Pharmalgen?治疗蜜蜂和黄蜂的毒液过敏的临床和成本效益
项目
的临床和成本效率Pharmalgen?治疗蜜蜂和黄蜂的毒液过敏
沥青团队
利物浦评审和实施集团,利物浦大学
通信:
迪克森女士,主任,利物浦大学
电话:+ 44(0)151 794 5682
传真:+ 44(0)151 794 5585
电子邮件:R.Dickson@liv.ac.uk
摘要
对毒素敏感的患者可能会在被蜜蜂和黄蜂的毒针刺中后立即发生毒液的过敏反应，严重程度会有很大差异。最初症状轻微，有时在几秒钟内发展到危急的状况，最严重的全身过敏反应（广义反应）被称为过敏性休克，一个特征性的反应就是异常的低血压，昏厥或跌倒，在极端的反应发生时，这些症状可导致死亡。
在英国，每年有2－9人死于蜜蜂和黄蜂的毒液引起的过敏反应。对蜜蜂和黄蜂的毒液引起的严重的过敏反应应立即采取的治疗措施包括用药物来减轻病人对毒液的反应和必要情况下的呼吸支持。为了避免更严重的反应，已经开始对蜜蜂和黄蜂毒液导致过敏的免疫过程进行研究。毒液免疫过程包括增加对蜜蜂和黄蜂毒液有过敏史的患者皮下注射的毒液量。
从19xx年3月至今，拥有英国上市许可的用于诊断和治疗蜜蜂（使用Pharmalgen?蜜蜂毒液）和胡蜂（使用Pharmalgen?胡蜂毒液）蜂毒过敏的药物Pharmalgen?
(使用毒液免疫），已经在英国的40多个医疗中心中使用。
这次回顾分析的目的是评估Pharmalgen?在治疗蜜蜂和胡蜂蜇伤严重反应史的人的蜂毒过敏方面的临床作用。这次回顾分析将对比使用Pharmalgen?进行预防性治疗的方案和其它治疗方案，包括稿剂量的抗组胺药，避免被蜜蜂和黄蜂蜇伤的建议，肾上腺素药自动注射的处方和训练。如果有合适的数据可用，这次回顾性分析也将考虑在蜂毒过敏者和遭到蜂蜇风险较高或被蜂蜇会发生严重过敏反应的儿童和其他人群中使用Pharmalgen?的成本效益。
决策问题
关于研究的问题及范围的说明
Pharmalgen?是用于诊断和治疗免疫球蛋白E（IgE）介导的蜜蜂和黄蜂的毒液过敏的药物。本报告的目的是评估对有蜜蜂和黄蜂的毒液严重反应史的个人使用Pharmalgen以提供毒液免疫是否具有临床应用价值，这样做和NHS提供的替代治疗方案相比是否更符合成本效益，更划算。 背景
蜜蜂和黄蜂是膜翅目昆虫的一部分（同样也包括蚂蚁），在这一类昆虫中最常见的导致过敏反应的是黄蜂和蜜蜂。 蜜蜂和马蜂刺含有过敏的蛋白质。黄蜂的致过敏蛋白主要是磷脂酶A1，透明质酸酶和抗原5，而蜜蜂的致过敏蛋白主要是磷脂酶A2和透明质酸。在被某个蜂刺蜇了后，某些个体可能会发生1型过敏反应并产生IgE抗体。这类对过敏原敏感的细胞和任何对过敏原的再次接触都可能导致IgE抗体分子和过敏原结合，这会导致过敏性反应。这些过敏原通常会产生强烈的烧灼样疼痛，在刺痛部位会有小面积的红斑（发红）和水肿（肿胀）。
这些被蜇后产生的症状可以分为非过敏性反应如局部反应，还有过敏反应，如广泛的局部反应，全身过敏性反应和迟发性全身反应。对毒液敏感的患者在被蜂刺蜇了之后可能会立即发生系统性的过敏反应，在严重的程度上会有所差异，最初症状轻微，有时在几秒钟内发展到危急的状况。最严重的全身过敏性症状被称为过敏反应。过敏反应起效迅速（通常在被蜂刺蜇后15分钟），并能以不同的方式体现。最初的症状通常是皮肤其次是低血压，头晕，昏厥或晕倒。有些人发展致哮喘样反应如喉头水肿，呼吸道症状。严重的低血压，循环系统障碍，呼吸困难等反应，可以进展到致命的心跳呼吸骤停。过敏反应较为普遍发生在男性和未满20岁的人，可以是严重
和潜在致命的。
流行病学
