实验一 磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn)
与磺胺嘧啶银（Sulfadiazine-Ag）的合成
一、目的要求：
了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。
二、实验原理
磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药，对绿脓杆菌有强的抑制作用，其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外，还可使创面干燥，结痂，促进愈合。但磺胺嘧啶银成本较高，且易氧化变质，故制成磺胺嘧啶锌，以代替磺胺嘧啶银。其化学名分别为2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶银（SD-Ag）、2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶锌（SD-Zn），化学结构式分别为：
磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末，遇光或遇热易变质。 在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。
合成路线如下：
三、实验方法
（一）磺胺嘧啶银的制备
取磺胺嘧啶5 g，置50 mL烧杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再称取AgNO3 3.4 g置50 mL烧杯中，加10 mL氨水溶解，搅拌下，将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽滤，用蒸馏水洗至无Ag+ 反应，得本品。干燥，计算收率。
（二）磺胺嘧啶锌的制备
取磺胺嘧啶5 g，置100 mL烧杯中，加入稀氨水（4 mL浓氨水加入25 mL水），如有不溶的磺胺嘧啶，再补加少量浓氨水（约1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另称取硫酸锌3 g，溶于25 mL水中，在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，搅拌片刻析出沉淀，继续搅拌5 min ，过滤，用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应（用0.1 M氯化钡溶液检查），干燥，称重，计算收率。
（三）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释：
合成磺胺嘧啶银时，所有仪器均需用蒸馏水洗净。
思考题：
1. SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐？
2. 比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。
实验二 阿司匹林（Aspirin）的合成
一、目的要求
1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。
2. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。
3. 了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别。
二、实验原理
阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：
阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。
合成路线如下：
在反应过程中，阿司匹林会自身缩合成聚合物。利用阿司匹林和碱反应生成水溶性钠盐的性质，可以将阿司匹林与其聚合物分离。
水杨酸是阿司匹林合成中的另一个主要副产物，可能是酰化反应不完全的原料，也可能是阿司匹林的水解产物。水杨酸可以通过最后的重结晶加以分离。
三、实验方法
（一）酯化
在100 mL圆底烧瓶（干燥）中，依次加入水杨酸4 g，醋酐10 mL，振摇使水杨酸溶解，后缓慢滴加浓硫酸10滴。在圆底烧瓶上装置球形冷凝管，置油浴加热，待浴温升至80~85℃时，维持在此温度反应20 min。将圆底烧瓶取下，自然冷却至室温，结晶形成后，将反应液倾入100 mL冷水中（附注1），搅拌至阿司匹林全部析出。抽滤，并用少量冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得阿司匹林粗品。
（二）精制
将阿司匹林粗品放在150 mL烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠（≥5%）水溶液50 mL（附注2）。搅拌至无气泡（CO2）产生为止。真空抽滤，除去不溶物并用少量水洗涤。将滤液置150 mL烧杯中，边搅拌边加入30 mL盐酸溶液（体积比浓盐酸：水＝1:2）。将烧杯置冰水浴中冷却，抽滤并用冷水洗涤，压紧抽干，得阿司匹林粗品。
将所得阿司匹林放入25 mL锥形瓶中，加入少量乙酸乙酯（不超过15 mL），缓缓加热至固体溶解后，冰水浴或自然冷却至室温，阿司匹林渐渐析出，抽滤得阿司匹林精品。
（三）水杨酸限量检查
取两支干净试管，分别加入0.1 g水杨酸和阿司匹林精品。各加入1 mL乙醇使之溶解，然后分别向每支试管中加入几滴10% FeCl3溶液。盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现，而盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。
（四）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
附注
1. 一定要等结晶充分形成后才能加入。加水时会有放热现象，甚至会使溶液沸腾，产生醋酸蒸汽。水要慢慢加入，最好在通风橱中操作。
2. 碳酸氢钠水溶液加到阿司匹林中时，会产生大量的气泡，注意分批少量地加入，边加边搅拌，防止气泡产生过多引起溶液外溢。
