小学期药物化学实验

           学院：    药学院

           分组：     一组

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       指导老师：

贝诺酯的合成

摘要：本品以阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基苯酚)为原料合成。阿司匹林与氯化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯时以少量吡啶作催化剂，氯化亚砜过量20％左右以提高收率，过量氯化亚砜减压蒸馏除去。本品经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。

关键词  贝诺酯；溶剂；合成条件

一、实验目的

1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

2. 通过本实验了解酯化反应原理，掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸收方法。

二、实验原理

扑炎痛为消炎镇痛药，常以阿司匹林和扑热息痛(对乙酰氨基苯酚)为原料合成。阿司匹林与氯化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯时以少量吡啶作催化剂，氯化亚砜过量20％左右以提高收率，过量氯化亚砜减压蒸馏除去。经过上述合成，扑炎痛既保留了解热镇痛的作用，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用，适用于急慢性风湿性关节炎、风湿痛、头痛及感冒发烧等病症的治疗。合成反应如下：

三、实验仪器

1 原料与试剂：阿司匹林（药用）、扑热息痛（化学纯）、二氯亚砜（分析纯）、吡啶（分析纯）、氢氧化钠（化学纯）、苯（化学纯）、甲苯（化学纯）、二甲苯（化学纯）、丙酮（化学纯）

2 主要仪器：搅拌机、电热套、铁架台、恒温水浴锅、三口瓶（150ml）、直形冷凝管、抽滤瓶（250ml）、布氏漏斗（60mm）、温度计（100℃）、量筒、滴管

 表1-物料规格及配比

表2-物理性质

四、实验内容

1.实验操作

(1)乙酰水杨酰氯的制备

在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150 ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林9 g，氯化亚砜5 m1，滴入吡啶1滴(催化反应用)，缓缓加热至75℃，维持70—75℃，保温反应至无气体逸出(约2～3 h)。反应完结改成减压蒸馏装置，减压蒸除过量的氯化亚砜后(防止倒吸)，冷却，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 ml，混匀密封备用。

(2)扑炎痛的制备

另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8．6g，水50 ml，搅拌下，于10～15℃缓缓加入氢氧化钠液18 ml(氢氧化钠3．3 g加水至18 m1)，降温至8～12℃，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约20 min滴毕)，调节pH9～10，于20~25℃搅拌1．5～2 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。

(3)精制扑炎痛

将粗品用95％乙醇(样品：95％乙醇=1：8)精制，约得精品5～7 g，mp．174～178℃．收率为44％．具体方法为：

取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 ml圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。

五、实验结果

成品的鉴别

1、取少量成品和扑热息痛原料分别滴加氯化铁溶液，扑热息痛加入氯化铁溶液会显蓝紫色，成品加入氯化铁溶液后无显色反应，说明所得成品中不含有扑热息痛的原料杂质。

2、用熔点测定仪微量法分别测原料和成品的熔点，测得成品熔点为169~174℃，阿司匹林135℃，贝诺酯174℃，扑热息痛169-171℃，与文献报道一致，说明所得成品中不含有阿司匹林的原料杂质。

3、采用薄层检验方法定性判断成品中的所含成分，使用的薄层展开剂：乙酸乙酯-乙醚-冰醋酸（12:7:1），测得结果为成品中不含有原料扑热息痛和阿司匹林的成分。

六、实验讨论及分析

粗制的过程中，首先，由于仪器和人为因素的影响，没有控制在在110-115℃的温度范围之内，因为用的是电热套、油浴锅，也不能保持恒温，不小心温度也有骤升骤降的情况，导致超出适宜反应温度，这样的情况使产率降低，同时副产物增多。精制后，用TLC进行定性检测，发现抽滤得到的滤液和反应瓶中残留的黑色固体均有对乙酰氨基酚，导致产率低，原因是浓缩过度或没有选择合适的溶剂将残留的固体溶解提取，导致产物的流失。