据估计，黄蜂和蜜蜂蜇伤后过敏的发生率是0.4％和3.3％之间。黄蜂和蜜蜂毒液的全身性反应的发生率是不可靠的，但估计范围从0.15-3.3％。据报道，有严重的刺痛反应的病史的患者，会导致成年人的全身性过敏反应升高达3％，儿童的全身性过敏反应升高达1％。经过大量的局部反应，有5-15％的人会在下次被蜂蜇时的发生一种全身反应。发生温和的全身性反应的人，随后的全身性反应的风险被认为是18％左右。蜂毒液是在美国和英国的三个主要的致命过敏反应的原因之一。昆虫叮咬的医疗环境以外的第二个最常见的过敏的原因
在英国，每年有两到九人死于由于黄蜂和蜜蜂蜇刺引起的过敏反应。一个人一旦经历了过敏反应，经常性发作过敏反应的风险大约是60％和79％之间 。在20xx年，由庞弗里报道的从19xx年起在英国的致命的过敏性反应的记录确定致命过敏反应的典型表现的频率。根据56份过敏反应者的验尸报告，我们知道，有19人死于蜂毒液的反应（33.9％）。回顾20xx年的研究在英国19xx年和20xx年之间的所有过敏死亡，估计22.19％是蜂毒液的反应（47/212）。进一步分析发现29/212（13.68％）是马蜂蜇伤，4/212（1.89％）是蜜蜂蜇伤。余下的14/212（6.62％）是被不明蜂蜇伤
目前的诊断方法
目前，个人可以进行测试，以确定他们是否处于易发蜜蜂和黄蜂毒液的全身性反应的风险中。蜜蜂和/或马蜂蜇伤的全身反应诊断的主要方法是毒液的皮肤测试。
皮肤测试的方法是在皮内注射五种蜂毒液的蛋白提取物，其的浓度范围在0.001到1.0微克/毫升。这是可以得出阳性的结果（在个体发生的反应）的规定的最低浓度。当毒液测试表现为不明原因的变异超时，或阴性的皮肤测试结果可能会发生以下最近的过敏反应，建议1到6个月后重复测试。 过敏反应的病人其他的诊断方法，包括放射变应性吸附法（RAST），一种检测血清中的过敏原特异性IgE抗体的方法。这个测试方法没有皮肤测试敏感，但在皮肤测试不能进行时可以使用该方法，比如被测试者有皮肤病时。
目前的治疗方法
预防性治疗包括如何避免蜜蜂和黄蜂的毒液，高剂量抗组胺药处方的教育。应该为有温和的局部反应病史的患者应提供急救包，包内含有抗组胺药H1阻断剂和外用皮质类固醇，可以在被蜇后立即使用。应为过敏症病史的患者提供包含快速长效抗组胺药H1阻断剂，口服皮质类固醇和自我管理的自动注射器，含肾上腺素套件。注射肾上腺素（一种交感神经药物，作用于α和β受体）被视为例急性过敏反应，如蜂蜇紧急治疗的首选。
对于成年人来说，推荐剂量为0.30毫克/毫升和0.50毫克/毫升的I.M, 儿童的推荐剂量为0.01毫升/千克I.M。有过敏反应史的个体应该带着含有肾上腺素的自动注射器。（常见的有EpiPen?, Adrenaclick?, Anapen? or Twinject?）。这些都是用于有蜂蜇伤和其他过敏原过敏史的个体的及时的自我治疗。继成功治疗蜂毒液的全身过敏性反应的预防措施，包括避免过敏原或特定的过敏原免疫疗法，比如众所周知的VIT。毒液免疫治疗被认为是一种安全有效的治疗。
目前，VIT可以在多个国家使用，包括Pharmalgen ?（由ALK Abello生产，在英国获得许可）Aquagen? and Alutard SQ? (都是由ALK Abello生产，未在英国获得许可，但在欧洲的部分国家获得许可) VENOMENHAL? (由新西兰的HAL Allergy, Leiden, 生产，未在英国获得许
可)Alyostal ?（法国Stallergenes, Antony Cedex生产，未在英国获得许可），and Venomil? (霍利斯特的公牛实验室有限责任公司, 未在英国获得许可).