思考题：
1. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？
2. 阿司匹林合成过程中，加入少量的浓硫酸其作用是什么？除硫酸外，可否用其它酸代替？
3. 药典中规定，成品阿司匹林要检测水杨酸的量，为什么？
4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？
实验三 磺胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）的合成
一、目的要求
1. 通过本实验，掌握如何通过控制pH、温度等反应条件达到纯化产品的目的。
2. 掌握乙酰化反应的原理。
二、实验原理
磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-[(4-氨基苯基)-磺酰基]-乙酰胺钠水合物，化学结构式为：
磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。
合成路线如下：
三、实验方法
（一）磺胺醋酰的制备
在装有搅拌棒、回流冷凝管及温度计的100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待物料溶解后，滴加醋酐3.6 mL，5 min后滴加77% 氢氧化钠2.5 mL，随后每间隔5 min交替加醋酐及77%氢氧化钠溶液，每次2 mL。加料期间反应温度维持在50~55℃，pH 12~13，加料完毕继续保持此温度反应30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液转入100 mL烧杯中，加水20 mL稀释，用浓盐酸（36%）调至pH 7，于冷水浴中放置1 h，冷却析出固体后，抽滤除去不溶物，并用适量冰水洗涤，滤液用浓盐酸调至pH 4~5，析出沉淀，滤取固体，抽紧压干，得白色粉末。
用3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，放置30 min并不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除去不溶物。滤液加少量活性炭室温脱色10 min，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179~184℃）。若产品不合格，可用热水（1:5）精制。
（二）磺胺醋酰钠的制备
将磺胺醋酰置于50 mL烧杯中，加热至90℃，滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤、压干，干燥，计算收率。
（三）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释:
1. 在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH值（pH 12~13）。滴加时用玻璃吸管加入，滴加速度以逐滴滴下为宜。
2. 按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。
3. 将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH溶液的用量，按计算量滴加。
由计算可知需2.3 g NaOH，即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。
思考题：
1. 酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？
2. 反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？
实验四 扑热息痛（Paracetamol）的合成
一、目的要求
1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。
2.掌握还原反应中还原剂的选择。
3.掌握酰化反应的原理和酰化剂的选择。
二 、实验原理
扑热息痛，又称醋氨酚（Acetaminophen），系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。化学名 N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，化学结构为：
本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。
扑热息痛以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再经醋酐酰化反应制得。
三、实验方法
（一）对氨基苯酚的制备（还原）
药品：对硝基苯酚21 g（0.15mol）；氯化铵5 g ；铁粉30 g。
操作步骤：
（1）在装有回流冷凝管的100 mL三颈瓶中加入21 g对硝基苯酚、5 g氯化铵和3 g铁粉，再向烧瓶中加入50 ml水，搅拌下加热回流3小时（加热必须非常慢，否则易暴沸）。
（2）趁热抽滤。滤渣用少量沸水洗涤2次，滤液冷却至近室温时，用冰水浴冷却。
（3）滤出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。
（二）对乙酰氨基苯酚（扑热息痛）的制备
药品：乙酸酐14 ml（约15 g，0.15 mol）；对氨基苯酚（自制）14 g（0.127 mol）。
操作步骤：
（1）取对氨基苯酚14 g 和10 ml水放于50 ml圆底烧瓶中，摇匀成悬浮液后，再加入14 ml乙酐，用力摇匀。
（2）加热回流，使固体完全溶解后，再继续回流10分钟。
（3）冷却结晶，过滤，水洗，干燥，确定收率。mp. 168℃~172℃
四、预习
1.用醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区别？反应中有什么副反应发生？
2.还原反应中还原剂的选择。
3.预习操作过程。
五、思考题
l.硝基化合物还原成胺有哪些方法，比较各方法的优缺?