参考文献

[1] 王文静，吕玮，卢泽．贝诺酯的合成[J]．河南大学学报：医学版，2006，25(1)：39—42．

[2]韦正友，郭荷民，黄勤安主编.医学有机化学实验教程.安徽科学技术出版社,2007.1.  p101页

［3］刘抚梅. 药物化学［M］. 北京：中国医药科技出版社，2003:376-378

第二篇：20xx级药物化学实验

药物化学实验

实验带教：

药学一组：徐启贵 136xxxxxxxx

药学二组：梁国娟 139xxxxxxxx

药学三组：徐启贵

药物分析：徐启贵

工业制药：胡湘南 66729212

实验准备：徐启贵

一、实验要求

1. 药物化学实验是对学生进行综合训练，除了巩固学生的基本操作技术和技能，要求培养学生正确选择有机反应装置，认真分析反应过程的现象和影响因素，熟练产物的分离提纯鉴定。通过这个教学环节，较全面培养学生的动手能力和学会分析问题和解决问题，为今后学习专业课和开展科研奠定良好的基础。

2. 进行药物化学实验前，应该复习有机化学实验中所涉及的基本操作，原则上应该带有机化学实验讲义参加药物化学实验。药物化学课程一般不单独对实验基本操作技术进行讲授和示范。

3. 学生进行实验前，应对相关的有机化合物的性能有所了解，因而本课要求学生学会使用有关的手册、文献资料及信息网络查阅有机化合物的物理化学常数。

4. 要求学生实验前认真预习，写出预习笔记；实验课中仔细观察和正确记录，整理分析数据；课后按规范书写实验报告。

5. 安全、卫生、节约药品的教育和实施贯穿始终。

6. 实验室轮流值日，值日生必须在全部实验结束后经老师同意方可离开！！！

二、实验报告

包括实验目的，实验方案步骤，实验结果并讨论分析在实验中出现的问题，实验中的特殊现象、实验操作的成败、实验的关键点等内容进行整理、解释、分析总结，提出实验结论或提出自己的看法等。

实验一：苯佐卡因的合成（必做实验）

[反应式

]

[试剂]

对硝基甲苯，重铬酸钾，浓硫酸，浓盐酸，氢氧化钠，锡粉，氨水，冰醋酸，无水乙醇，碳酸钠，95% 乙醇，活性碳

[步骤]

1. 对硝基苯甲酸的制备（氧化）

在磁力搅拌器上[1]，在装有磁力搅拌子和球型冷凝器的250 m1三颈瓶中，加入重铬酸钾24.0 g，水50 m1，开动搅拌，待重铬酸钾溶解后，加入研碎的对硝基甲苯8.0 g，用滴液漏斗[2]滴加32 m1浓硫酸，严防反应混合物高于沸腾温度，滴加时间约20～30 min [3]。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。滴加完毕，加热，保持反应液微沸60～90 min [4]。停止加热。冷却后，将反应液慢慢倾入80 m1冷水中，抽滤，固体用45 m1水分三次洗涤后，转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 m1，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，将固体溶于温热[5]的5%氢氧化钠溶液70 m1中，在50℃左右抽滤[6]，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5～10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 m1中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干，而后称重。必要时再用50%乙醇重结晶[7]，

可得到浅黄色小针状晶体。产量：约4 g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242℃。

2. 对氨基苯甲酸的制备（还原）[8]

称取4 g对硝基苯甲酸、9 g锡粉加入到放有磁力搅拌子的100m1圆底烧瓶中，固定在磁力搅拌器上，装上回流冷凝管，开动搅拌，从冷凝管上口分批加入20 m1浓盐酸[9]，反应立即开始(必要时可用微热片刻以保持反应正常进行)，反应液中锡粉逐渐减少，当反应接近终点时（约20～30min），反应液呈透明状。稍冷，将反应液倾倒入250 m1 烧杯中，用少量水洗涤留存的锡块固体。反应液冷至室温，慢慢地滴加浓氨水，边滴加边搅拌，直至溶液对pH纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀[10]，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液。注意总体积不要超过55 m1[11]，若总体积超过55 m1，在水浴上加热浓缩至45～55m1，浓缩过程中若有固体析出，应滤去。向滤液中小心地滴加冰醋酸[12]，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性乃有白色晶体析出，再滴加少量冰醋酸至溶液pH 6-7，有更多的固体析出。在冷水浴中冷却，滤集产品[13]得白色固体，在空气中晾干称重。产量：约2 g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体，于186℃熔融并分解。

