分析方法的确认与验证管理规程

目的：明确分析方法的验证和确认的管理制度，确保所采用的检验方法科学、合理，使检验结果的准确、可靠。

范围：适用于本公司的物料，中间产品，中间过程控制和产品的理化分析方法的验证和确认，清洁方法的验证。

职责：质量管理部、检测中心对本规程的实施负责。

1、内容：

1.1 分析方法验证

药品质量标准分析方法验证的目的是证明所采用的方法适合相应的检测要求。符合下情形之一的，应当对检验方法进行验证。

1) 采用新的检验方法；

2) 检验方法需要变更的；

3) 采用《中国药典》及其它法定标准未收载的检验方法；

4）法规规定的其它需要验证的检验方法；

       表1：不同检验项目需要的验证不同：

注：①.已有重现性的可不需通验证中间精密度；

②.如一种方法不够专属可用其它方法予以补充；

③.视具体情况予以验证。

④．+正常要验证的内容，-表示不要验证的内容。

1.2在建立药品质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行完整的验证。 

1.3当药品生产工艺变更时，制剂的组分变更、原分析方法修订时，可根据变更的内容决定对分析方法进行部分验证还是完全验证。 

1.4当原料药合成工艺发生变更时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入1.5当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、定量限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后的分析方法的合理可行。 

1.6当变更达到一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变，则应按新方法进行完整的验证。   

2. 方法验证的一般原则  

2.1通常情况下，检验方法需进行方法验证。对于仅需按照实验室日常测试操作步骤即可测定的检验项目不需进行方法验证，如外观、崩解时限、密度、重量、pH值、灰分、装量、硫酸盐等。 

2.2 方法验证的内容应根据检验项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。

2.3 同一检验方法用于不同的检验项目会有不同的验证要求。 

2.4方法验证中需要验证的检验项目 

2.4.1 检验项目是为控制药品质量，保证药品安全有效而设定的测试项目。根据检验项目的设定目的和验证内容的不同，将需验证的检验项目分类如下：  （1）鉴别试验； （2）杂质的限度检查； （3）杂质的定量检查；  （4）含量测定，包括原料药或制剂中有效成分的含量，制剂中其他成分（如防腐剂等）的含量，溶出度与释放度等检查中的溶出量以及含量均匀度。  除此之外还有一些物理项目的检测如粒径分布、旋光度、熔点和硬度，其要求与其它检验项目有所不同，通常在进行分析方法验证应有不同的要求。 

2.4.2鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质。用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。

2.4.3杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如无机杂质，有机杂质等。杂质检查分为限度检查和定量测定两部分。用于限度检查的分析方法验证侧重专属性、检测限和耐用性。用于定量测定的分析方法验证强调专属性、准确度、精密度、线性、范围、定量限和耐用性。  

2.4.4 含量测定对准确度要求较高，因此所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性等要求。

3.方法验证内容主要依据《中国药典》20##年版附录ⅪⅩ A药品质量标准分析方法验证指导原则。

3.1 准确度  准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测试。 

3.1.1 验证方法：准确度应在规定的范围内建立，至少用9个测定结果进行评价。例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。 

3.1.2 准确度是定量测定的必要条件，因此含量测定、杂质定量测定均需验证准确度。       

3.1.3 含量测定准确度的验证方法 

3.1.3.1 原料药可用已知纯度的对照品或供试品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。 

3.1.3.2 制剂可用含巳知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加人已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。 

3.1.3.3 如该检验方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。 

3.1.4 杂质的定量测定准确度验证方法 

3.1.4.1 可向原料药或制剂中加人已知量杂质进行测定。 

3.1.4.2 如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。 

3.1.4.3 在不能测得杂质或降解产物的响应因子或不能测得对原料药的相对响应因子的情况下，可用原料药的响应因子。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％)或面积比（％)。 

3.1.5 数据要求  应报告已知加人量的回收率（％)，或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或可信限。 

3.2 精密度  精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。

在相同条件下， 由同一个检验人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同检验人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同检验人员测定结果之间的精密度，称为重现性。 

3.2.1 验证方法：精密度可从重复性、中间精密度、重现性三个层次考察。 

3.2.3 重复性  在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价。例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定，或将相当于100%浓度水平的供试品溶液，用至少测定6次的结果进行评价。 

