时间内大量给药，价格昂贵，而且引起颅内出血的危险性同样较大。国外于19xx年获FDA批准用于治疗急性脑梗死，因价格颇高临床使用受限。该产品的销售一直呈现平缓增长的态势，由于是急性心急梗死12小时急救用药，其销售呈现季节性用药的特点。

蚓激酶，是从特种蚯蚓中提取或者分子重组的，兼有激酶和纤溶酶两种作用，该药无论静脉注射或口服给药，均有溶栓作用，且蚯蚓中含量丰富，活力高，价格适中。它在临床上显示对多种血栓疾病有较好的疗效，如治疗冠心病心绞痛，急性脑梗死，突发性耳聋，肾病综合症等多种疾病，其在增加适应症方面有很大的操作空间。

临床上此品种已经有多种胶囊问世，如百奥、溶栓胶囊等，但由于蚯蚓种类繁多，提纯得到的组分也不尽相同，大多产品是非单一组分的，近年来有学者应用亲和层析，对其分离纯化进行了探索，大大简化了纯化的过程，这一方法将有望指导生产实践，提高该产品品质。

20xx年该品种占有抗血栓药物13％的市场份额，比20xx年略有下降，（20xx年占有15％的市场份额），其中北京百奥药业占有此品种八成以上的市场份额，几近垄断市场。国内主要竞争厂家还有江西江中制药集团，珠海博康药业和山东青岛双龙制药等。

抗血小板药物

抗血小板药具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成。经过长期的临床验证已经了解到抗血小板药物可以有效的防止心血管时间的发

生，并可延长生存期。近年来，随着人们对冠状动脉粥样硬化性心脏病，特别是急性冠脉综合症和支架植入后血栓形成机制的深入理解，使得抗血小板药物在上述领域的应用越加广泛。传统应用在临床上的药物主要有阿司匹林、双嘧达莫（潘生丁）、噻氯匹啶等，这几个品种因价格便宜,目前已广泛应用于冠心病病人。双嘧达莫临床使用数量最大，但由于价格低廉，所占市场份额较小。目前，国内有５０多家厂家生产该品，市场集中度不高，竞争相对激烈。阿司匹林和噻氯匹啶均具有潜在的严重不良反应，限制了他们的广泛临床应用。

奥扎格雷和硫酸氯吡格雷

近年来国内新上市了奥扎格雷和硫酸氯吡格雷，这两个药物凭借着更佳的疗效和更高的安全性，在国内市场近些年取得了不俗的战绩，随着这两个品种日渐成熟，它们在抗血栓类药物中也占有举足轻重的地位（见图3）。尤其是硫酸氯吡格雷销售在20xx年迅速飙升（见图5），作为此类药物中市场份额20xx年增幅最大的品种，以微弱的优势战胜低分子肝素钙，跃至单品种销售金额第一，穿上了抗血栓药物的黄色领骑衫。

目前奥扎格雷在国内市场被辽宁丹东制药厂和海南碧凯药业有限公司两大厂家所瓜分，两者市场份额分别为78％和18.3％。法国赛诺菲圣德拉斯堡的硫酸氯吡格雷在中国的商品名是“波立维”。20xx年全球销售额14.99亿美元，同比增长34.2%,在20xx年全球畅销药100强中排名39位。在我国，该药物的市场由杭州赛诺菲圣德拉斯堡民生药业和深圳信立泰药业的产品所占据。进口（含合资）品占有近75％的市场份额，“泰嘉”占有余下的25％的市场。

图4.市场领先品种市场占有率变化图

图5.领先品种销售金额变化图

结语：

从整体市场销售和领先品种市场数据分析，我们可以看出近几年国内抗血栓药物的市场呈现快速增长的态势，这与全球抗血栓药物市场的增长趋势相吻合，。已有某些专家预言，全球抗血栓药物市场将在未来10年内获得指数级增长，由现在的约14亿美元扩大到20xx年的50亿美元以上。

国内抗血栓药物市场增长的潜力是十分强劲，笔者分析主要有三个方面原因：一是人口老龄化加剧，对此类药品的需求稳定增长。二对血液凝集级联和其他疾病相互关联的广泛研究，也将使得此类药物的适应证范围得到扩展。适应证扩大不仅是抗血栓药物发展的一个重要方向，而且其对市场增长也具有决定性作用。三是随着生化提取技术的发展，基因重组等生物技术的引入，众多新型抗血栓药物不断的涌现，可以说此类药物市场前景广阔。

值得注意的是虽然目前抗血栓药物市场主要是合外资品牌药物的乐园，但是对于中国的研发开发机构和企业来说，这也是一个充满机遇，一展身手的战场，一方面国内生化类溶栓药物的研究开发国内外差距不大，另一方面中药对于此类循环系统疾病也有独特治疗作用，溶栓中药的开发也是国内企业与国外品牌对抗的一个重要法宝。