药物化学
1.天然药物化学研究的目的有哪些？
答：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然产物中化学成分的一门学科。
1） 以阐明药用生物有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究；2）对于自然资源有限的活性化合物及其前提，已解决来源为目的的进行半合成及生物转化研究；3）以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导物，合成一系列结构类似物，进行构效关系研究。
2.简述传统中草药成分提取工艺过程。
答：工艺过程主要包括：提取、过滤、蒸发浓缩、重结晶及干燥等。
3.什么是超临界流体萃取技术？
答：超临界流体萃取技术是指临界温度和临界压力以上，已接近临界点状态下的流体作为萃取剂，利用其在超临界状态下兼有液体和气体的双重性质选择性的溶解其他物质，先将某一部分溶解，然后通过控制温度和压力（降温或升温），使超临界流体变成气体，被溶物便会析出，从而从混合物得以分离。
4.未知物结构研究主要步骤有哪些？
答：1）初步推断化合物类型；2）测定分子式计算不饱和度；3）确定分子中含有的官能团、或结构片段、或基本骨架；4）推断并确定分子的平面结构；5）推断并确定分子的主体结构（构型、构象）
5.推测结构
1）马尿酸A（C9H9NO3）为一白色固体（m.p.190℃），其质谱给出分子离子峰m/e=179。当A与HCl回流得晶体D和E。D微溶于水（m.p.122℃），其IR在3200-2300cm-1有一宽峰，在1680cm-1有强吸收，在1600，1500，1400，750，700cm-1处有吸收。用标准NaOH滴定得中和当量为121±1。D不使Br2/CCl4及KMnO4褪色，但可与NaHCO3作用放出CO2 。E溶于水，用标准NaOH滴定时，分子中有酸性及碱性基团，元素分析含N，相对分子质量为75，求A、D、E结构。
（2）化合物A与乙酐作用得四乙酸酯，A用溴水氧化得酸C5H10O6, A用HI还原得异戊烷。写出A可能的结构。
（3）柳树皮中有种糖苷为糖水杨苷，当用苦杏仁酶水解时得D-葡萄糖和水杨醇（邻羟基苯甲醇）。水杨苷用硫酸二甲酯和NaOH处理得五甲基水杨苷，酸催化水解得2,3,4,6-四甲基-D-葡萄糖和邻羟基苄甲醚。写出水杨苷的结构。
7、糖类物质的相对构型是怎样确定的？
答：是以D-（+）甘油醛和L-（-）甘油醛为标准，将其进行与糖类化合物有关联的一系列反应，得到相应的糖类。这样糖类的相对构型也就可以确定。
8、简述糖苷键酸催化水解一般规律。写出蔗糖水解反应式及反应物、产物的比旋光度值。
答：酸水解的规律：①苷原子不同，酸水解难易顺序：N > O > S > C （C-苷最难水解）；②呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解。（因五元呋喃环各取代基处在重叠位置，形成水解中间体可使张力减小，故有利于水解）；③酮糖较醛糖易水解。（酮糖多为呋喃结构，而且酮糖端基碳原子上有-CH2OH大基团取代，水解反应可使张力减小）；④吡喃糖苷中：吡喃环C5上取代基越大越难水解，水解速度为：五碳糖 > 甲基五碳糖 > 六碳糖 > 七碳糖 C5上有-COOH取代时，最难水解，（因诱导使苷原子电子密度降低）；⑤氨基取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖又较去氧糖难水解。 2,3-二去氧糖 > 2-去氧糖 > 3-去氧糖> 羟基糖 > 2-氨基糖 ；⑥芳香属苷较脂肪属苷易水解。 如：酚苷 > 萜苷、甾苷（因苷元部分有供电结构，而脂肪属苷元无供电结构）；⑦苷元为小基团苷键横键比竖键易水解( e > a )（横键易质子化）
苷元为大基团苷键竖键比横键易水解( a > e )（苷的不稳定性促使其易水解）；⑧构象相同的糖中: a键(竖键)-OH多则易水解
9、糖和苷提取过程中的抑酶措施有哪些?