3. 对氨基苯甲酸乙酯（酯化）[14]

将2 g对氨基苯甲酸，20 m1无水乙醇，2.5 m1浓硫酸[15]放入100m1 圆底烧瓶中，混匀后投入沸石，水浴加热回流1～1.5 h，反应液呈无色透明状。将反应液趁热[16]倒入装有85 m1冷水的250 m1烧杯中，得一透明溶液。溶液稍冷后，慢慢加入碳酸钠固体粉末[17]，边加边搅拌，使碳酸钠粉末充分溶解，当液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，将溶液pH调至呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干后称重。必要时可用50%乙醇重结晶。产量：1～2 g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92℃。

4. 精制

将粗品置于装有球形冷凝器的100 m1 圆底瓶中，加入10～15 倍（m1/g）50%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50%乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。

[注释]

[1]本氧化反应十分激烈。采用有效搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。

[2]滴液漏斗在使用前要检查其密封性是否完好。

[3]若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。

[4]反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。

[5]反应式为：Cr2(SO4)3 + 6NaOH 3 + 3Na2SO4 而Cr(OH)3是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中：2Cr(OH)3 + NaOH 2+2H2O，故加热溶解时温度须在60℃以下。

[6]氧化反应一步在用5%氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。

[7]本产品也可用升华法精制。

[8]还原反应中加料次序不要颠倒，加热时用小火。

[9]还原反应中，浓盐酸的量切不可过量，否则浓氨水用量将增加，最后导致溶液体积过大，造成产品损失。

[10]锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡，它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后，二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。

[11]如果溶液体积过大，则需要浓缩。浓缩时，氨基可能发生氧化而导入有色杂质。

[12]对氨基苯甲酸是两性物质，碱化或酸化时都要小心控制酸、碱用量。特别是在滴加冰醋酸时，须小心慢慢滴加。避免过量或形成内盐。

[13]为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。

[14]酯化反应中，仪器需干燥。

[15]浓硫酸的用量较多，一是催化剂，二是脱水剂。加浓硫酸时要慢慢滴加并不断振荡，使之在反应液中分散均匀，以免加热引起碳化。

[16]酯化反应结束时，反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。

[17]碳酸钠的用量要适宜，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。因此，加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。

实验二：外消旋苦杏仁酸的合成与拆分（预备实验）

[反应式

]

[拆分流程

]

[试剂]

苯甲醛（新蒸），氯仿，三乙基苄基氯化铵(TEBA，自制)，氢氧化钠，乙醚，浓硫酸，甲苯，无水硫酸钠，无水乙醇，盐酸麻黄素，浓盐酸

[步骤]

1. 三乙基苄基氯化铵（TEBA）的制备

在50 m1 装有回流冷凝管的圆底瓶中放入搅拌子，加入19 m1 1,2-二氯乙烷，在搅拌下依次加入5.5 m1苄氯、7 m1三乙胺，加热回流搅拌1.5 h。将反应物冷却，析出晶体，如不析出晶体，可用玻棒擦瓶壁促使结晶析出，抽滤，并用少量二氯甲烷或无水乙醚洗涤，烘干，产量约10 g。季铵盐易吸潮，干燥后的产品应置于干燥器中保存，或保存于塞紧的小锥瓶或试管中。

2. 外消旋苦杏仁酸的合成

在锥形瓶中小心配制13 g氢氧化钠溶于13 m1水的溶液，在水浴中冷却至室温。

在100 m1装有搅拌器[1]、回流冷凝管和温度计的三口瓶中，加入6.8 m1苯甲醛、0.7 g TEBA和12 m1 氯仿。开动搅拌，在水浴上加热，待温度上升至50～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制的50%的氢氧化钠溶液[2]，滴加过程中控制反应温度在60～65℃，约需45～60 min加完。加完后，保持此温度继续搅拌1 h[3]。将反应液用140 m1水稀释，每次用15 m1乙醚萃取两次，合并醚萃取液，倒入指定

