中晚期鼻咽癌同期放化疗疗效的Meta分析

第十三章 循证医学和Meta分析

第一节 循证医学概述

一、循证医学的定义

著名的临床流行病学家David L. Sackett在20xx年版《怎样实践和讲授循证医学》中，定义循证医学为“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳的研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年的临床经验，考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出患者的治疗措施。

二、循证医学的基础

1、素质良好的临床医生 实践循证医学的主体是临床医生，素质良好的临床医生不仅要具备良好的专业水平和崇高的职业道德，而且还需要随时更新和丰富自己的知识。

2、最佳的研究证据 最佳的研究证据是指对当前临床研究的文献，应用临床流行病学的原则和方法以及有关质量评价的标准，进行认真分析和严格评价获得的新近最真实可靠且有实际临床应用价值的研究成果或证据。

3、临床流行病学的基本方法和知识 要想收集最佳证据，必然要分析其研究设计是否科学；要评价文献的质量，必须要掌握严格的评价标准，分析所报道的研究结果的真实性、可靠性、偏倚的影响及其可被接受的程度；要评价文献的重要临床意义，必须分析研究终点指标的合理性、准确程度以及临床价值等，而这些因素正是临床流行病学研究的核心内容。

4、患者的参与及合作 医生任何诊治决策的实施，都必须通过患者的接受和合作，才会取得相应的效果。

5、必要的医疗环境和条件 创造和应用临床最佳的研究成果，都离不开相应的硬件设施。

三、循证医学的特点

1、证据的来源 EBM是个人经验和外部最佳证据的结合，强调证据尤其是证据的可靠性。

2、对研究方法的要求 EBM要求提供证据的临床研究一定要符合临床科研方法学的原则，用科学的研究方法尽可能将多种偏倚控制在最小范围内，保证研究结果的可靠性和可信性。

3、对样本量的要求 EBM要求大样本。

4、结果评价的指标 EBM以结局终点指标(outcome end-point)为主要观察指标。弥补了传统医学以适度疗效指标(surrogate end-point)，为主进行评价的缺陷。

四、循证医学实践的目的

1、弄清疾病发病的危险因素，为疾病的防治提供依据；

2、提供可靠的诊断依据；

3、帮助医生为患者选择当前最科学、合理的治疗措施；

4、分析和应用促进患者康复的有利因素，改善患者预后和提高生存质量；

5、提供可用于卫生管理的最佳研究证据，促进管理决策科学化。

五、循证医学实践的意义

1、促进临床决策科学化，避免资源浪费；

2、发掘疑难问题，促进临床和临床流行病学研究；

3、促进临床医生业务素质的提高，紧跟科学发展水平；

4、有利于国际间医学资源的共享，促进医学科学的发展；

5、有助于患者参与医疗过程，监督医疗，保障自身的权益。

第二节 循证医学实践的步骤

一、循证医学实践的步骤

1、提出问题

2、研究证据的来源与检索

3、严格评价证据

4、应用证据指导决策

5、通过实践进一步提高

二、循证医学实践中常见的问题来源

1、病史和查体：怎样准确和快速地采集病史和查体，怎样恰当地解释这些资料的发现

2、病因：怎样准确地识别疾病的原因

3、临床表现：疾病临床表现的频率和时间，怎样应用这些知识对病人进行分类

4、鉴别诊断：怎样鉴别出那些可能的、严重的并对治疗有反应的原因

5、诊断性试验：怎样基于精确度、准确度、可行性、经济及安全等因素来选择和解释诊断性试验，以确定或排除某种诊断

6、预后：怎样估计病人可能的病程和预测可能的并发症

7、治疗：怎样为病人选择利大于弊和有确定疗效的治疗方法

8、预防：怎样通过识别和纠正危险因素来减少疾病的发生，及通过筛查来早期诊断疾病

三、循证医学实践的证据来源

证据可以来源于原始研究资料(如专著、高质量期刊上发表的论著、电子出版物等)，也可以来源于经系统综述的二次研究资料，包括循证教科书、与证据有关的数据库、网站等。

四、循证医学实践的证据质量

1、第一级 按照特定病种的特定疗法，收集所有多个质量可靠的随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)后所作的系统评价(或Meta分析)。