3.2.4 中间精密度  为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备。 

3.2.5 重现性  法定标准采用的检验方法，或在不同实验室之间进行方法转移时，应进行重现性试验。例如，建立药典分析方法时，通过协同检验得出重现性结果。协同检验的目的、过程和重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。 

3.2.6 数据要求  均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。 

3.3 专属性  专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。 

3.3.1 专属性验证方法 

3.3.1.1 鉴别试验用于确认被测成分符合其特征。      

    专属性要求证明其其能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，含被测成分的供试品呈正反应，而不含被测成分的供试品以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈负反应。对于药品，辅料不得干扰其有效成分的鉴别。

3.3.2 杂质测定，包括限度检查和定量测定。作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量测定，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。

其专属性验证的有：  方法1：在杂质可获得的情况下，可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质与共存物质能得到分离和检出，并具有适当的准确度与精密度。 

方法2：在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。或对试样用强光照射，高温，高湿，酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，并比对破坏前后检出的杂质个数。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行峰纯度检查。  

3.3.3 含量测定   含量测定的目的是得到试样中被分析物的含量测定或效价的准确结果。其专属性验证的有： 

方法1：在杂质可获得的情况下，可向试样中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。      

方法2：在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。或对试样用强光照射，高温，高湿，酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测进行峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。   和色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。 

3.3.4 色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法的分离度应符合要求。 

3.4 检测限  检测限（LOD或DL）系指试样中被测物能被检测出的最低量。药品的杂质测定，应通过测试确定方法的检测限。常用的方法如下：      方法1 ：非仪器分析目视法，即用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。      方法2 ：信噪比法，用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1 或2：1 时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。 

3.4.1 非仪器检验目视法  用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。 

3.4.2 信噪比法  用于能显示基线噪声的检验方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3:1或2:1时相应浓度或注人仪器的量确定检测限。 

3.4.3 数据要求  应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。 

3.5 定量限 

3.5.1 定量限（LOQ或QL）系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定方法的定量限。 

3.5.2 杂质定量测定验证方法常用信噪比法确定，一般以信噪比为10:1时相应浓度或注人仪器的量确定定量限。  

3.6 线性 

3.6.1 线性系指在设计的测定范围内，检测结果与试样中被测物的浓度直接呈正比关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量测定和含量测定均需验证线性。 

3.6.2 线性的验证方法      应在规定的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5个浓度的供试样品，每个浓度各一份，每份供试样品检测3次，以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。

3.6.3 数据要求      应列出回归方程、相关系数和线性图。 

3.7 范围 

3.7.1 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 

3.7.2 范围应根据检验方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。 

3.7.2.1 原料药和制剂含量测定，需涵盖的最低浓度范围应至少为标示量的80%～120%； 

3.7.2.2 制剂含量均匀度检査，需涵盖的最低浓度范围应至少标示量的为70%～130%，根据剂型特点，如气雾剂和喷雾剂，范围可适当放宽； 

3.7.2.3 溶出度或释放度的溶出量测定，需涵盖的最低浓度范围应为限度的±20% ,对于具有不同剂量的同种药品，但测试溶液浓度一样的前提下，只需进行一个剂量的线性试验（应涵盖限度的±20%），该试验即可用于该种药品的所有剂量。 如规定了限度范围，则应为下限的-20%至上限的+20%； 

3.7.2.4 杂质测定，需涵盖的最低浓度范围应根据初步实测，拟订为规定限度的±20 %。如果含量测定与杂质检查同时进行，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%。推荐包含LOQ—规定限度的+20%。 

3.8 耐用性  3.8.1 耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法可用于常规检验提供依据。 

3.8.2 开始研究检验方法时，就应考虑其耐用性。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。如果通过耐用性研究发现分析方法对某个或某些测试条件敏感或要求苛刻，则应在方法中予以写明。 

