药剂学实验报告：单硝酸异山梨酸酯缓释片的制备

乐秋旻（0542313）

国家生命科学与技术人才培养基地05423班

 

摘要：目的：制备单硝酸山梨酸酯缓释片，掌握缓释片的处方设计和基本工艺流程以及释放度的测定方法。方法：用湿法制粒压片法制备片剂，转篮法在不同介质测定释放度。结果：得到单硝酸异山梨酸酯缓释片及其在不同介质中的释放度。

关键词：单硝酸异山梨酸酯，缓释片，释放度

 

前言

 

       5-单硝酸异山梨酯(5-isosorbide mononitrate,5-ISMN,1)是新一代硝酸酯类抗心绞痛药物,也是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate, ISDN)体内主要活性代谢产物。1口服吸收快, 无肝脏首过效应，有效血药浓度稳定，持续时间长，分布心脏、脑组织中含量较高，血浆蛋白结合率为13%，主要经尿中排泄(约为81%)，胆汁中也有部分排泄(约为18%)。在尿中排泄的主要形式为异山梨酯，为48%；其次为5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物，占27%，以原形排泄仅占6%。胆汁排泄的主要形式也为单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物，它们随胆汁进入肠腔后被水解，释放出的5-单硝酸异山梨酯，绝大部分又重新吸收至血液^[2]。绝对生物利用度可达到100%,个体差异小,且毒副作用比硝酸甘油和ISDN小。1生物半衰期为4~5 h,普通制剂(片剂或胶囊剂)需日服2~3次,且口服几周之后易产生耐药性。国外已有日服一次,24 h有效的缓释制剂,并能克服硝酸酯类药物所产生的耐受性,现已广泛用于临床。为此我们采用羟丙甲纤维素(HPMC)、聚丙烯酸树脂Ⅱ号作为骨架材料,十八醇为阻滞剂,制备1亲水凝胶骨架片进行体外释放度研究。^[1]

    缓释制剂是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。^[3]这类制剂可达到：①延长作用时间，减少用药次数；②提供较平稳的血药浓度，避免或减轻一般制剂引起的血药峰谷现象，保证了有效血药浓度，并可减轻因血药浓度过高而引起的毒副作用。缓释制剂和控释制剂的区别在于：前者释药量先多后少，以一级速率递减；后者在理论上是按零级速率恒速释药的（定时定量的），因此其疗效更为稳定。

 

1．仪器和材料：

1.1 仪器：

    RC-3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂);U-2000型紫外分光光度计(日本日立)、分析天平，尼龙筛（20目），钢丝筛（80目），烧杯，水浴锅，量筒等

1.2 材料与处方分析：

   

2．制备方法

2.1 制备流程

2.2 含量测定

    照高效液相色谱法（中国药典1995年版二部附录V D）测定。 色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙睛-水（19：81）为流动相，检测波长220nm，理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算，应不低于3000。测定法 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于单硝酸异山梨酯25mg）置250ml量瓶中，加水适量，振摇15分钟溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得^[3]。

2.3缓释片的体外释放度测定

2.3.1 标准曲线测定

    精密称取125 mg单硝酸异山梨酯,置100 ml量瓶中,用0.1 mol/L HCl溶解并定容,分别精密吸取0.5、1.5、2、2.5、3、3.5 ml,置各50 ml量瓶中,用0.1 mol/L HCl定容,摇匀。以0.1 mol/L HCl为空白,于206 nm波长处测定吸收度(A)。以A对浓度(c)线性回归,得回归方程。同法求得以水、pH7.4磷酸盐缓冲溶液为溶剂的标准曲线方程。

2.3.2 溶出度测定

    按照中国药典20##年版二部附录XC的第一法,溶出介质为0.1 mol/L HCl溶液900 ml,温度为(37.0±0.5)℃,转速为75 r/min。分别于0.5、1、3、5、8、12、16、20 h取样10 ml,用0.8μm微孔滤膜过滤,并同时补充同温介质10 ml。精密量取续滤液2 ml置50 ml量瓶中,加0.1 mol/L HCl定容,测定吸收度并计算药物浓度,求各时间的累积释放率。同法测定参比制剂的累积释放率。

3．实验结果

    制备得到白色缓释片。

4．讨论

4.1.1 本实验中设计的处方是在预实验基础上,选择HPMC、聚丙烯酸树脂Ⅱ号和十八醇的用量为考察因素,确定3个水平,以体外溶出参数T50为考察指标进行直观分析选定的最佳处方。^[1]

4.1.2 Rajan K. Verma 等设计了以下处方

片芯：

包衣：

    混合主药和填充剂乳酸10min，过30目筛，和已经30目筛筛分的PVP及氯化钠混合10min。混入过60目筛的硬脂酸镁和胶状二氧化硅作为润滑剂，直接压300mg片。包衣。设计为渗透泵片，释放度与pH无关而与渗透压有关，且呈很好的零级释药曲线。^[4]

4.1.3 在制备缓释片过程中，骨架材料还可以为：HPMC（K4M）、HPMC（K15M）、PVP、MC等其中的一种或两种，粘合剂可以为1%-20%PVP无水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、HPMC水溶液、EC无水乙醇溶液、EC乙醇溶液、EC丙酮溶液等其中之一 [2] 。将两种或两种以上具有不同溶解性能的材料按不同比例混合起来,制成混合骨架材料,可调节药物的释放特性, 使释药模式更为理想。^[1]