2、第二级 单个的大样本RCT。

3、第三级 虽未使用RCT，但设计很好的队列研究、病例—对照研究或无对照的系列病例观察。

4、第四级 专家意见。

五、循证医学实践的证据评价标准

1、分析评价证据的真实性

2、评价其对于临床医疗实践是否具有重要价值

3、分析是否能适用于所面临的临床问题。

六、证据内在真实性的评价应考虑的因素

1、科研设计是否科学；

2、诊断标准及纳入/除标准是否设置适当；

3、研究结果的观测方法和指标是否正确，偏倚是否得到控制；

4、研究对象(患者)的依从性是否良好；

5、科研所采用的统计学方法是否合理，等等。

七、系统评价的概念

系统评价(systematic review，SR)是一种综合文献的研究方法，即按照特定的问题，系统、全面地收集已有的相关和可靠的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献并进行科学的定性或定量合成，最终得出综合可靠的结论。

八、系统评价与传统综述的比较

二者均是对临床研究文献的分析和总结，其目的都是为某一领域和专业提供全面和最近的知识和信息，以便使读者在短时间内了解某一专题的研究概况和发展方向，获得解决某一临床问题的方法。

第三节 Meta 分 析

一、Meta分析的定义

英国教育心理学家G．Glass于19xx年将Meta分析定义为：Meta分析是对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。即Meta分

析不仅需要搜集目前尽可能多的研究结果，并进行全面、系统的质量评价，而且还需要对符合选择条件(纳入标准)的研究进行定量的合并。

二、Meta 分析的特点

1、Meta分析本质上是一种观察性研究

2、也遵循科学研究的基本原则，包括提出问题、搜索相关文献、制定文献的纳入和剔除标准、提取资料信息、统计学处理、报告结果等基本研究过程。

3、一般研究的不同点是利用已经存在的(发表与未发表)各独立研究结果资料，而不需要对各独立研究中的每个观察对象的原始数据进行分析。

三、Meta分析的目的

1、增加统计学检验效能 通过对同类课题中多个小样本研究结果的综合，能达到增大样本量、改进和提高检验效能的目的。

2、定量估计研究效应的平均水平 当多个同类研究的结果在程度和方向上不一致时，通过Meta分析可以得到研究效应的平均水平，对有争议甚至相互矛盾的研究结果得出一个较为明确的结论，而且使效应估计的有效范围更精确。

3、评价研究结果的不一致性 由于研究水平、研究对象、试验条件、样本含量等不同，多个同类研究的质量可能有较大差异。通过Meta分析可以发现单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性的来源，估计可能存在的各种偏倚。

4、寻找新的假说和研究思路 通过Meta分析可以探讨单个研究中未阐明的某些问题，发现以往研究的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。

四、Meta分析的指征

1、需要作出一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的试验；

2、目前没有能力开展大规模的临床试验；

3、有关药物和其他治疗，特别是副作用评价方法的研究；

4、研究结果矛盾时。

五、Meta分析的基本步骤

1、提出问题，制定研究计划

2、检索资料

3、选择符合纳入标准的研究

4、纳入研究的质量评价

5、提取纳入文献的数据信息

6、资料的统计学处理

六、Meta分析资料检索策略

1、先进行预检索，大致确定检索范围，根据预检索的结果修改检索策略；

2、检索时可进行必要的限定，如研究对象、语种、出版年限、出版类型等；

3、保证较高的查全率最为重要，因为漏检了重要文献可能直接影响Meta分析结论的可靠性和真实性；

4、计算机检索与手工检索相结合，并重视所得文献的参考文献；

5、要注意通过其他渠道收集如会议专题论文、未发表的学术论文、专著内的章节等通过常规方法难以检索到的文献。

七、资料的统计学处理过程

1、制定统计分析方案。

2、选择适当的效应指标 连续变量一般用均数差表示效应的大小，二分变量用率差(rate difference，RD)、OR、RR等来表示效应的大小。

3、纳入研究的异质性检验

4、模型选择及统计分析 得到效应合并值的点估计和区间估计。

5、效应合并值的假设检验与统计推断。

6、采用图表表示各个独立研究及效应合并值的点估计、区间估计

八、敏感性分析

1、按不同的研究特征，比如不同的统计方法、研究的方法学质量高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等，对纳入的文献进行分层Meta分析，比较合并效应间有无显著性差异。