2.本实验除乙酐外，还可用何种物质作为酰化试剂？
3.为什么本实验主要得到氨基的酰化产物而非羟基的酰化产物？
实验五 扑炎痛（Benorylate）的合成
一、目的要求
1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。
2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
二、实验原理
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：
扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。
合成路线如下：
三、实验方法
（一）乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15 min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。
（二）扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。
（三）精制
取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。
（四）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释：
1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。
2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。
思考题：
1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？
2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？
3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
第二篇：《药物化学》课程实验教学大纲
《药物化学》课程实验教学大纲
[适用对象] 药学专业
[实验学时] 45学时
一、实验教学任务和目的
《药物化学》是药学等专业的专业课程之一。通过本课程的实验教学，使学生掌握药物制备和合成的基本知识、合成原理、合成方法、合成操作、产品精制、产品的理化鉴定等等。让学生对药品制备的基本过程有具体的了解，并培养学生分析解决药物制备和合成反应中实际问题的能力，为今后的制备药物工作打下基础。
二、实验教学基本要求
通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用。了解分析药物的原理；进一步巩固基础化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。
药物化学的基本要求是课前作好预习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法，课后认真书写实验报告。
三、实验教学内容
实验一 盐酸普鲁卡因的合成（procaini hydrochloridum）
1、目的要求
通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，掌握酯化原理、以及水和二甲苯的共沸原理和进行酯化、脱水等操作。掌握减压蒸馏的原理以及使用方法。了解和掌握有易于水解结构的化合物，将其硝基还原成氨基的基本原理和操作。了解和掌握成盐方法以及成品的精制操作。
2、实验内容
1)普鲁卡因的酯化反应。
2）普鲁卡因的蒸馏过程。
3)普鲁卡因的还原反应。
4)普鲁卡因的成盐反应。
3、实验仪器
搅拌器、温度计、分水器、冷凝管、三口瓶、紫外分析仪等。
4、实验学时
18学时
实验二 对氯苯氧异丁酸（安妥明）的合成
1、实验目的和要求
掌握安妥明合成中缩合反应原理及产品精制操作方法。了解和掌握成盐方法，原理以及基本操作。
2、实验内容
1）对氯苯氧异丁酸缩合反应。
2）对氯苯氧异丁酸精制操作。
3）安妥明TLC反应终点的判断。
4）安妥明成铝盐反应。
5）安妥明成钙盐反应。
3、实验仪器
搅拌器、温度计、冷凝管、三口瓶、紫外分析仪、HPLC仪等
4、实验学时
24学时
实验三 磺胺醋酰钠的制备
1、实验目的和要求
了解酰化反应的原理和掌握其操作技能。掌握如何控制反应过程的pH、温度等条件及利用主产物与副产物不同的理化性质来分离副产物
。了解和掌握其成盐方法和操作方法。
2、实验内容
1)磺胺醋酰钠乙酰化反应。
2)磺胺醋酰钠精制过程。
3)磺胺醋酰钠成盐反应。