答：采集新鲜材料——迅速加热干燥——冷冻保存等或利用沸水、沸醇、石灰水、盐水等进行药材处理。
10、何谓1,4-苷键？举例说明。
答：一位与四位上的羟基通过脱水形成的。如：
11、画出D-吡喃葡萄糖甲苷的两种最稳定构象式。
12、醌类化合物结构测定中，羟基蒽醌衍生物的UV主要吸收峰特点？
答：羟基蒽醌类有五个主要吸收带
第 Ⅰ 峰—— 230 nm左右（母核的强吸收峰）
第 Ⅱ 峰—— 240 ~ 260 nm （苯样结构引起）
第 Ⅲ 峰—— 262 ~ 295 nm （醌样结构引起）
第 Ⅳ 峰—— 305 ~ 389 nm （苯样结构引起）
第 Ⅴ 峰—— > 400 nm （醌样结构中 >C=O引起）
13、推测结构
茜根酸是个糖苷，它不与托伦试剂反应。将其小心水解得茜素和一双糖——樱草糖。茜根酸彻底甲基化后再酸催化水解得等量2,3,4-三甲基-D-木糖、2,3,4-三甲基-D-葡萄糖和2-羟基-1-甲氧基-9,10-蒽醌。写出茜根酸可能的结构。
14、黄酮类化合物结构特点是什么？
答：黄酮类是以2-苯基色原酮为基本母核，3位无含氧取代的一类化合物。
15、 组成天然黄酮类化合物的糖主要有哪些？
答：单糖、双糖类、三糖类和酰化糖类。
16、黄酮类化合物分离的根据是什么？
答：（1）极性大小不同，利用吸附或分配原理进行分离；（2）酸性强弱不同，利用pH梯度萃取法进行分离；（3）分子大小不同，利用葡聚糖凝胶分子筛或膜分离；（4）根据分子中某些特定官能团结构、性质进行分离。
17、举例说明黄酮类化合物主要显色反应。
答：碱性试剂显色反应 如：二氢黄酮类易在碱液中开环，转变成相应异构体——查耳酮类化合物，显橙-红色；与五氯化锑反应 如：查耳酮特征性显色反应 (红或紫红色沉淀)
黄酮、二氢黄酮、黄酮醇类呈橙色
18、试分析苦参醇结构测定的波谱数据。
19、香豆素的化学性质主要有哪些？
答：香豆素内酯环发生碱水解的速度主要与C7位取代基的性质有关。其水解顺序为
7-OH香豆素 < 7-OCH3香豆素 < 香豆素
C8取代基的适当位置有羰基、双键、环氧等结构时，和水解新生成的酚羟基发生缔合、加成等作用，可阻碍内酯的恢复，保留顺式邻羟桂皮酸的结构。或先进行碱水解，再进行酸化，亦得顺式邻羟桂皮酸
醚化：碱水解的同时加入碘甲烷（MeI）或硫酸二甲酯（Me2SO4）等甲基化试剂使水解生的酚羟基醚化，阻碍内酯恢复，生成邻甲氧基桂皮酸衍生物。
酸的反应：（1）环合反应：异戊烯基双键开裂并与邻酚羟基环合；（2）醚键开裂（3）双键加水反应：酸接触下可使双键加水，如：黄曲霉素
20、提取分离香豆素类化合物应注意什么？
答：香豆素类并不稳定，遇酸、碱、热、色谱是的吸附剂、甚至重结晶的溶剂都有可能使之发生改变。
21、画出五味子酯甲提取分离流程简图
答：
22、何谓“异戊二烯法则”？与萜类化合物有何联系？
答：经验异戊二烯法则---Wallach认为自然界存在的萜类化合物都是由异戊二烯演变而来的，是异戊二烯的聚合体或衍生物，并以是否符合异戊二烯法则作为判断是否为萜类化合物的重要原则；生源的异戊二烯法则---萜类化合物是经甲戊二羟酸途径衍生的一类化合物。
23、试总结萜类化合物的主要化学性质。
答：①加成---双键加成，羰基加成；②脱氢反应；③氧化反应；④分子重排。
24、挥发油的提取方法主要有哪些？
答：蒸馏---水蒸汽蒸馏，共水蒸馏；溶剂提取法---吸收，溶剂萃取法，超临界流体萃取法；冷压法。
25、用简单化学方法区别下列化合物。
(1)柠檬醛A、金合欢醇B、樟脑C、蒎烯D
(2) ?酚酮A、龙胆苦苷B、愈创薁C、蔗糖D
答：(1)Tollen试剂：A（+），BCD（-）；Na：B（+），CD（-）；溴水：C（-），D（+）
（2）Fe3+：A（+），BCD（-）；Ehrlich（对二甲胺基苯甲醛浓硫酸）试剂：C（+），BD（-）；溴水：B（+），D（-）。
26、推测结构
（1）β-环柠檬醛（C10H16O）在235nm处（ε=12500）有一吸收峰。还原则得C10H20，与托伦试剂反应生成酸（C10H16O2）；将此酸脱氢得间二甲苯、甲烷和CO2. 把C10H20脱氢得1，2，3-三甲苯。写出β-环柠檬醛的结构。
（2）β-蛇床烯（C15H24）脱氢得1-甲基-7-异丙基萘。臭氧化得两分子甲醛和C13H20O2. 后者与I2 / NaOH反应生成碘仿和羧酸C12H18O3. 写出蛇床烯的结构。
27、薄荷酮A的结构最初是由下列合成法来确定的：β-甲基庚二酸二乙酯加乙醇钠，然后加水得B(C10H16O3），B加乙醇钠，然后加异丙基碘得C(C13H22O3），C加OH—，加热；然后加H+，再加热得A.