2、采用不同模型计算效应合并值的点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异。

3、从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析，比较前后合并效应间有无显著性差异。

4、改变研究的纳入和剔除标准后，对纳入的研究重新进行Meta分析，比较合并效应间有无显著性差异。

九、形成结果报告主要内容

1、课题研究的背景和对象；

2、资料检索的方法；

3、统计分析的方法；

4、结果报告；

5、讨论。

十、Meta分析的常用统计模型类型

1、固定效应模型 多用于实验性研究．其理论假设是所有的同类研究来源于同一个效应为δ的总体，即疗δ1＝δ2＝δ3＝??δk＝δ，同时各研究的方差齐性，其效应大小综合估计的方差成分只包括了各个独立研究内的方差。此时在估计总效应时，用各个独立研究的内部方差来计算各研究的调整权重(ωi)。

2、随机效应模型 其理论假设是所有的同类研究可能来源于不同的研究总体，即δ1≠δ2≠δ3≠??δk，各个独立研究间具有异质性，其效应大小综合估计的方差成分既包括了各个体研究内的方差，也包括了各个研究之间的方差，所以在估计总效应时将两者综合起来估算调整权重(ωi)。随机效应模型所得到的结果其贿％可信区间比较大。故结果也比较保守。

十一、异质性检验Q值统计量检验法的步骤

1、建立检验假设，确定检验水准

2、计算检验统计量Q值

3、确定P值，做出推断结论 Q服从于自由度为是k－1的??分布，若Q≥?????????P≤a，则拒绝H0，接受H1，可以认为各研究的效应指标不相同．即各研究之间存在异质性；若Q<????????，P>a，则不拒绝H0,尚不能认为各研究的效应指标不相同。即可以认为各研究之间是同质的。

十二、模型选择原则

1、经异质性检验，如果各个独立研究的结果是同质的，可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应；

2、如果各研究的结果不同质，但有必要计算合并后的统计量，则可采用随机效应模型；

3、如果异质性检验的统计量在界值附近，最好同时采用上述两种模型分别进行计算后做出分析判断。

十三、常用的统计方法

固定效应模型在实际应用中最为广泛，对于计数资料，效应指标的表达常使用OR值，具体估计方法有Peto法、Mantel—Haenszel法、方差倒数权重法；对于计量资料，效应指标一般使用标准化差值。

十四、Meta分析的偏倚的种类

1、发表偏倚(publication bias) 是指有“统计学意义”的研究结果较“无统计学意义”和无效的研究结果被报告和发表的可能性更大。如果Meta分析只是基于已经公开发表的研究结果，可能会因为有统计学意义的占多数，从而夸大效应量或危险因素的关联强度而致偏倚的发生。

2、文献库偏倚(database bias) 世界上几个主要的医学文献检索库如Medline、Embase、Science Citation lndex (SCl)虽然收集的杂志种类多，但绝大部分来自发达国家，发展中国家所占比例很小，而且发展中国家具有阳性结果的研究可能更容易发表在这些文献检索库中，所以仅通过这些文献库收集研究报告可能引入偏倚。

3、纳入标准偏倚(inclusion criteria bias) 目前尚无公认的研究纳入的统一标准。在这种情况下，研究者往往根据需要自定一个纳入标准，据此决定某些研究的纳入与否，从而引入偏倚。

4、筛选者偏倚(selector bias) 尽管制定有严格的研究纳入标准，但由于纳入标准不一定对每一项研究的选人与否都非常特异，在筛选过程中就可能会受筛选者主观意愿的影响而引入偏倚。

十五、Meta分析的偏倚的控制

1、系统、全面、无偏地检索出所有与课题相关的文献，是减少发表偏倚最重要的方法。

2、在Meta分析之前，应测量发表偏倚和评估其影响程度，如果发表偏倚较大，则需进一步收集相关资料信息，如与原文作者或者研究组联系，查阅有无阴性结果的研究，如果有，则尽量从中获得相关的资料。如果不能将发表偏倚减少到一定的低水平，则只能放弃Meta分析。

3、制定客观严密的纳入标准，采用多渠道、多种数据库资源交叉检索等措施，可以有效地减少纳入标准偏倚和文献库偏倚。

4、制定客观严密的纳入标准，也是控制筛选者偏倚最重要的方法。除此之外，盲法筛选也常用于控制筛选者偏倚。即让筛选者事先不了解各项研究的结果，从而避免依据研究结果而决定取舍的干扰。此外，制定严格的纳入标准也是有效减少此类偏倚的有效措施。 十六、应用Meta分析结果时的注意事项

