Meta分析的统计过程

Meta分析的统计过程

一、概述

60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道。

76年G.V.Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为Meta-Analysis。

80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析、二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用〝Meta分析〞这一名称。

二、Meta分析的定义

Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods to summarize the results.

Meta分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价—《Evidence-Based Medicine》David Sackett等，第247页的定义。

Meta-Analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate.Meta分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计方法—《The Cochrane Library》第3页的定义。

三、Meta分析的统计目的

1、传统文献综述的特点：在医学研究中，传统的文献综述在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类文献数量的多少得出结论。

传统文献评价的结果必然存在两个问题：一是多个研究的质量不相同；二是各个研究的样本含量的大小（权重）不相等。因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，让人容易产生困惑或误解。

2、Meta分析的统计目的：对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计意义时，采用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。

3、Meta分析与系统评价

（1）在系统评价（systematic review）中，当数据资料适合使用Meta分析时，用Meta分析可以克服传统文献综述的两大问题，其分析结果的可靠性更高；当数据资料不适合做Meta分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重。

（2）没有按系统评价标准操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了Meta分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究。

四、Meta分析的统计过程

Meta分析的计算的主要步骤：1）计算每个研究的效应量及方差；2）计算每个研究效应量的权重；3）计算合并效应量；4）异质性检验；5）合并效应量的可信区间；6）合并效应量的检验

1.单个研究的统计量

根据资料类型选择单个研究的统计量d₁

(1)分类变量可选择的统计量

  比值比，OR（odds ratio）；相对危险度，RR（relative risk）；率差，RD（rate difference）

(2)数值变量可选择加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）为统计量-用于描述单个研究的实验结果，其结果解释与常规统计描述指标相同。

2.单个研究的方差

根据资料类型选择单个研究的统计量d₁的方差Var(d₁)。单个研究统计量d₁的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定。方差可用于可信区间和假设检验的计算。

3.异质性检验与异质性分析

按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之到同质。

（1）异质性检验（tests for heterogeneity）又称同质性检验（tests for homogeneity）：用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）。 异质性检验的方法，目前，多用下式计算：

 

Wi为每个研究的权重，第i个研究的权重Wi按下式计算：

该检验统计量Q服从自由度为K-1的卡方（     ）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分析获取概率，故又将此检验叫做卡方检验（Chi-square test）。

若异质性检验检验结果为P>0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（fixed effect model）；若多个研究结果为P≤0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型（random effect model）。

（2）I²及计算

在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I²。其计算公式如下：

 

式中的Q为异质性检验的卡方值     ，K为纳入Meta分析的研究个数。

I²的意义：在Revman中，I²可用于衡量多个研究结果间异质性程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。在Cochrane系统评价中，只要I²不大于70％，其异质性可以接受。

（3）异质性分析与处理的方法

当异质性检验出现P≤0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析（subgroup analysis）、Breslow-Day法和回归近似法。

亚组分析（subgroup analysis）：根据Cochrane系统评价要求，而在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。

4.多个实验效应的合并

将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effect size）或效应尺度（effect magnitude）,即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。

合并统计量的计算：当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是Meta分析统计过程的主要问题之一。

合并统计量的两种统计模型：1）固定效应模型（fixed effect model）:若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。

    2）随机效应模型（random effect model）：若多个研究不具有同质性时，先对异质性原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。

(1)分类变量（category dichotomous）

    固定效应模型，指标RR、OR

      i. standard odds ratio法；ii. Mantel-Haenzel法；iii.Peto法

    随机效应模型，指标RR、OR

        如：DerSimonian&Laird(D-L)法

（2）数值变量（continuous）

      固定效应模型

          (1)WMD,加权均数差法（Weighted Mean Difference）

          (2)SMD,标准化均数差法（Standardized Mean Difference）

      随机效应模型，D-L法

3）固定效应模型的计算

 

4）关于随机效应模型

随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂，也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。

D-L法是1986年，由DerSimonian和Laird首先提出，该法不仅可用于分类变量，也适用于数值变量。D-L法主要是对权重W进行校正，即将各式中的Wi按下式进行计算：

 

D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。

5.合并效应量的检验

用假设检验（hypothesis test）的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：①u检验（Z检验）；②卡方检验（Chi-square test）

根据Z或（u）值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。若P≤0.05, 多个研究的合并效应量有统计学意义；若P＞0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。

6.合并效应量的可信区间

可信区间（confidence interval, CI）是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间），如：95％的CI,是指总体参数在该范围（区间）的可能性为95％。可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。

在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95％的可信区间与为0.05的假设检验等价。此外，森林图即是根据各个独立研究的95％可信区间及合并效应量的95％可信区间绘制的。

