扑炎痛的合成

一【药物概述】

贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安，化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯。临床主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等[1]。本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。本晶经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。

二【实验目的】

1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。

3. 通过本实验了解酯化反应原理，掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸收方法。

三【实验原理】 扑炎痛为消炎镇痛药，常以阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基苯酚)为原料合成。阿司匹林与氯化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯时以少量吡啶作催化剂，氯化亚砜过量20％左右以提高收率，过量氯化亚砜减压蒸馏除去。经过上述合成，扑炎痛既保留了解热镇痛的作用，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用，适用于急慢性风湿性关节炎、风湿痛、头痛及感冒发烧等病症的治疗。合成反应如下：

【实验内容】 1.实验操作 (1)乙酰水杨酰氯的制备【4】在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150 ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林9 g，氯化亚砜5 m1，滴入吡啶1滴(催化反应用)，缓缓加热至75℃，维持70—75℃，保温反应至无气体逸出(约2～3 h)。反应完结改成减压蒸馏装置，减压蒸除过量的氯化亚砜后(防止倒吸)，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 ml，混匀密封备用。 (2)扑炎痛的制备扑炎痛的制备扑炎痛的制备扑炎痛的制备【5】 另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8．6g，水50 ml，搅拌下，于10～15℃缓缓加入氢氧化钠液18 ml(氢氧化钠3．3 g加水至18 m1)，降温至8～12℃，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约20 min滴毕)，调节pH9～10，于20~25℃搅拌1．5～2 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。 (3)精制精制精制精制扑炎痛扑炎痛扑炎痛扑炎痛 将粗品用95％乙醇(样品：95％乙醇=1：8)精制，约得精品5～7 g，mp．174～178℃．收率为44％．具体方法为： 取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 ml圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。

七、【思考题】 1．扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化而不是直接酯化？

答：为了保护氨基，降低氨基对苯环的活化

2．在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？

答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境

3．在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质是什么呢？怎样解决这个问题呢？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）

答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。

4．在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？

答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。

八、【参考文献】 [1]耿洪业，王少华．实用治疗药物学[M]．北京：人民卫生出 版社．1997：356． [2] 王文静，吕玮，卢泽．贝诺酯的合成[J]．河南大学学报：医学版，2006，25(1)：39—42． [3]韦正友，郭荷民，黄勤安主编.医学有机化学实验教程.安徽科学技术出版社,2007.1. p101页 ［4］刘抚梅. 药物化学［M］. 北京：中国医药科技出版社，2003:376-378 ［5］计志忠. 化学制药工艺学［M］. 北京：中国医药科技出版社，2003：88-89.

【注意事项】 1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收。

2.为了便于搅拌，观察内温，使反应更趋完全，可适当增加氯化亚砜用量至6～7 ml。

3.吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。

4.在反应过程中，注意控制反应温度在70～75℃为佳，不宜超过80℃。反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。

5.在减压蒸除氯化亚砜时应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密塞，因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。

第二篇：阿司匹林和扑炎痛的制备 2

阿司匹林和扑炎痛的制备

姓名：袁汉辉

学号：20120614128

班级：12生化制药 摘要： 乙酰水杨酸，通常称为阿司匹林，是由水杨酸和乙酸酐酯化反应合成的。这反应涉及到水杨酸的酚基在浓磷酸为催化剂条件下的乙酰化。通过本实验学习醋酐和水杨酸在酸催化下制备乙酰水杨酸（阿司匹林）的原理和方法，并进一步重结晶、抽滤等基本操作，进而了解乙酰水杨酸的应用价值。实验结果表明，浓硫酸的催化效果良好，且操作安全，所得产品为纯白结晶。它诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔、弗雷德里克·热拉尔就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿性关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。阿司匹林是使用最多、使用时间最长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素的合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，从而使体温恢复正常。适用于解热、减轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。同时，阿司匹林也可以抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。近年来，随着医学科学的发展，阿司匹林越来越多的新用途被逐渐发现，主要的新用途有治疗急性心肌梗死和急性缺血性中风、增强机体免疫力和抗衰老作用、预防和降低癌症危险等。【19】

贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安：临床主要作用于治疗类风湿性关节炎，急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧’头痛、神经痛及手术后疼痛等。本平利用阿司匹林、扑热息痛经化学方法拼合制备而成。扑炎痛经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点【24】。