（1）写出上述合成反应式。
（2）根据异戊二烯法则，哪一结构式更与实际符合？
28、．试用常见、易得化学试剂合成下列化合物：
（1）异戊二烯 （2）薄荷醇 （3）柠檬烯
答：Na：（1）（3）-，（2）+；颜色：（3）+，（1）-。
29、
第二篇：药物化学
一、先导化合物的概念及发现途径
概念:先导化合物简称先导物,又称原型物.其定义是:通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质.
发现途径(一)从天然产物化学成分中发现先导物1.植物来源 2.微生物来源3.动物来源4.海洋生物来源(二)通过分子生物学途径返现先导物(三)通过随机机遇发现先导化合物(四)从代谢产物中发现先导化合物(五)从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药(六)从药物合成的中间体中发现先导化合物(七)通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物(八)通过其他方法发现先导化合物1.组合化学2.反义寡核苷酸3.综合技术平台
二、下列概念及举例
1.生物电子等排体:一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似,而产生相似或拮抗的生物活性，并具有相似物理或化学性质的分子或基团。例：将对氨基苯甲酸分子中的-COOH替换为-SO2NH基，得到的磺胺类药物可以与对氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制了细菌的代谢过程，-COOH与-SO2NH称为生物电子等排体。
2.前药：一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。例：非甾体抗炎药舒林酸就是典型的生物前体药物，舒林酸本身没有活性，在体内还原酶的作用下，由亚砜转化为硫化物形式产生抗炎活性。
3.软药：一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人们认为设计的可预料的和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性代谢产物。例：醋酸氢化的可的松是肾上腺皮质激素，局部用药时，在3位酮基上引入3-螺四氢噻唑甲酸丁酯，是无活性的前药型软药。使大部分药物集中结合在局部的炎症皮肤里，持续缓慢释放活性成分，使活性和毒性得到分离。
4.拼合原理：将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子拼合在一起，产生更强的作用，或降低毒副作用，或或改善药代动力学性质。例：扑炎痛是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。
5.定量构效关系：是指选择一定的数学模式，应用药物分子的物理化学参数，结构参数，拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。例：喹诺酮抗菌药物的基本母核为喹啉羧酸，以此结构出发合成71个同源物，进行构效关系的研究。
三、前药设计的目的：①提高药物的选择性②增加药物的稳定性③延长药物的作用时间④改善药物的吸收提高生物利用度⑤改善药物的溶解性⑥降低药物的毒副作用
四、药物的理化性质对活性的影响
1.溶解度、分配系数对药效的影响
药物的水溶性对药物的给药剂型、吸收部位、分布靶点及活性大小均有直接的影响。药物的溶解度用其脂水分配系数P来表示，lgP值越大则脂溶性越大，lgP为负值表示药物的水溶性较大。当药物结构中含有氢键的接受体官能团以及氢键的给予体官能团时，可增加药物的亲水性，如羰基、氨基、羧基。一般可以成盐的药物在水中溶解度较大。可以注射给药加快吸收速度。分子中含有亲脂性的烷基、卤素和芳环等，一般会增加药物的脂溶性。药物的活性与其亲脂性有密切的关系，不同类型的药物对亲脂
性有不同的要求，在药物设计中需要考虑靶点组织的亲脂情况。当药物的亲脂性增强时，一般可使作用时间增长，但亲脂性过大，不利于药物的转运过程，无法到达作用部位，不能产生理想的药效。对需要较大分配系数的药物来说，同系物的活性随碳链长度的增加而增强，但碳链过长，活性反而下降，适度的亲脂性能显示药物的活性。一般来说脂水分配系数应有一个适当范围，才能显示最好的药效。
2.酸碱度和解离度对药效的影响
药物在体内可以被视为稀溶液，多数药物呈弱碱或弱酸。药物的酸碱性对药效有很重要的影响，同时还影响药物的吸收、转运分布和排泄。药物的解离度增加，会使药物离子型浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收。二离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运。一般只有合适的解离度才使药物具有最大活性。
五、烷化剂按结构可以分哪几类，各举一例代表药物
1.氮芥类(环磷酰胺)2.亚乙基亚胺类(替哌、赛替哌)3.甲磺酸酯类(白消安)4.亚硝基脲类(卡莫司汀)
六、简述喹诺酮类药物的构效关系