1、Meta分析是一种观察性研究，用于分析流行病学的观察性研究结果时，一些似是而非或相互矛盾的流行病学上的关联，很多时候是因为混杂和偏倚所引起的，因此报告Meta分析结果时，应结合研究背景和实际意义进行讨论，必要时也可以比较大样本的单独研究和Meta分析结果的一致性。

2、由于实际遇到的临床问题在干预对象特征、干预场所、干预措施以及依从性等方面可能与Meta分析纳入的研究有所差异，所以将此Meta分析的结论进行推广时应注意分析这些差异。

3、Meta分析的结果仅是现有研究的综合，随着同类研究的进一步深入和发展，其结果可能会发生改变，因此，要求研究者必须不断收集新的研究资料，及时对结论加以更新。

第二篇：Meta分析中失安全系数意义的探讨

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Ｍｅｔａ分析中失安全系数意义的探讨

李宪１王洪源２

Ｍｅｔａ分析是一类用于比较和综合针对同一科学问题所取得研究结果的统计方法。随着循证医学的发展，Ｍｅｔａ分析得到了广泛的应用。在ＰｕｂＭｅｄ收录的Ｍｅｔａ分析文献已经从１９９０年的２００多篇增加到２００５年后的２０００多篇【ｌＪ。在我国也同样如此，在ＣＮＫＩ的中国期刊全文数据库中２００７年收录以Ｍｅｔａ分析为主题的文献已经达到３８０多篇。

由于Ｍｅｔａ分析属于观察性研究，在分析时需要进行出版偏性（ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｂｉａｓ）的估计，这是因为通常情况下有统计学意义的研究结果较无统计学意义（或无效）的研究结果被报告和／或发表的可能性更大，呈现在读者面前的论文大都为“有统计学意义”的论文。因此识别是否存在出版偏性成为了Ｍｅｔａ分析的一个重要问题。识别出版偏性可以使用观察漏斗图的对称性、用Ｂｅｇｇ’ｓ的秩相关法及Ｅｇｇｅｒ’ｓ回归法进行出版偏性的检验。１９７９年Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ【２】提出失安全系数（ｆａｉｌ．ｓａｆｅＮ，Ｎｆｓ）的概念，人们也用它做为评估出版偏倚的指标，他认为当Ｍｅｔａ分析结果有统计学意义时，为排除可能的出版偏倚，可计算最少需要多少个未发表的研究才能使Ｍｅｔａ分析的结论逆转。然而也有学者认为用失安全系数评估发表偏倚存在问题【３】，我们究的Ｍｅｔａ分析随机模拟的样本阐述这种观点。

资料与方法

ｉ．资料来源

采用随机模拟的方法生成病例对照研究Ｍｅｔａ分０００～２

９９８的３个研究。具体的样本量由程序随

２．统计方法

万方数据

由于ＯＲ近似服从对数正态分布，所以Ｍｅｔａ分析时采用１ｎＯＲ做为效应值，Ｍｅｔａ分析时所用的计算公式见文献［４］。

分别计算各独立研究效应值是否为“Ｏ”的统计量Ｕ，根据ｕ值进行分段，删除部分无统计意义的研究，并计算相应的失安全系数【５】：

№０．０５２【揣Ｊ一惫

ｆＦ

ＴＴ＼２

其中ｕ为每一个独立研究效应值是否为“０”检验的Ｕ统计量，忌为已收集独立研究的个数。

描述失安全系数与未发表的研究个数的关系。使用ｓＴＡＴＡ软件进行Ｍｅｔａ分析。

结

果

１．模拟数据的描述

模拟研究的汇总结果见表１。

２．对模拟数据各研究的效应值进行齐性检验并计算合并的效应值

首先对４６个研究的效应值进行齐性检验，Ｑ＝４２．６３４，自由度为４５，Ｐ＝０．５７３，说明４６个研究的效应值来自同一总体，在计算合并的效应值时可以采用固定效应模型。４６个研究的合并效应值为０．２７１，其９５％置信区间为（０。１９９，Ｏ．３４３），研究总体的１ｎＯＲ＝０．２３３６，在置信区间的范围内。

３．对模拟数据进行出版偏性的估计

以每个研究的效应值为横坐标，以每个研究效应值标准差为纵坐标绘制Ｆｕｎｎｅｌｐｌｏｔ，可以看出Ｆｕｎｎｅｌｐｌｏｔ的对称性较好，说明本研究收集的数据不存在明显的出版偏性。结果见图１。