（1）OR与RR的可信区间

若选择OR或RR为合并统计量时，其95％的可信区间与假设检验的关系如下：若其95％CI包含了1，等价于P＞0.05,即合并统计量无统计学意义。若其95％CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P＜0.05,即合并效应量有统计学意义。

（2）OR与RR的计算

 

（3）WMD和SMD的可信区间

若选择WMD和SMD为合并统计量时，其95％CI与假设检验的关系如下：若其95％CI包含了0，等价于P＞0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95％CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P＜0.05，即合并效应量有统计学意义。

（4）WMD和SMD的CI计算

 

五、分类变量的实例分析

1、OR和RR的森林图

OR和RR的森林图（forest plots）,无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95％可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95％可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。

  

2、漏斗图及用途

（1）漏斗图（funnel plots）最初是用每个研究的处理效应估计值为X轴，样本含量的大小为Y轴的简单散点图（scatter plots）。对处理效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发表偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。

（2）RevMan中的漏斗图

在RevMan软件中，漏斗图是采用OR或RR对数值（log OR或log RR）为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数1/SE(logRR)为纵座标绘制的，然后，以真数标明横座标的标尺，而以SE (log RR)标明纵座标的标尺。

（3）漏斗图的用途

漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如发生偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。

（4）漏斗图不对称的原因

选择性偏倚（Selection bias）；发表偏倚(Publication bias)；语言偏倚(Language bias)；引用偏倚(Citation bias)；重复发表偏倚(Multiple publication bias)等等

例一的Revman4.2.7漏斗图(Funnel Plot)

六、数值变量的实例分析

实例二   饮食对痛风的影响研究

1、单个效应量及方差计算

目前，数值资料的单个研究，主要使用加权均数差WMD和标准化均数差SMD来描述其效应量。WMD和SMD的意义和可信区间如同前述。

2、WMD和SMD的森林图

WMD和SMD的森林图，无效线竖线的横轴尺度为0，每条横线为该研究的95％可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为WMD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95％可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。

七、有关Meta分析的讨论

1、Meta分析的局限性

目前，Meta分析的统计学方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和不同临床设计方案的需要，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta分析方法。

2、关于Meta分析的争论

   1.对固定与随机效应模型的争论；

   2.权重（W）计算的不同方法等。

3、关于Meta分析的思考

正确应用Meta分析：既不能扩大Meta分析的作用，也不能否定Meta分析的用途。正确解释Meta分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果做出尽可能客观和真实的解释，Meta分析也是如此。

八、Meta分析的软件

1.Review Manager (Revman):该软件是国际Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件，其中包括了Cochrane系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种Meta分析功能，具有操作简单、结果直观的特点。该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载：

www.cochrane.es/Download/Files/revman.htm

http://www.cochrane.org/software/revman.htm

2.STATA :该软件是美国Computer Resource Center研制的统计软件，从1985年起，连续推出了多个版本。该软件可完成二分类变量和连续性变量的Meta分析，也可以进行Meta回归分析，还可以绘制Meta分析的相关图形，如森林图（Forest）、漏斗图（Funnel）和L’Abbe图。

3.SAS for Windows:国际权威的统计软件，可完成各种Meta分析（包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作。

4.SPSS for Windows:该软件是一个统计专用软件，在其“Crosstable”菜单中，可完成四格表资料Meta分析的计算工作。

5.Microsoft Excel:由于Meta分析的计算公式较为简单，因此，可利用Excel的公式计算与表格制作的功能，完成各种Meta分析的计算工作。

其他Meta分析软件

九、主要参考文献

1.The Cochrane Collaboration. Revman 4.2 User Guide, Last updated 15 April 2004.

2.Alderson P, Green S, Higgins JPT, editors. Cochrane Reviewers’s Handbook 4.2.2(Updated March 2004). In: The Cochrane Library, Issue 1,2004. Chichester, UK: John Wiley & Sone, Ltd. http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm

3.The Australasian Cochrane Center. The Cochrane Handbook Summary Points & Libraries of Examples,1998.

4.Fleiss JL,Gross AJ. Meta-analysis in epidemiology. J Clin Epidemiology,1991,44(2):127.

5.L’abbe KA, Detsks AS, Rourke K. Meta-analysis in clinical research. Ann Intern Med,1987,107:224.

6.李幼平主编.循证医学，第五章。高等教育出版社，2003

7.王家良主编.循证医学。人民卫生出版社，2001

8.刘关键、王家良.四格表数据Meta分析的简明统计方法.华西医科大学学报，2000，31（2）：265

9.富振英.Meta-analysis 研究资料的统计分析方法（一）.药物流行病学杂志，1994，3（4）：220

10.张风雨、富振英. Meta-analysis 研究资料的统计分析方法（二）.药物流行病学杂志，1995，4（1）：38

11.徐勇勇.Meta分析常见资料类型及统计方法.中华预防医学杂志，1994，28（5）：303