为防止未来的系统免疫反应，毒液免疫是必需的。据建议，VIT被认为是“特异性IgE抗体的检测结果呈阳性和可以触发器及病人的暴露是相关的”。 毒液免疫包括皮下注射剂量逐渐增加的毒液，治疗将分为两个阶段：建立阶段和维护阶段。毒液免疫治疗是目前治疗蜂蜇过敏的标准，也是过敏原特异性治疗模式，在一些研究报告中治疗成功率98％以上（患者仍然是无过敏性的）。目前有44个英国中心为被蜜蜂和马蜂蜇过敏者提供VIT。
毒液免疫通常持续3到5年，但当处理强烈的过敏原接触者（如养蜂人）或有严重反应的风险因素的个体时要作出改变。现在还无法评估在使用VIT后哪些患者处于进一步的过敏反应的风险中，哪些患者在长期使用VIT后仍然处于无过敏性状态。在使用VIT后，可能出现局部或系统性的不良反应。它们通常在注射后30分钟内发生。每个病人在每次注射后都进行严密的监测以检查不良反应。逐步增加剂量的方法仅用于完全不能接受以前的剂量的情况。
技术
Pharmalgen?是由ALK Abello生产，并有英国上市许可，自19xx年3月起用于诊断（使用皮肤测试/皮内测试）和治疗（VIT）IgE介导的蜂毒（Pharmalgen蜂毒）和黄蜂毒液（Pharmalgen?胡蜂毒液）（营销授权证号码PL10085/0004）的过敏。活性成分是部分的Pharmalgen?的胡蜂毒液冻干粉和部分的Pharmalgen?的蜜蜂毒液冻干粉，都是粉末状以方便注射。治疗前必须通过病历和诊断确认是蜜蜂或黄蜂的毒液过敏。使用Pharmalgen?的蜜蜂或胡蜂毒液治疗的方法是皮下注射。
治疗分两个阶段：初始阶敌和维护阶段。在建设阶段，增加剂量逐步直到达到维持剂量（在发生过敏性反应前的最大耐受剂量）。ALK Abello 有如下的用量建议：常规量，改良冲击量（集群量）和冲击治疗量。常规治疗量是指病人每3－7天接受一次注射。改良冲击量（集群量）是指病人每周接受2－4次注射。在必要的情况下这个剂量的应用间隔可延长至2周。这2－4次的注射应每30min注射一次。冲击量治疗，住院病人接受注射时应间隔2小时。在初始阶段，最多可给予每天四次注射。当个人维持剂量已达到，注射之间的间隔增加至2，3和4周时，建立阶段结束。这就是所谓的维护阶段，然后每4周给予一次维持剂量，至少3年。
VIT治疗的禁忌症有：免疫性疾病（如免疫复合物性疾病和免疫缺陷）；β-受体阻滞剂治疗的慢性心脏/肺疾病；严重的湿疹。副作用包括：由于浅层注射导致的浅表水疱和红斑; 局部红肿（可能是即时或延迟至48小时）;轻度全身反应如荨麻疹，红斑，过敏性鼻炎或轻度哮喘，中度或严重的全身反应，如更严重的哮喘，血管神经性水肿或过敏反应与低血压和呼吸窘迫过敏反应（开始常表现为红斑和瘙痒，然后发展为荨麻疹，血管神经性水肿，鼻腔或咽部充血，气喘，呼吸困难，恶心，低血压，晕厥，心动过速或腹泻）。
HTA项目的目标
本次审查的目的是评估Pharmalgen?对于防止有1型IgE介导的全身过敏反应史的个人对蜜蜂和黄蜂的毒液全身过敏反应的临床和成本效益。该审查将考虑相对于NHS的替代治疗方案，其中包括避免蜜蜂和马蜂蜇伤的建议，高剂量的抗组胺药和肾上腺素自动注射处方药和培训，Pharmalgen?的成本效益。审查还将审查现有卫生经济证据，并查明在英国的临床实践中使用Pharmalgen的主要经济问题。如果数据是可用的，一种新经济模式将被开发和推广来重新评估在许可范围内使用Pharmalgen?治疗蜜蜂和胡蜂毒液过敏是否是一个符合成本效益的NHS资源。
分析临床有效证据的方法
检索策略
主要选择MEDLINE，EMBASE和Cochrane图书馆的电子数据库，检索相关的出版文献。对正在进行中的研究资料，未发表的研究或灰色文献的研究报告，将通过搜索相关的数据库，包括国家研究注册和临床对照试验的方法进行研究。
一个用于临床的检索策略实例，见附录一。
为进一步研究将搜索以前的系统评价，检索文章和制造商所提供的意见书目。