3.8.3 方法耐用性的影响因素 

3.8.3.1 被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间等。 

3.8.3.2 高效液相色谱法（HPLC）中典型影响耐用性的变动因素有：流动相的组成和pH值；不同品牌或不同批号的同类型色谱柱；柱温、流速等。 

 3.8.3.3 气相色谱法（GC)中典型影响耐用性的变动因素有：不同品牌或不同批号的同类型色谱柱、固定相、不同类型的载体；柱温、进样口和检测器温度等。 

4. 方法确认 

4.1 方法确认的目的是通过方法确认来证明方法在本实验室条件下的适用性。 

4.2 方法确认适用于：物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其它已验证的法定标准，在实验室批准使用前需做方法确认。 

4.3 方法确认不适用于：实验室日常测试操作步骧不需要进行方法确认，例如（包括但不限于）干燥失重、炽灼残渣、各种湿法化学步骤如酸值和简单的仪器方法如pH计，除非有特殊要求。 

4.4 方法确认的确认方式  对于方法确认，通常采用如下两种方式：      方式一：由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如有可能，使用不同的仪器），比较两人的检测结果来证明方法在本实验（人员、分析仪器、试剂等）的适用性

方式二：根据确认目的和评估结果选择相关检验项目进行确认，如表2所示：  表2  检验项目确认内容 

备注：“是”代表该项内容需要确认，

      “否”代表该项内容不需要确认。

      “可能”代表该项内容需根据实际情况评估确认。如遇特殊情况，仍应根据具体检验对象和情况而定。 

5. 方法再验证

5.1 方法再验证适用范围  5.1.1 在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行部分或完整的再验证，以保证分析方法可靠。

 5.1.2 当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。 

5.1.3 当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。 

5.1.4 当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。 

5.2 再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当这种改变到达一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变时，则应视为新方法并需要完整的验证。 

5.3 方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。 

6. 方法验证和方法确认的管理      

   方法验证和方法确认应制订操作规程，规程应涵盖范围：方案的起草、审核和批准，方案的实施，报告的起草、审核和批准，以及文件的管理等方面的内容。 

6.1 方案的准备  在方法验证、方法确认前，必须依据操作规程进行方案的起草、审核和批准。对于方案，有如下要求：详细描述被执行程序；明确规定被测参数的接受标准；明确职责。 

6.2 方案的实施在方案实施过程中，应注意以下方面的内容： 从事检验的人员必须是合格的分析师；所用分析仪器已通过确认和校准；实验必须依据预先确定和批准的方案进行，并有记录；实验过程中任何失败的测试，过程中的偏差或异常均需复核和评估并查出原因。过程中的偏差或异常需通过正式的体系进行记录和批准。 

6.3 报告  方法验证和确认工作完成后，应按规定的模板出具报告，并经审核和批准。报告中必须明确的写出结果和结论，包括评价和建议。 

6.4 文件的保存 

方案、原始记录和报告均应长期保存

相关文件与记录：

 --

修订历史：

本规程是安徽圣鹰药业有限公司根据2010版GMP修订的第一版文件。

修订记载：

第二篇：验证管理规程

目的

验证是指能证实任何规程、生产过程、设备、物料活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为，有助于保证产品的质量，明确界定设备和过程，保证过程的再生产能力，是考核和确定企业GMP管理标准和法规的过程。验证工作是企业势在必行并需长久持续执行的基础系统工程，为确保我公司验证工作正常有序的进行和验证结果的真实可靠，特制定我公司的验证工作管理规程。

范围

本管理规程规定了验证的组织机构，职责权限，明确了验证原则、验证方式、验证方案内容、验证程序、验证的实施办法，验证的文件管理及期待值以外结果的处理办法等，适用于本公司任何验证管理工作。

责任

质量保证部部长起草，质量总监审核，总经理批准，验证小组及各相关部门执行。

内容

1 组织机构及职责

1.1 专职管理机构：质量保证部

1.1.1 负责验证管理的日常工作及公司内验证工作的调度协调及总

结工作。

1.1.2 负责验证任务下达及临时验证小组的确立工作。

1.1.3 负责验证计划及方案审核工作。

1.1.4 负责验证的文档管理。

1.1.5 负责组织验证评价工作。

1.1.6 负责公司有关的验证培训工作。

1.2 组织临时验证小组，质量保证部根据各工艺、设备、方法、系统等验证项目及涉及范围，组织临时验证小组，并经GMP领导小组批准后，质量保证部备案。

1.2.1 验证小组的组成部门及相关职责

1.2.1.1 质量保证部——组织制作验证计划，起草验证方案，进行检验方法的验证，取样、检验、环境监测、结果评价及报告等。

1.2.1.2 生产技术部——参与验证方案制订，实施并同时培训考核操作人员，起草有关规程，收集验证资料、数据、会签验证报告，确定产品待验证工艺条件、标准、限度及检测方法、起草新品种、新工艺的验证方案，并指导完成首批产品验证等。