关键词：乙酰水杨酸、阿司匹林、浓磷酸、酰化反应、重结晶、催化、苯酚、对硝基苯酚

引言：因为阿司匹林和扑炎痛都是常用的解热消炎的药，而且有很多种方法制备。但现实中无论是实验制备还是工业大量生产，其都是追求效益高成本低，使其向环境友好型、资源节约型的可持续发展方向发展与深造。本文仅对其中几种制备方法进行介绍和阐述。因为阿司匹林的合成

传统工艺制备阿司匹林法【1】 其比较贴近生活，简单操作。

采用乙酸酐和水杨酸在浓硫酸的催化下经酰化制备阿司匹林。其优点是工艺成熟，但存在设备腐蚀严重，副反应多，工艺复杂，催化剂难以回收利用，后处理需要反复中和冲洗，产品损失多而且产生大量的污水污染环境。

对于传统制备阿司匹林的方法，可以看出传统催化剂的缺点，因此需要尝试新的催化剂：例如用无水浸渍法制备了膨润土负载型固体酸催化剂【2】，几种1,3-二烷基咪唑离子液体为催化剂【3】，无水乙酸钠为催化剂合成阿司匹林【4】等。

用液体催化剂催化合成

一般的液体催化剂为六氢吡啶【5】，浓硫酸以及室温离子液【3】，rφnsted酸性离子液体[Hmim]BF4、[bmim]HSO4和[bmim]H2PO4【6】与硅戊酸【7】

微波辐射加热，六氢吡啶为催化剂，快速合成了乙酰水杨酸在微波辐射，六氢吡啶催化下，通过正交试验及方差分析等，探索出了合成乙酰水杨酸的新工艺，产率达到了93.6%，该合成工艺快速、高效、环保、低能，所得产品为白色针状晶体，纯度高。【5】

以水杨酸、乙酸配为原料，硅钨酸催化合成乙酞水杨酸的最佳反应条件为:各反应物摩尔比n(水杨酸):(乙酸配):n(硅钨酸)=1.0:2.5:0.0024，76～80℃反应15min，收率可达92.6%。该法具有反应条件温和、催化剂用量小、收率高、污染少等优点，具有工业应用及开发前景。

【7】

Br离子液体对阿司匹林的合成有较好的催化作用,最佳反应条件为:n（水杨酸）:n(乙酸酐)=1∶2,催化剂用量2mL,反应温度80～85℃,反应时间3h,收率可达81.6%。产物和离子液体不溶而分层,便于分离且离子液体可以重复使用。【3】

用Brφnsted酸性离子液体[Hmim]BF4[bmim]HSO4和[bmim]H2PO4代替浓H2SO4为催化剂催化乙酸酐对水杨酸的乙酰化合成阿司匹林以[bmim]H2PO4作为催化剂催化剂用量为0.28g(1.18×10-3mol),水杨酸2.762g(0.02mol),乙酸酐4.083g(0.04mol),n(酐)∶n(醇)=2∶1,反应时间30min,反应温度70℃产率最高达63.43%,并且[bmim]H2PO4溶于水后通过过滤和旋蒸脱水重复使用3次产率无明显变化。【6】

离子液体不仅是一种绿色溶剂，在反应中还显示出反应速率快，转化率高，反应的选择性高，催化体系可循环重复使用等优点。

用固体催化剂合成阿司匹林

使用的固体催化剂有水溶性固体催化剂和非水溶性固体催化剂。常用的催化剂为无水乙酸钠【4】，氢氧化钠【9】，磷酸二氢钠，分子碘【8】等。

乙酸钠作为催化剂合成阿司匹林的实验室最好的条件是：水杨酸用量为3.0g，乙酸钠用量为6mL，n（水杨酸）：n（乙酸酐）=1：3.0，乙酸钠用量为反应物总量的3%时,55℃反应50min，产率达81.9%。用弱碱乙酸钠作催化剂比传统的浓硫酸作为催化剂合成阿司匹林有更高的收率，且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好。【4】

以碘作催化剂，以水杨酸和乙酸酐为原料，通过超声辐射快速合成了乙酰水杨酸。最佳合成条件为：原料比n(乙酸酐):n(水酸):n(碘)=100:50:1，超声功率300W，辐射时间15min，产率96.2%.研究结果表明该法反应时间短，操作简单，环境友好，节约能源，产率高【8】

三氯化铝作为常用的Leiws酸，应用在付克一酞化反应中作催化剂。用无水AIC13作催化剂能较好地合成乙酞水杨酸。微波功率为65Ow，辐射反应时间为Zmin，n(水杨酸):n(乙

酸配)=l:3，催化剂用量为水杨酸质量的8%，产率达到69.2%。虽然AICl3价廉易得，催化活性高，但AICl3易吸水，产生大量含铝盐废液，造成环境污染。【12】