采用Ｂｅｇｇ’ｓＴｅｓｔ对４６个研究的效应值进行检验（Ｐ≥０．５１４），没有发现明显的出版偏性。

采用Ｅｇｇｅｒ’ｓｔ鹤ｔ对４６个研究的效应值进行检验（Ｐ≥Ｏ．１９２），没有发现明显的出版偏性。

４．失安全系数（ｆａｉ卜髓ｆｅ舢ｍｂｅｒ，Ｎｆｓ）与出版偏

性的关系

假定每个研究在Ｕ＜１．９６，即Ｐ＞０．０５时可能得不到发表。按【厂统计量进行分段，在不同情况下计算失安全系数。从表３中可以看出如果只有Ｕ统计量≥１．９６时研究文献才能够发表，４６个研究中只发表了９个，有３７个没有被发表，９个被发表的研究Ｕ统

认为这种观点是合理的，本文将通过一个病例对照研析的研究样本，根据一般研究样本量的分布，确定本研究包括４６个独立的病例对照研究，每个研究病例与对照的例数比例均为１：１，在本研究中样本量在３０～４８、５０～９８、１００～１９８的各１０个研究，样本量在２００～４９８的８个研究，样本量在５００～９９８的５个研究，样本量在１

机产生。确定本研究总体的病例组暴露率为２４％。对照组的暴露率为２０％，按各研究的样本量分别从研究

总体中随机抽取得到研究样本。本研究采用＆蟠

９．１．３软件随机产生研究样本。

１．北京积水潭医院病案统计科（１０００３５）

２．北京大学公共卫生学院流行病学与卫生统计学系（１０００８３）

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计量的合计为２２．３３４６，此时计算的Ｎ必ｏ．０５为此时计算的№ｏ．０５为７１５．７４。

１７６．４７。如果只有ｕ统计量≥１时研究文献才能够当所有的４６个研究都被发表，ｕ统计量的合计发表，４６个研究中只发表了２３个，有２３个没有被发为４５．７７７４，此时计算的晰ｏ．０５为７３３．１４。