通过从电子数据源检索，手工检索，联系厂家，咨询在该领域的专家建立一个已经发表和未发表的文献数据库。这些数据将会被导入一个Endnote X4 软件数据包。
纳入标准
经过表1中规定的列入标准筛选后的数据，将适用于所有的研究。列入标准的选择符合NICE的最终范围标准。然而，由于随机对照试验数据的数量可能不足，研究设计纳入标准可扩大到比较研究和描述性队列研究。
表1：入选标准
干预手段
人群 Pharmalgen?治疗蜜蜂和胡蜂毒液过敏 有对胡蜂或蜜蜂毒液发生1型ige介
导的全身过敏反应史的人
NHS的替代治疗方案，其中包括避免
蜜蜂和马蜂蜇伤的建议，高剂量的抗
组胺药和肾上腺素自动注射处方药
和培训
随机对照试验的系统评价 对照组 研究设计
结果
其他注意事项 结果要考虑的措施包括：1型IgE介导的全身性过敏反应的数量和严重性 未来过敏反应的可能性有关的死亡率焦虑的治疗与健康相关的生活质量产生不利影响 如果证据许可，可以考虑一些边缘人
群，取决于：未来被叮咬的危险（比
如：有职业暴露）再次叮咬有严重过
敏反应的风险（取决于类胰蛋白的基
线水平和合并症）
如果证据许可，评价将考虑对肾上腺
素有禁忌的特殊人群
如果证据许可，评价将包括儿童。
数据提取策略
有关研究设计，结果和质量的数据，由一位回顾者和独立的检查者进行二次回顾以保证准确性。研究的细节将使用一个标准化的数据提取形式。如果时间允许，将尝试联系作者取得缺失数据。多种出版物中的研究数据将被提取出来，并作为一个与所有上市其他出版物相关的单一的研究结果报告。
质量评估策略
对临床效益研究的质量，将根据基于CRD的标准在医疗保健方面进行审查。临床效益研究的质量由一位回顾者和独立的检查者进行二次回顾以保证准确性。对于不同意见将通过协商解决，如果有必要的话可以通过第三次审阅通过。
分析/合成方法
每项研究中提取的数据和质量评估的结果将以结构表的方式提交，作出叙述性的小结。我们将对研究数据的质量及有效性和审查结果可能产生的影响进行讨论。每项成果的汇总统计数据都将被提取，在可能的情况下，数据将被合并进行标准的meta分析。研究结果之间的差异性将使用I2试验进行评估。所有的固定的和随机的结果都将使用森林图标进行表达。 成本效益证据的系统分析方法
经济板块的报告将分两部份提交。第一部份将包括一个关于发表经济再评价的审查标准。
如果合适且数据是可用的，第二部份将包括经济模式的进展。这个经济模式将用来评估
Pharmalgen?的VIT用于治疗有蜜蜂或胡蜂毒液过敏史的个体的成本效益。报告的这一部分还将审议预算的影响，将对当前可得到的信息进行考虑，以评估预期病人数目和服务配置在这种情况下NHS的治疗。
发表的经济文献的系统评价
这篇关于经济证据的文献回顾将确定任何相关的出版成本最小化，成本效益，成本效用和/或成本效益分析。包括制造商提交的经济评估/模型都将包括在回顾中并进行合适的评论。 检索策略
第5部份搜索策略的细节将作相应的调整，以适应研究Pharmalgen?VIT在有蜜蜂或黄蜂毒液的过敏反应病史患者中使用的成本效益的研究。我们还将进行包括经济期刊在线健康电子检索和接触该领域的专家在内的一些检索活动。搜索过程的全部细节都将出现在最终的报告中。搜索策略将以满足确定成本效益文献回顾的经济评价为主要目标进行设计。同时，搜索策略将被用来确定经济评价和其他来源的信息，在适当的情况下，其中可能包括可以用来填充一个新的经济模式的数据。我们将搜寻MEDLINE和EMBASE以及Cochrane图书馆，在这些图书馆中搜索包括括NHS经济评价数据库系统（NHS EED）。
纳入和排除
除列入表1所列的标准，成本效益回顾的特别标准要求如表2所述。特别需要说明的是，只有进行全面的经济评价、比较两个或两个以上的选项、同时考虑成本和后果的文献才会被列入回顾的文献。任何经济评估/模型包括制造商提交的模型在内，如果合适的话都会包含在内。不符合标准的研究将被排除，它们的详细书目信息将和排除的理由同时列出。
附表2：其他收录标准（成本效益）
研究设计
充分考虑成本和后果（成本效益分
析，成本效用分析，成本最小化分