容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透明状，用50%硫酸酸化至PH为1～2后，再每次用30 m1乙醚萃取两次，合并酸化后的醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上蒸去乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚（产物在乙醚中溶解度较大），得粗产品6～7 g。将粗产物用甲苯进行重结晶（每克粗产物约需1.5 m1），趁热过滤，母液在室温下放置使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚（30-60℃）洗涤促使其快干。产量：4～5 g。纯的外消旋苦杏仁酸为白色结晶，熔点118～119℃。

3. 外消旋苦杏仁酸的拆分

在50 m1锥形瓶中，将4 g麻黄素盐酸盐溶于10 m1 水，加入1 g氢氧化钠溶于5 m1水的溶液，摇荡混合后，(-)-麻黄素即游离出来。冷却后每次用10 m1乙醚萃取两次，合并醚萃取液并用无水硫酸钠干燥。在100 m1圆底烧瓶中蒸去乙醚后[4]，即得(-)-麻黄素。

将上面制得的(-)-麻黄素溶于30 m1 无水乙醇，然后加入3 g苦杏仁酸溶于10 m1无水乙醇溶液，混合均匀后在水浴上隔绝潮气回流1.5～2 h。放置至室温让其自然结晶，然后在冰浴中冷却让其结晶完全。抽滤，粗产物用40 m1无水乙醇重结晶后得无色结晶约2.2 g，熔点165℃。重新用20 m1无水乙醇再结晶一次后，得到(-)-苦杏仁酸·(-)-麻黄素盐。产量：约1.5 g。纯的(-)-苦杏仁酸·(-)-麻黄素盐为白色粒状晶体，熔点169～170℃。

将上述得到的盐溶于10 m1水，然后用浓盐酸小心酸化至刚果红试纸变蓝(约需1 m1)。酸化后的水溶液每次用10 m1乙醚萃取两次，合并醚萃取液，经无水硫酸钠干燥后在水浴上蒸去乙醚，得(-)-苦杏仁酸白色结晶。产量：约0.5 g。纯的(-)-苦杏仁酸为白色结晶，熔点131～132℃。萃取后的水溶液倒人指定的容器内，以便回收麻黄素[5]。

将两次结晶(-)-苦杏仁酸·(-)-麻黄素盐后剩下的乙醇母液在水浴上蒸去乙醇，并用水泵将溶液抽干。残留物中加入20 m1水，温热并搅拌使固体溶解，然后小心用浓

盐酸酸化至刚果红试剂变蓝。此时若有油状粘稠物出现，可用滤纸滤掉。每次用10 m1乙醚萃取两次，合并醚萃取液，经无水硫酸钠干燥后蒸去乙醚，即得(+)-苦杏仁酸[6]。萃取后的水溶液倒入指定容器回收麻黄素。

4. 比旋光度的测定

将上面制得的(-)-苦杏仁酸准确称量后，用蒸馏水配成2%的溶液[7]。测定比旋光度，并计算拆分后单个对映体的光学纯度[2]。纯粹苦杏仁酸的[α]=±156℃。

[注释]

[1]也可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转移反应是非均相反应，搅拌必须是有效而安全的。这是实验成功的关键。

[2]浓碱溶液呈粘稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛碱的玻璃仪器用后要立即洗干净。

[3]此时可取反应液用试纸测其PH值，应接近中性，否则可适当延长反应时间。

[4]蒸出的乙醚可用于下一步萃取。

[5]将萃取后的水溶液在蒸馏瓶中蒸去大部分水，然后移至烧杯中浓缩至一定体积后，冷却结晶，抽滤析出的晶体，干燥，即可回收(-)-麻黄素。

[6] (+)-苦杏仁酸的分离显得更加困难，一般难以得到纯品。故建议安排学生实验时只分离对映异构体之一，即(-)-苦杏仁酸。

[7]如溶液混浊，需用定量滤纸过滤。

实验名称

重庆医科大学药物化学实验报告

日期： 院系： 药学院

时间： 专业：

天气： 年级： 学号： 学号： 学号： 评阅日期：

室温： 班别： 签字： 签字： 签字： 成绩：

湿度： 大组： 日期： 日期： 日期：

小组成员一， 姓名： 小组成员二， 姓名： 小组成员三， 姓名：

评阅教师签字：

左

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