1.2.1.3 设备部——设备预确认，确定设备标准限度、能力及维护保养要求、设备操作、维护保养的培训，设备安装及验证中提供服务等。

1.2.2 验证小组的职责

1.2.2.1 负责验证方案的起草工作。

1.2.2.2 参与方案的讨论，确立工作。

1.2.2.3 负责方案的实施工作。

1.2.2.4 负责实施结果的报告工作。

1.2.2.5 参与验证结果的评价工作。

1.3 验证委员会：当公司有重大技改项目时，应成立由项目负责人牵头的验证委员会，负责新项目的全部验证工作。

1.4 咨询部门

1.4.1 公司内部的咨询部门

1.4.1.1 质量保证部

1.4.1.2 GMP领导小组

1.4.2 公司外部的咨询部门

1.4.2.1 项目、设备设计及生产厂家。

1.4.2.2 药品监督管理部门。

1.4.2.3 外请验证设计部门。

1.4.3 咨询部门职责

1.4.3.1 搜集GMP及验证工作的国内及国外信息。

1.4.3.2 负责验证小组提出的质疑问题的解释及解决办法 2 验证的原则

2.1 符合公司产品生产实际。

2.2 符合有关规范管理的规定。

3 验证的项目

3.1 方法验证：指验证、生产实施过程中各项质量标准的检验方法的验证，详见“检验方法验证管理规程”（E—SMP—01—004）。

3.2 系统验证：指生产公用工程系统，如：水系统、空调净化系统的验证，详见“系统验证管理规程”（E—SMP—01—003）。

3.3 设备验证：指生产主要用设备的验证，详见“设备验证管理规程” （E—SMP—01—005）。

3.4 清洁验证：指生产主要用设备、人员、环境清洁验证，详见“清洁验证管理规程”（E—SMP—01—006）。

3.5 工艺验证：指生产工艺过程验证，详见“过程验证管理规程” （E—SMP—01—007）。

4 验证的方式

4.1 前验证

前验证是指厂房、设施、设备、工艺系统正式投产前的质量活动，系指该产品工艺正式投入使用前必须完成并达到的验证。前验证的成功是确保公司产品从设计到生产转移的必要条件，是证明正式进入常规生产的起点。

4.1.1 设计与生产规模的确认

验证进行前，无论是技改项目还是新建厂房，应进行下列项目的确认。

4.1.1.1 生产环境达到了设定的洁净等级标准。

4.1.1.2 生产设备及设施安装符合GMP规模及供应商的有关要求。

4.1.1.3 使用原有设备能够达到规定的技术指标，并确认在制品及产品的质量能够达到预期的效果。

4.1.1.4 建立相应的管理及技术、操作规程。

4.1.2 必须进行的前验证项目

4.1.2.1 检验方法及精密计量器具的验证。

4.1.2.2 设备验证。

4.1.2.3 净化系统及水系统的验证。

4.1.2.4 清洁验证。

4.1.3 生产工艺前验证的先决条件

4.1.3.1 配方的设计、筛选及优选确已完成。

4.1.3.2 中试性生产已经完成，关键工艺及工艺变量已经确定，相应的参数的控制限已经摸清。

4.1.3.3 已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括文字记载的产品稳定性考查资料。

4.1.3.4 至少完成一个批号的试生产，从中试放大至试生产没有出现第 4 页 共 10 页

过明显“数据飘移”现象。

4.1.3.5 对生产管理人员及验证小组成员进行必要的培训，使之了解

所需验证的工艺及其要求，消除盲目性。

4.2 同步验证

即以工艺实际运行过程中的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预计要求的活动。

4.2.1 同步验证的应用范围

4.2.1.1 不同规格的同类产品，在已完成其中一种规格的工艺验证的基础上，可进行下一种规程的同步验证。

4.2.1.2 在移植一个现成的非无菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，可进行同步验证。