①.砒啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小，其中3位COOH和4位C=O为抗菌活性不可缺少的部分②.B环可作较大改变，可以是合并的苯环、砒啶环、嘧环③1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大④2位引入取代基，其活性减弱或消失，2位为N原子时，药代动力学性能有所改善，但其体外活性低于相应药物⑤5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时活性减少⑥6位引入氟原子是药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大2~17倍导致其抗菌活性戏剧性增加30倍⑦7位取代可增强抗菌活性⑧喹啉酮酸中8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强
七、论述磺胺药与磺胺增效剂作用机制及两者合并后抗菌活性增强的原因
1.磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PAPB）极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖
2.磺胺增效剂是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而增强磺胺类药物的抗菌作用
3.在叶酸代谢途径中，甲氧苄啶（TMP）是二氢叶酸还原酶（DHFP）抑制剂，可以阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸。当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，同时抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，形成协同的抗菌作用，使细胞体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，兵士磺胺类药物具有杀菌的作用
八、试述抗生素类药物按结构主要分哪几类。各举一例
1.β—内酰胺类抗生素(青霉素)2.四环素类抗生素(四环素)3.氨基糖苷类抗生素(阿米卡星)4.大环内酯类抗生素(红霉素)5.其他类①路霉素及其衍生物(氯霉素)②林可霉素及其衍生物(磷霉素)
九、试述环磷酰胺的毒性为何比其他氮芥类药物低
环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状酰胺内酯,在肿瘤组织中,磷酰胺酶的活性高于正常组织,合成一些含磷酰胺基的前体药物.使其在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化水解成活性的去甲氮芥而发挥作用。另由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度得到分散，降低了氮原子的亲核性，也降低了氮原子的烷基化能力，
降低了药物毒性。环磷酰胺在肝脏内被氧化生成4—羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛基磷酰胺存在平衡，二者在正常组织内都可经酶促反应转化为无毒的代谢物4—酮基环磷酰胺及羧基代谢物，对正常组织一般无影响。
十、简述青霉素与头孢菌素类药物的构效关系
青霉素：①6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱②在分子中适当的部位增加立体位阻的基团，降低了钝化酶对结构的适应性，得到耐酶青霉素③青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团④青霉素烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要
头孢菌素：①7位侧链引入亲脂性基团，可扩大抗菌谱增强抗菌活性②7位酰胺的α位引入亲水性基团—SO3H、—NH2、—COOH，可扩大抗菌谱③带有7β为顺式—甲氧亚氨基—2—氨噻唑的侧链可提高对β—内酰胺酶的稳定性④7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，具有良好的生物利用度⑤3位改造，可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布和对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质⑥2位羧基是抗菌活性基团，不能改变⑦第四代头孢菌素品种逐渐增多，其特点是3位含有带正电荷的季氨基团⑧7位引入甲氧基的衍生物位头霉素类⑨5位引入S用生物等排体—O—、—CH2—取代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯类
十一、简述甾体化合物的结构类型及特点
在甾体激素的基本母核环戊烷并多氢菲（甾环）中A、B、C、D环均为全反式稠合雌甾烷。雌甾烷和孕甾环是甾体激素药物的基本母核。其特征为C10、C13和C17位上取代情况不同。仅具18—甲基的是雌甾烷。具18-、19—甲基的是雌甾烷，具18—19—甲基和20、21—乙基的位孕甾烷