3、实验仪器
搅拌器、温度计、冷凝管、三口瓶、紫外分析仪等。
4、实验学时
16学时
实验四 安乃近的合成
1、实验目的和要求
掌握安乃近最后一步缩合反应及其操作方法。
2、实验内容
1) 安乃近的缩合反应
2) 安乃近的含量测定。
3、实验仪器
搅拌器、温度计、冷凝管、三口瓶、紫外分析仪、HPLC仪等
4、实验学时
16学时
实验五 苯乐来（扑炎痛）的合成
1、实验目的和要求
通过本实验，了解酯化反应的方法，以及酯化反应在药化结构修饰中的应用。通过酰氯的制备，掌握无水操作的技能。了解拼合原理在药物化学中应用。
2、实验内容
1)乙酰水杨酸氯的制备反应。
2)苯乐来（扑炎痛）的合成。
3、实验仪器
搅拌器、温度计、冷凝管、三口瓶等
4、实验学时
16学时
实验六 依达拉奉的合成
1、实验目的和要求
通过本实验，掌握依达拉奉的合成方法。
2、实验内容
1)依达拉奉缩合反应。
2)依达拉奉精制过程。
3、实验仪器
搅拌器、温度计、冷凝管、三口瓶、紫外分析仪等
4、实验学时
12学时
实验七 解热镇痛药类的鉴别
1、实验目的和要求
掌握解热镇痛药类的鉴别方法。
2、实验内容
1)乙酰水杨酸的鉴别。
2)扑热息痛（对乙酰氨基酚）（Paracetamol）的鉴别。
3)安乃近Metamizole Sodium 的鉴别。
3、实验仪器
基本分析用试管、酒精灯等。
4、实验学时
4学时
实验八 磺胺类药物的鉴别
1、实验目的和要求
掌握磺胺类药物的鉴别方法。
2、实验内容
1)磺胺嘧啶 Sulfadiazine的鉴别。
2)磺胺醋酰钠 Sulfacetamide Sodium的鉴别。
3)磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole的鉴别。
3、实验仪器
基本分析用试管、酒精灯等。
4、实验学时
4学时
实验九 抗结核病药的鉴别
1、实验目的和要求
掌握抗结核病药的鉴别方法。
2、实验内容
1)对氨基水杨酸钠 Sodium Aminosalicylate的鉴别。
2)异烟肼 Isoniazid的鉴别。
3)呋喃妥因Nitrofurantoin的鉴别。
3、实验仪器
基本分析用试管、酒精灯等。
4、实验学时
4学时
实验十 抗生素类药物的鉴别
1、实验目的和要求
掌握抗生素类药物的鉴别方法。
2、实验内容
1)头孢氨苄Cefalexin的鉴别。
2)氯霉素Chloramphenicol的鉴别。
3)红霉素Erythromycin的鉴别。
3、实验仪器
基本分析用试管、酒精灯等。
4、实验学时
4学时
实验十一 苦杏仁酸的合成
1、实验目的和要求
学习相转移催化合成基本原理，掌握季铵盐在多相反应中的催化机理和应用技术。熟悉季铵盐的制备和处理方法。巩固萃取及重结晶操作技术。
2、实验内容
1)三乙基苄基氯化铵TEBA的合成。
2)苦杏仁酸的合成。
3)苦杏仁酸重结晶。
4)苦杏仁酸鉴别：mp测定、IR图谱。
3、实验仪器
搅拌器、温度计、冷凝管、三口瓶、IR分析仪等
4、实验学时
6学时
实验十二 苦杏仁酸的拆分
1、实验目的和要求
学习光学活性体的拆分方法和旋光度的测定。了解光学活性体拆分在药物合成中的作用和意义通过对外消旋苦杏仁酸的拆分，了解化学拆分法拆分外消旋体的具体做法。
2、实验内容
1)麻黄素溶液的制备。
2)(-)麻黄素(-)-苦杏仁酸盐的制备。
3)(-)-苦杏仁酸的制备。
4)(+)-苦杏仁酸的制备。
3、实验仪器
搅拌器、温度计、冷凝管、三口瓶、紫外分析仪、HPLC仪等
4、实验学时
6学时
四、实验项目与学时分配
实验项目与学时分配表
五、实验考核办法与成绩评定
本门实验课程考核成绩占课程总成绩的20%，。凡考核不及格者，应参加补考或重修。
六、实验教材及参考书
1、实验教材
《药物化学实验》熊俭、刘燕华主编 江西中医学院 20##年
2、参考书
《药物化学》郑虎主编 人民卫生出版社 第五版 20##年
七、说明
结合《药物化学》理论课程的教学要求和学科实验教学改革新思路，根据我校现有实验教学条件和教育部对实验教学的要求，对原开出实验项目进行整合，积极创设综合性实验，以提高学生的实验操作技能和创新能力。
整个实验教学过程由预习准备、实验操作、完成实验报告的指导和实验技能考核等四个环节组成。在教学中加强对学生学习方法的指导，充分体现学生在实验教学中的主体地位，注重加强学生实验操作规范的训练、分析和解决实验过程中出现的各种实际问题的能力（包括排除实验故障的能力）的培养。针对不同专业的学生，有目的地对实验设计思想、实验测试原理与实验方式的改进、以及与实验项目相关的学科新知识的讲解，对难度较大的实验操作应加强示范演练，不断地改进实验教学方法，提高学生的实践操作能力。