4.2.1.3 由于市场因素，对已通过验证的工艺，需调整生产规模的产品，可进行放大或缩小（附合设计要求限度）的同步验证。

4.2.2 同步验证的先决条件

4.2.2.1 有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控比较充分。

4.2.2.2 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性比较好。

4.2.2.3 对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

4.2.3 同步验证的实施，要按照有关规定的方法，确定实施时间项目、周期，此时可将生产管理记录等的GMP相关记录利用于验证资料。

4.3 回顾性验证

旨在证实正式生产工艺条件的适用性验证。

4.3.1 回顾性验证的先决条件

4.3.1.1 有至少6批符合要求，有20批以上的数据更好，不合格率不得超过10%，如有1批不合格增加10个批次数据。

4.3.1.2 检验方法经过验证，检验结果可以用数据表示，可以进行统第 5 页 共 10 页

计学分析。

4.3.1.3 批记录符合GMP要求，记录中有明确的工艺条件。

4.3.1.4 有关的工艺变量是标准规定的，并一直处于控制状态，如原

料标准，洁净区级别分析方法，微生物控制等。

4.3.2 回顾性验证特点

4.3.2.1 基于较完整生产及质量监控的计划，以便收集足够的资料和数据进行统计学分析及总结。

4.3.2.2 总结的资料应包括：批成品检验的结果；批生产记录中的各种偏差说明；在制品、半成品控制检查结果；各种偏差的处理报告，及成品、半成品的不合格数据等。

4.3.2.3 如果回顾性验证的结果揭示或预示可能存在的质量故障，则应进行“补充性验证”方案的制订及实施。

4.3.3 回顾验证的文件采用按品种分类归案的办法。

4.4 再验证

系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。

4.4.1 变更时的再验证

4.4.1.1 关键设备大修或更换。

4.4.1.2 批次量数量级的变更。

4.4.1.3 趋势分析中发现有系统性偏差。

4.4.1.4 生产工艺中有关条件参数的变更。

4.4.1.5 程控设备和仪器，经过一定时间运行，性能发生系统偏移。

4.4.1.6 对产品有较大影响的原料、材料、工艺制造程序及环境条件变更时，应立即进行验证。

4.4.2 定期验证：有些关键工艺由于期限对产品的安全性起着决定性的作用，在设备及规程没有变更情况下也要求定期再验证。

4.4.2.1 精密及计量仪器的定期验证：根据计量仪器校正要求，对易发生检测偏差的项目，设定定期验证项目。

4.4.2.2 主要灭菌设备的定期验证。

4.4.2.3 洁净环境的定期验证。

4.4.2.4 水处理系统的定期验证。

4.4.2.5 通过同步验证或者回顾性验证发生异常时，需要检查定期验证项目、方法标准及重新考虑，修改时进行再验证。

4.4.3 对于年生产批量少于3批的产品工艺验证，可减少每批的生产数量进行3批的确认，当扩大生产批量时，应进行再验证。

4.4.4 再验证的管理，除特殊规定外，履行验证管理的要求。

4.4.5 进行再验证周期

4.4.5.1 空调、水、压缩空气系统：1年。

4.4.5.2 灭菌系统再验证周期：1年（干热、湿热灭菌设备）。

4.4.5.3 过滤系统再验证周期：1年。

4.4.5.5 关键生产设备再验证周期：2年。

4.4.5.6 清洁验证再验证周期：3年。

5 验证程序

5.1 验证项目的提出及验证小组成立：由质量保证部部长提出，经质量总监批准，质量保证部备案。

5.2 验证计划书：由质量保证部部长起草，一式两份，一份由质量保证部存档，一份下达至验证小组。

5.3 验证计划书内容至少包括验证对象，期待结果，实施时间。

5.4 验证方案的制定

5.4.1 草案产生

5.4.1.1 外聘单位提供草案，交本公司验证委员会。

5.4.1.2 验证小组起草，交质量保证部。

5.4.2 验证方案的确立。