以水杨酸和乙酸酐为原料固体氢氧化钠为催化剂采用超声辐射快速合成阿司匹林用正交实验筛选出。最佳合成条件为:n(水杨酸)∶n(乙酸酐)=1∶2.5,超声辐射功率160W,催化剂用量为水杨酸质量的10%,反应温度40℃,辐射时间8min,产率

93.0%。研究表明该法具有操作简单、快速、后处理简单、产率高的特点符合清洁生产的要求。【9】

常用的固体催化剂类型还有有机化合物催化剂。例如氨基磺酸【10】，对甲苯磺酸

【11】等。

氨基磺酸是以水杨酸和乙酸酐合成乙酰水杨酸的良好的催化剂其制备反应的最佳条件为氨基磺酸的用量为0·10g/0·mol水杨酸;水杨酸、乙酸酐的物质的量比为1∶2;反应时间13min;反应温度为81~85℃.乙酰水杨酸产率可达93·64%.故用氨基磺酸催化乙酰水杨酸反应具有催化性能好用量少反应时间较短酯化率高工艺简单对设备腐蚀小环境污染少的优点是一种有应用价值的催化剂【10】

以水杨酸和乙酸酐为原料,用对甲苯磺酸催化合成乙酰水杨酸的最佳反应条件为水杨酸、乙酸酐、对甲苯磺酸物质的量为1∶2∶0.0153,控制反应温度在81~85°C,反应20min,产率达94.44%。对甲苯磺酸是一种固体酸,保管、运输、使用方便、安全是催化合成乙酰水杨酸的良好催化剂反应时间短产率高反应条件温和便于操作,污染少,是一种颇有工业应用开发前途的催化剂。【11】

可重复使用的催化剂合成乙酞水杨酸有SO42-／TiO2固体超强酸膨润土负载型固体酸【2】，磷酸二氢钾，三氯稀土，脱铝改性Y分子筛活性炭固载AlCl3等。

自制的GY分子筛为催化剂合成乙酰水杨酸当反应物摩尔比n(水杨酸)∶n(乙酸酐)=1.0∶1.2,催化剂用量为水杨酸用量的7.5%,80℃的条件下反应10min,收率达94.2%.本工艺既避免了设备腐蚀和环境污染又保持了催化剂低温高活性的优点同时工艺条件及后处理简单催化剂可以重复使用多次具有良好的工业应用价值有望取代浓硫酸催化剂而得到广泛应用.【14】

用三氯稀土催化水杨酸与乙酸酐进行酯化反应,其催化效果与以浓H2SO4为催化剂相当但同时又克服了浓硫酸为催化剂所具有的腐蚀设备污染环境等缺点催化剂与水均可回收使用催化剂可回收使用3次以上。在稀土三氯化物中,催化效果较佳的为YCl3,反应较佳条件为:水杨酸与乙酸酐摩尔比1∶2.0,80°C水浴下,反应时30min左右,YCl3用量为0.4g左右。

【15】

以活性炭固载AlCl3为催化剂应用于合成阿司匹林。较佳的反应条件:水杨酸与乙酸酐摩尔比1∶2.5,反应时间16min,反应温度80～85℃,催化剂量固载AlCl3计为水杨酸质量的2%,产率可达80%以上。该催化剂法与传统浓硫酸法相比催化效果更好操作安全极少有碳酸氢钠的不溶副产物产生产品呈纯白结晶,对设备无腐蚀对环境无污染用活性炭固载后解决了AlCl3不易回收的问题实现了催化剂的重复利用并且回收操作简单重复利用率高产率高达到了绿色合成阿司匹林的目的。【16】