表，２３个被发表的研究Ｕ统计量的合计为４４．５７４９，

表１模拟研究的汇总数据

模拟ｌＩｌｏＲ

研究锄的标Ｚ２Ｕ编号统计量统计量

制榭量潮准差

计本妾奶翩赫瓤㈣倪未露Ｄ励纵露侧倒暴｝Ｄ帜觫耨㈣照未露Ｄ舢绑露湖照暴；Ｄ蒯躲胖㈩仍暴率”｛薹｜躲照暴率”解㈩

１３２１０６１１５３７．５０３１．２５１．３２００Ｏ．２７７６Ｏ．７４６７Ｏ．１３８５０．３７２２

２２８８１０５３９１２４２０２７．０８１３．８９２．３０２９０．８３４２Ｏ．３０５３７．６９５１２．７７４０

３５２１７９１９７３４．６２２６．９２１．４３７０Ｏ．３６２５０．６０４５０．３６１ｌＯ．６００９

４１９０６７２８７７１８２９．４７１８．９５１．７８７７Ｏ．５８０９Ｏ．３４５２２．８６８４１．６９３６

５２９３６１０９３３７５１１５０３１８２５．５４２１．６６１．２４０７Ｏ．２１５７Ｏ．０８７２６．１３６８２．４７７３

６１２８４８１６４８１６２５．００２５．００１．００００Ｏ．ＯＯＯＯＯ．４０８２Ｏ．００００Ｏ．ｏｏｏｏ

７８５０３２６９９３３６８９２３．２９２０．９４１．１４６５Ｏ．１３６７Ｏ．１６５５Ｏ．６８３０Ｏ．８２６４

８３６１４４１５３２２．２２１６．６７１．４２８６Ｏ．３５６７Ｏ．８４９４Ｏ．１７７３０．４２ｌｌ

９４６１３１０１９４４３．４８１７．３９３．６５３８１．２９５８Ｏ．６９２５３．６９６４１．９２２６

１０１８０６９２ｌ７３１７２３．３３１８．８９１．３０６９Ｏ．２６７７Ｏ．３６６９０．５３３７０．７３０６ｌｌ７４３０７３０７１８．９２１８．９２１．００００Ｏ．ＯＯＯＯＯ．５９３６Ｏ．Ｏ０００Ｏ．００００１２４２１３８１５６３８．１０２８．５７１．５３８５０．４３０８Ｏ．６５９７０．４２８６Ｏ．６５４７１３４４１８４１６６１８．１８２７．２７０．５９２６一Ｏ．５２３２Ｏ．７３１２Ｏ．５１７６一Ｏ．７１９５１４７８２６１３３３６３３．３３１５．３８２．７５００１．０１１６０．５５８９３．４０９５１．８４６５１５１４４６０１２５９１３１６．６７１８．０６Ｏ．９０７７一Ｏ．０９６８Ｏ．４４０３Ｏ．０４８４一Ｏ．２２００１６４０１６４１５５２０．ｏｏ２５．０００．７５００一０．２８７７Ｏ．７６１０Ｏ．１４３４一Ｏ．３７８６１７４１６１５９４９１７１３７２３．５６１７．７９１．４２４３Ｏ．３５３７Ｏ．２４４１２．１１０８１．４５２９１８２６１０９８９３１６１０４９２５６２４．２１１９．６２１．３０９３Ｏ．２６９５０．０９５１８．０６０ｌ２．８３９０１９８０３２８３６４２０．ｏｏ１０．００２．２５００Ｏ．８１０９Ｏ．６５８８１．５６８６１．２５２４２０９６３２１６４０８３３．３３１６．６７２．５０００Ｏ．９１６３Ｏ．４９３７３．５５５６１．８８５６２１４８１９５１８６２０．８３２５．ＯＯ０．７８９５一Ｏ．２３６４Ｏ．６８９ｌ０．１１７９一Ｏ．３４３４２２８２３２９３７４２１．９５９．７６２．６０１６Ｏ．９５６１Ｏ．６４７６２．２８５４１．５１１８２３３８１６３１６３１５．７９１５．７９１．０００００．０００００．８８９８０．０００００．００００２４２９６１１０３８１２１２７２５．６８１８．２４１．５４８１Ｏ．４３７１０．２８４ｌ２．３８５３１．５４４５２５１５４４７３０５９１８３８．９６２３．３８２．０９２２Ｏ．７３８２Ｏ．３５６５４．３５８５２．０８７７２６６６２０１３２７６３９．３９１８．１８２．９２５０１．０７３３Ｏ．５７５０３．６２１５１．９０３０２７２９２１１１３５１１５３ｌ２３．９７２１．２３１．１６９７Ｏ．１５６８Ｏ．２８０２Ｏ．３１３２Ｏ．５５９７２８３１２１１９３７１２２３４２３．７２２１．７９１．１１５７Ｏ．１０９５Ｏ．２７０３Ｏ．１６４１Ｏ．４０５１２９１７６７０１８７０１８２０．４５２０．４５１．ｏ０００Ｏ．ｏｏｏｏ０．３７３７Ｏ．Ｏ０００Ｏ．００００３０２２９６８７１２７７９１９２２９２４．１３１９．９Ｓ１．２７６３Ｏ．２４３９Ｏ．１０１１５．８４０５２．４１６７３１４４２１７２４９１８３３８２２．１７１７．１９１．３７１９Ｏ．３１６２０．２４０８１．７３１６１．３１５９３２３４１５２１３４１１．７６２３．５３Ｏ．４３３３一Ｏ．８３６２０．９４５３Ｏ．８０９５—０．８９９７３３４６８１７８５６１９７３７２３．９３１５．８１１．６７５１Ｏ．５１５９Ｏ．２３５８４．８４４４２．２０１０３４９０２３３８１１３３５５９６２５．０６２１．２９１．２３６３Ｏ．２１２１Ｏ．１５８２１．７９９８１．３４１６３５１２２４４１７５５６２７．８７９．８４３。５４１７１．２６４６Ｏ．５１６１６．４８３１２．５４６２３６８６３５８３２１１１８．６０２５．５８Ｏ．６６４９一Ｏ．４０８ｌＯ．５２５１Ｏ．６０８０—Ｏ．７７９８３７１５８５５２４５２２７３０．３８３４．１８０．８４０４一Ｏ．１７３９Ｏ．３４０８Ｏ．２６０６一Ｏ．５１０５３８３７０１３８４７１５０３５２５．４１１８．９２１．４５９６Ｏ．３７８２Ｏ．２５２５２．２５６１１．５０２０３９１６４５９２３７２ｌＯ２８．０５１２．２０２．８０６８１．０３２００．４１７５６．４１１３２．５３２ｌ４０６６４２５６７６２６３６９２２．８９２０．７８１．１３１６０．１２３６Ｏ．１８８００．４３２３Ｏ．６５７５４１５３０１９９６６２０７５８２４．９１２１．８９１．１８３７Ｏ．１６８６Ｏ．２０５５Ｏ．６７３８Ｏ．８２０８４２９４３５１２３５１２２５．５３２５．５３１．００００Ｏ．００００Ｏ．４７３１０．ＯｏｏＯＯ．ＯｏｏＯ４３９０８３３６１１８３６７８７２５．９９１９．１６１．４８１５Ｏ．３９３０Ｏ．１６０２６．０５４８２．４６０７４４１９８７８２ｌ７２２７２１．２ｌ２７．２７Ｏ．７１７９一Ｏ．３３１４Ｏ．３３３７Ｏ．９９００—Ｏ．９９５０４５５８２０９２４５３１．０３１７．２４２．１６００Ｏ．７７０１Ｏ．６３４６１．５０６５１．２２７４４６５０１８７２３２２８．００８．００４．４７２２１．４９７９Ｏ．８６１３３．３８７５１．８４０５