参考文献：

1．  窦明金等，5-单硝酸异山梨酯缓释片的研制及体外释放度，中国医药工业杂志，2003，34（12）：613-615

2．  缪玉山等，单硝酸异山梨酯缓释片的研究，中国药学杂志，2000，35(12): 830-833

3．  中国药典，2005版

4．  Rajan K. Verma et al, Development and evaluation of extended release formulations of isosorbide mononitrate based on osmotic technology, International Journal of Pharmaceutics,2003: 9-24

第二篇：工业药剂学实验报告册

药学院

药剂学实验报告册

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实验报告的填写要求

1．课前认真完成实验预习报告；实验过程中要严肃认真地做好实验记录，确认所观察到的现象或所记录的数据无误后，认真填写在有关表格中。

2．根据实验目的和要求，对实验数据进行整理计算，并将计算结果填写在相应的表格中。

3．在实验过程中，对观察到的现象，尽量用图示说明并加以简明的理论分析。

4．对实验结果应进行分析，对出现的误差应扼要地说明原因。

5．要求书写整洁，字体端正。

目   录

实验一 液体制剂的制备............................... 4

实验二 片剂的制备................................... 7

实验三 片剂的质量检查............................... 10

实验四 膜剂的制备................................... 14

实验五 软膏制备及体外释药试验和透皮试验.............. 17

实验六 明胶微球的制备............................... 21

实验七 注射剂的制备  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .        24

实验一  液体制剂的制备

一、实验目的

二、实验原理

三、实验材料和仪器

四、实验方法与步骤

五、结果与讨论

六、思考题

1.碘化钾在碘酊处方中起何作用？

2.配置糖浆剂时应注意哪些问题？

3.单糖浆中不加防腐剂时应注意哪些问题？

4.氯霉素滴耳剂为何采用乙醇与甘油的混合溶剂？采用丙二醇有何优点？

实验二 片剂的制备

一、实验目的

二、实验原理

三、实验材料和仪器

四、实验方法与步骤

五、结果与讨论

六、思考题

1.制备APC片剂过程中，怎样避免乙酰水杨酸分解?

2.压制APC片时，应选用何种润滑剂？

3.薄荷油在复方碳酸氢钠片中起何作用？怎样加入干颗粒中为好？

实验三 片剂的质量检查

一、实验目的

二、实验原理

三、实验材料和仪器

四、实验方法与步骤

崩解时限的测定

按实验七实验内容项下“（五）片剂质量检查”中的测定方法，测定各处方片剂的崩解时限以及开始崩解的时间，记录于下表。

五、结果与讨论

六、思考题

1．滑石粉在处方①中起什么作用？在一些药物片剂中为什么不能代替硬脂酸镁使用？

2.吐温80在处方中有何意义？在片剂中加入表面活性剂有何优点或缺点？

3.比较各处方实验结果，指出它们的异同并说明其原因。

实验四 膜剂的制备

一、实验目的

二、实验原理

三、实验材料和仪器

四、实验方法与步骤

五、结果与讨论

六、思考题

1．聚乙烯醇的性质与其分子量和醇解度有何关系？

2．何谓聚合度、醇解度？PVA 05-88、17-88的聚合度和醇解度各为多少？

3．除聚乙烯醇外，较常用的成膜材料还有哪几种？

实验五  软膏制备及体外释药试验和透皮试验

一、实验目的

二、实验原理

三、实验材料和仪器

四、实验方法与步骤

五、结果与讨论

六、思考题

  1. O/W型乳剂基质的处方中，乳化剂是什么？

2.含一价新生皂的乳剂基质的稳定性如何？

3.W/O型乳剂基质第一个处方中的乳化剂是什么？双硬脂酸铝能否用其他乳化剂代替？

4.W/O型乳剂基质第二个处方中油相被乳化所需要的HLB值为多少？混合乳化剂的HLB值为多少？该乳剂基质是O/W型还是W/O型，为什么？

实验六 明胶微球的制备

一、实验目的

二、实验原理

三、实验材料和仪器

四、实验方法与步骤

五、数据处理

粒度观察

    取置得的明胶微球适量，分散在甘油和含0.1％吐温80的生理盐水中，用红细胞计数板在显微镜下观察5个不同的视野，计算出不同大小的500个以上的微球数量。用下式计算粒子大小分布百分率：                                                        

   qr=100Nrdr³/∑(Nrdr³)          (27-1)

式中：qr-------某个大小范围内的微球所占重量百分数；

       Nr———某个大小范围内的微球计数；

       Dr———某个大小范围内的微球平均直径。

六、结果与讨论

七、思考题

1.      哪些材料可以用乳化法制备微球？

2.      影响微球粒径的主要因素有哪些？控制微球粒径对临床治疗有何意义？

3. 试述微球剂与微囊剂在性质与制备上的异同?

实验七  注射剂的制备

一、  实验目的

二、  实验原理

三、  实验仪器和材料

四、  实验方法与步骤

五、  实验结果与讨论

六、  思考题

1. 影响注射剂的澄明度的因素有哪些？

2. 如何保证葡萄糖输液热原与色泽合格？

3. 哪些品种应检查不溶性微粒？不溶性微粒对人体有何伤害？

4.制备注射剂的操作要点是什么？