固体超强酸克服了液体酸的缺点，具有容易与液相反应体系分离、不腐蚀设备、

后处理简单、很少污染环境、选择性高、催化剂可重复使用等特点，可在较高温度范围内

使用，扩大了热力学上可能进行的酸催化反应的应用范围。

以复合固体酸S2O82-一ZnO-TiO2:催化合成了乙酞水杨酸。酸配摩尔比为1:3，催

化剂用量为水杨酸质量的6.3%，于70℃反应3Qmin，产率为82.6%，重复使用7次，活性

基本不变。【17】

采用催化剂Ti02一LaZO3一SO42-一来催化合成乙酞水杨酸。2.59水杨酸，5.2ml

乙酸醉和0.209的催化剂在50%的功率下，反应3.5min，收率可达到83.2%。【18】

以水杨酸和乙酸酐为原料，用SO42-／TiO2固体超强酸作催化剂合成乙酰水杨酸

探索了影响反应的因素。实验表明，最佳反应条件为：催化剂的焙烧温度500℃，反应温度

76～80℃，反应时间30min，n(水杨酸):n(乙酸酐)=1:2.0，催化剂用量1.0g，此时乙酰水扬酸

的收率可达79％。而且催化剂的制备简单、催化活性高、重复使用性好、后处理简便、无

三废污染，是一种新型环境友好的绿色催化剂，符合节能环保的绿色合成要求。【13】

氯化锰醇合物合成环己酮乙二醇缩酮具有较好的催化活性最佳反应条件为:环己酮

0.3mol,n(环己酮):n(乙二醇)=1:1.5(mol/mol),带水剂苯25mL,回流反应时间3.0h,催化剂用量为

4.0%;催化剂重复使用性能良好。【2】

催化活性高、环保型、可回收重复使用的催化剂，将会是合成乙酰水杨酸的最佳催化剂，

我们将会找寻这一类催化剂，引起世界关注。

扑炎痛的制备：【25】

在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8．6g，

水50 ml，搅拌下，10～15℃缓缓加入氢氧化钠液18 ml(氢氧化钠3．3 g加水至18 m1)，降

温至8～12℃，慢慢滴加上述制得的酰水杨酰氯无水丙酮液(约20 min滴毕)，调节pH9～10，

于20~25℃搅拌1．5～2 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。

精制扑炎痛

将粗品用95％乙醇(样品：95％乙醇=1：8)精制，约得精品5～7 g，mp．174～178℃．收

率为44％．具体方法为： 取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 ml圆底瓶中，加入10倍

量（w/v）95% 乙

醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回

流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，

待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，

计算收率。

结语：本文综述了阿司匹林和扑炎痛的几种制备方法，这些都是人们比较常用和简单操

作，无论从节能，资源，效益，可持续发展都很贴近人们的生活。

参考文献：

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【04】林沛和李承范《乙酸钠催化合成阿司匹林》吉林河北化工第29卷第4期2006

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【05】赵士举、金秋、苏惠、、徐翠莲《微波辐射六氢吡啶催化快速合成乙酰水杨酸的研究》河南第37卷第01期20xx年1月

【06】蒋栋许成娣戴立益《Brφnsted酸性离子液体催化合成阿司匹林》华东师范大学化学系山医药大学医学院华东师范大学化学系上海应用化学;ChineseJournalofAppliedChemistry;20xx年09期;

【07】徐常龙、柳阂生、曹小华、赵新萍、薛蒙伟《硅钨酸催化合成乙酞水杨酸》江西江苏精细石油化工第24卷第2期20xx年3月

【08】施小宁赵素瑞吴巧玲《超声辐射分子碘催化乙酰水杨酸的合成研究》甘肃天水师范学院学报第28卷第2期20xx年3月

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【10】杨树《氨基磺酸催化合成乙酰水杨酸的研究》云南昆明师范高等专科学校学报2007,29(4):108~109

【11】李继忠《对甲苯磺酸催化合成乙酰水杨酸的研究》,陕西化学世界第6期

【12】刘达波《固体酸SO42-/Silinaite催化制备乙酞水杨酸及阿司匹林锰的合成初探》南昌大学理学院化学系南昌大学硕士研究生学位论文

【13】赵连俊《固体超强酸SO42-／TiO2催化合成乙酰水杨酸的研究》辽宁·锦州科研探索与知识创新

【14】张康华、徐庆荣、曹小华、陈义凡、陶春元《脱铝改性Y分子筛催化清洁合成乙酰水杨酸》信阳师范学院学报(自然科学版)第22卷第2期20xx年4月

【15】张武李红喜顾巍吴磊《三氯稀土催化合成乙酰水杨酸》安徽化学世界

【16】胡晓川《活性炭固载AlCl3合成阿司匹林》浙江杭州化工2007.37(1)

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【19】吴晓萍《阿司匹林的多种用途》社区甩药指导吉林省人民医院130021

【20】杜娜《阿司匹林的催化合成研究》河北石家庄职业技术学院学报第15卷第6期20xx年12月

【21】刘杰《阿司匹林药理作用的研究新进展》广东深圳中国中医药现代远程教育第7卷第1期总第69期

【22】金智华《阿司匹林新用途》洛阳医专学报19xx年第17卷第2期

【23】尹桂华《阿司匹林的新用途》吉林（中国医院药学杂志）20xx年第26卷第8期

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【25】计志忠. 化学制药工艺学［M］. 北京：中国医药科技出版社