臀—立坠ｚ值Ｐ研究敷量表２４６个模拟研究的合并效应值从表３和图３可以看出只有当被发表文献的Ｕ

统计量均小于０时，随着未发表研究数量的增加，

应值下限上限一。一一Ｎ必ｏ．０５才随着增加。而在未被发表文献的Ｕ统计量

固定效应模型Ｏ．２７１Ｏ．１９９Ｏ．３４３７．３７ｌ＜０．００ｌ４６可以大于Ｏ时，随着未发表研究数量的增加，№ｏ．０５反

Ｏ．１９９Ｏ．３４３７．３７Ｉ＜Ｏ．００ｌ４６而减少。

万方数据随机效应模型Ｏ．２７１

?４３０?

未发表的研究个数与Ｎ矗ｏ．０５在数值上相差较大。所以用失安全系数来衡量出版偏性的大小是不妥的。

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图２４６个模拟研究的Ｅ昭ｅｒ’ｓ发表偏倚图

表３失安全系数与出版偏性的关系

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朱出版的研究数量

图３失安全系数与未发表的研究个数的关系

讨

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１．本研究使用的数据

本研究采用随机模拟的方法，根据实际研究确定

万方数据

不同样本量范围的研究数量，随机确定样本量，得到４６个病例对照研究的样本量，确定研究总体的病例组暴露率为２４％，对照组暴露率为２０％，然后从研究总体中进行随机抽样得到研究样本。研究总体的ＯＲ＝

１．２６３２，ｌｎＯＲ＝Ｏ．２３３６。因为是从同一研究总体进行的抽样，所以各研究的效应值应该是同质的，经同质性检验，Ｑ＝４２．６３４，Ｐ＝ｏ．５７。用固定效应模型计算合并的效应值，４６个研究的合并效应值为０．２７１，其９５％置信区间为（０．１９９，０．３４３），研究总体的ｌｎ０Ｒ＝

Ｏ．２３３６，在置信区间的范围内。与其相对应的０Ｒ＝１．３１１，其９５％置信区间为（１．２２０，１．４０９）。对研究样本绘制漏斗图，分别用Ｂｅｇｇ’ｓ的秩相关法及Ｅｇｇｅｒ’ｓ回归法进行出版偏性的检验，结果表明研究样本没有存在明显的出版偏性。以上说明本研究得到的研究样本是符合预计的设计要求的。

２．识别出版偏性的重要性和识别出版偏性的方法

发表偏倚就是指研究者在根据研究目的收集相关资料时，往往较易收集到有阳性结果的资料，或者说阳性结果的文章容易被发表，而阴性结果的文章不易被

发表，从而造成的偏差。Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ等［２］也把它称之为文件柜问题（ｆｉｌｅ—ｄｒａｗｅｒｐｒｏｂｌｅｍ）。而这一问题在Ｍｅｔａ分析中是普遍存在的。