质量保证部组织相关人员对草案进行审核会签，根据验证方案会签意见第 7 页 共 10 页

表做出判定。

5.5 方案修改补充，如草案未通过，起草部门根据审核结果进行重新修改后提出。验证方案基本内容如下：

5.5.1 验证项目

5.5.2 验证的目标、范围

5.5.3 验证试验内容及执行细则、执行部门

5.5.4 检验方法以及认可的标准

5.5.5 期待的标准及超出预期标准的处理方法

5.5.6 结果评价的方法

5.5.7 实施日程表

5.5.8 制作人、审批人

5.5.9 制作，审批日期。有修改的要标明修改日期及人员

5.5.10 验证过程中记录和审批所用表格

5.5.11 其它必要的事项

5.6 验证实施

5.6.1 相关部门的配合：根据确认的验证方案，质量保证部对需参与部门予以协调。

5.6.2 准备工作

由各验证小组责任人负责确认检验方法的验证和标准器具及标准品准备等工作。

5.6.2.1 检验方法的验证的确认

5.6.2.1.1 精密仪器的验证确认

5.6.2.1.2 检验方法的科学性及合理性的确认

5.6.2.1.3 人员操作的确认

5.6.3 分阶段验证

由验证小组实施，质量保证部监督，在实施中有时需要对验证方案进一步补充和修改，可做一个补充性的验证方案，而不必将整个方案改写，在补充性验证方案中应说明修改或补充的具体内容原因。

5.6.3.1 由质量保证部根据各相关工作的进度确定验证项目的实施时间，实施验证由验证小组承担，质量保证部部长监督，实施中出现需要第 8 页 共 10 页

对验证方案的补充与修改，可由验证小组提请补充性验证方案，在补充方案中，应说明修改或补充的具体内容及理由，同时由原方案审批人批准后实施。

5.6.3.2 分阶段实施验证的一般顺序

5.6.3.2.1 设备验证

5.6.3.2.2 系统验证

5.6.3.2.3 清洗验证

5.6.3.2.4 产品工艺验证

5.6.4 在人员与条件许可的情况下，可同时进行二个以上的项目验证，但必须由不同的项目责任人担任。

5.7 验证的报告

5.7.1 验证报告基本内容

5.7.1.1 验证题目

5.7.1.2 验证目的

5.7.1.3 验证小组名称（包括人员）

5.7.1.4 验证方法

5.7.1.5 期待结果

5.7.1.6 验证结果及总结

5.7.1.7 实施日期

5.7.1.8 验证过程的原始资料数据

5.7.1.9 再验证时间、内容说明

5.7.2 验证报告由验证项目实施部门提出

5.7.3 验证报告的审核

5.7.3.1 审核内容

5.7.3.1.1 检验主要验证试验是否按计划完成

5.7.3.1.2 检查验证方案在实施过程中是否修改，修改的理由是否明确并有批准手续。

5.7.3.1.3 重要试验结果的记录是否完整

5.7.3.1.4 验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否做过调查，是否有适当的解释并获得批准。

5.7.3.2 验证报告审核由质量保证部部长组织相关人员审核，必须包括验证小组成员、GMP管理小组成员。

5.8 验证报告的评价

5.8.1 判断合格标准的原则

5.8.1.1 凡在我国GMP及药典有明确规定的按规定办。

5.8.1.2 国内尚无法定标准而WHO的GMP已经明确要求或国际医药界已有的公认惯例。

5.8.1.3 国家行业管理中的法定标准。

5.8.2 验证报告必须由验证方案的会签人员加以评估批准。

6 验证结果的处理

6.1 经评估验证，项目达到要求，则由质量保证部部长填写合格证准予生产正常使用。

6.2 经评估未达到要求（出现期待值以外情况）应由质量保证部组织验证小组考查引起变动的原因，再重新验证，经过再验证确认达不到要求时，由质量保证部部长申请重新调试或技改。

7 文件管理

7.2 管理部门：质量保证部

7.2.1 具体按企业GMP文件发放、存档、销毁管理规程（F—SMP—01—002）执行。

7.2.2 保存验证方案记录报告证书等，都必须保存至该验证系统设备使用期后6年。

附：验证报告审批表；

验证报告；

验证结果评价与建议；

验证方案修改申请；

验证合格证书。