１９８４～１９８７年美国进行了５个独立的调查研究（６—９ｌ，审核了２８５个临床试验，结果发现阳性研究结果比阴性研究结果更容易发表，且相差３倍之多

（ＯＲ３．０，９５％ＣＩ２．３～３．Ｏ），５个调查结果完全一

致。Ｓｔｅｍ等【ｌｏ】也发现１０年期间，８５％的阳性研究结果和６５％的阴性研究结果最终得以发表；发表的中位时间在阳性研究结果为４．８年，阴性研究结果为８．Ｏ年；研究结果不确定的论文发表率更低。

Ｓｕｔｔｏｎ等［ｎ］对４８个Ｍｅｔａ分析报告评价后显示，２３个受到发表偏倚的影响，其中４个Ｍｅｔａ分析的结果被完全改变。Ｂｇｇｅｒ等［１２】发现，根据小样本研究所进行的Ｍｅｔａ分析，其疗效往往比随后进行的大样本ＲｃＴ的疗效要显著得多。

因此在进行Ｍｅｔａ分析时识别是否存在出版偏性是非常重要的一项工作。在实际工作中如果难以把发表偏倚减少到一定程度，则应考虑放弃Ｍｅｔａ分析。

３．失安全系数做为评价出版偏性的指标是不妥的

失安全系数由Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ［２］在１９７９年提出，用于评估发表偏倚，作者认为当Ｍｅｔａ分析结果有统计学意义时，为排除发表偏倚的可能，可计算最少需要多少个未发表的研究才能使Ｍｅｔａ分析的结论逆转。在此后对其评价就存在两种声音，ＳｔｅｐｈｅｎＥｖａｎｓ【３】指出失安全系数在某种程度上是有效的，但是作为评价发表

偏倚的方法存在问题。

但是Ｔｈｏｍｔｏｎ等［”】认为，失安全系数的计算方法是在假定所有发表和未发表研究的样本量相似的情况下得到的，而且，如果所有未发表研究的平均效应方向与已发表研究相反，则失安全系数可能得出误导性的结果。

本研究的结果显示只有当被发表文献的Ｕ统计

量均小于０时，随着未发表研究数量的增加，№ｏ．０５才

随着增加。而在未被发表文献的Ｕ统计量可以大于

０时，随着未发表研究数量的增加，№ｏ．０５反而减少。

另外未发表的研究个数与ｊ、蜘ｏ．０５在数值上相差较大，

№ｏ．∞受研究总体参数的影响非常大。№ｏ肪和未

发表文献数量不存在单调的函数关系，所以将失安全系数做为评价出版偏性的指标是不妥的。

实际上失安全系数更像一个评价Ｍｅｔａ分析结果稳定性的指标，在没有发表偏性的情况下，合并效应值的强度强时，失安全系数就大，合并效应值的强度弱时，失安全系数就小。ＲＰｅｒｓａｕｄ［１４】也提出了类似的观点。

４．存在出版偏性时的合并效应值的估计

尽管研究者在进行Ｍｅｔａ分析时，采取了很多的措施，来尽量减少偏性，但是存在出版偏性的现象是经常发生的，此时如何对待存在出版偏性的Ｍｅｔａ分析是人们需要面对的问题，直接利用存在出版偏性的证据，它存在着过高估计研究效应的问题；忍痛放弃存在出版偏性的证据，今后的工作将无据可循，这是一个痛苦的选择。值得庆幸的是ＤｕｖａｌＳ，Ｔｗｅｅｄｉｅ

Ｒ【１５】提供

了一个解决的方法ｔｒｉｍ

ａｎｄ

ｆｉｎ法，它是利用使漏斗图

对称的思路，将存在出版偏性的漏斗图去除一部分研究使漏斗图对称，并计算出合并的效应值，这一步称为ｔｒｉｍ；将去除的研究以计算出合并的效应值为对称轴，对称地粘贴到对称轴的另一侧，这样就得到了新的、对称的漏斗图，这一步称为ｆｉｌｌ，尽管增加的不是原来实际丢失的研究，但是它们的平均水平和原来实际丢失

万方数据

?４３１?

的研究是接近的。此时再进行合并的效应值及其标准差，估计的结果将得到明显的改善。尽管ｔｒｉｍ

ａｎｄｆ－ｌｌ

法使用的是非参数的方法，计算过程比较复杂，但是其作用是明显的，并且一些软件如ｓＴＡＴＡ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ—

ｓｉｖｅＭｅｔａＡｎａｌｙｓｉｓ已经提供的相应的算法。利用ｔｒｉｍ

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ｆｉｌｌ方法我们还可以大致估计出未出版文献的数

量。

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