析和成本效益分析）的经济评价
结果 每年的增量成本上涨
质量调整后每年的增量成本上涨
数据提取策略
有关研究设计和质量的数据将被提取，由一位回顾者和独立的检查者进行二次回顾以保证准确性。对于不同意见将通过协商解决，如果有必要的话可以通过第三次审阅通过。如果时间允许，将会尝试联系作者来收集丢失的数据。来自多个出版物的数据将被提取并作为一个单一的研究结果进行报导。
质量评估策略
成本效益的研究/模型的质量将使用Drummond等人开发的更新过的清单进行评估。这个清单将反映由NICE开发的方法论指导下的经济评价标准。个体成本效益研究/模型的质量由一位回顾者和独立的检查者进行二次回顾以保证准确性。对于不同意见将通过协商解决，如果有必要的话可以通过第三次审阅通过。在该报告的文本中，这些信息将以列表的方式记录和总结。 分析/合成方法
成本效益的回顾及发表
个体研究数据和质量评估将以结构表和叙述性说明的方式进行总结。我们将讨论研究质量的潜在影响。为了补充经济文献回顾的结果，从其他来源得到的额外的成本和效益信息，包括
制造商提交给NICE的信息，如果合适的话都将被整理并体现出来。
由AG提出的一个新的经济模式的发展
a．成本数据
成本信息分析的主要对象是NHS。对成本数据的收集将着重于与直接医疗卫生服务相关的边际成本。使用资源的数量将由咨询专家、从有关渠道得到的主要数据和回顾文献来决定。如果可能的话，单位成本数据将从文献中提取或从其他相关来源获得（药品价格清单，NHS的参考成本，公共财政学会和会计成本的数据库）。成本的年利率将以3.5%计算，该利率由NICE指导的制造商和赞助商提交。
b．评估的效益
我们将建立一个的资产负债表，列出替代治疗方案所产生的效益和成本。LRiG预期效益的主要措施将是增加的QALY。
如果合适的话，效益以及其他措施的利益将以3.5%计息，该利率由NICE指导的制造商和赞助商提交。
b．建模
LRiG构建一个经济模型的能力将取决于可用的数据。在有合适模型的时候，将提交模型的简要说明和关键结构的批判性评价以及假设、资源、数据和敏感性分析（见d部份）。任何评估模型和制造模型过程中得到的有重大差异的结果都将被深入探讨。
将以病人的寿命为时间跨度，以反应疾病的慢性性质。正式组合的成本和效益也将被执行，虽然经济评价的类型只选择结果从临床有效性审查证据确定的变化。如果数据是可用的，其结果将作为每QALY比率增量成本考虑。如果没有足够的数据来构建有合理的精度的措施，将采用增量成本效益分析或成本最小化分析这些措施。任何不符合条件的参考案例都将有明确规定，并说明理由，并将尽可能量化可能产生的影响。
d．灵敏度分析
如果合适，将对LRiG的模型进行灵敏度分析，以评估现实中的基本参数值和关键假设的水平变化的稳健性。整体的结果是一个特定的敏感变量，敏感性分析将探讨变化影响的确切性质。在成本效益主要模型结果中的不精确相关的关键参数值将使用技术兼容的建模方法评估，以研究其潜在的影响（例如，多方式的敏感性分析，成本效益的可接受曲线等）。
处理制造商提交的方案
20xx年3月22日之前送达，并满足设定的入选标准的药物制造商提交的所有数据将被考虑列入审查范围。 迟于这一日期送达的数据将仅在时间允许时考虑使用。包括制造商提交的方案在内的任何经济评价都将被评估。这将包含对适当参数的详细分析，对结构假设的详细分析。包括任何提交的模型，以及该模型在关键假设的更改上如何健全。关于该模型具体方面的说明可以从有关制造商处获得
任何从制造商处得到的明确标识“商业机密”的数据将清楚的在NICE的报告中标记出，并在随后提交给HTA时删除。
TAR团队的专长和作者的竞争权益
这个TAR团队将由以下成员组成：
队长/临床系统回顾者
Juliet Hockenhull
高级经济建模 Professor Adrian Bagust
系统回顾（临床） Gemma Cherry
系统回顾（经济） Dr Angela Boland
经济建模 Dr Carlos Martin Saborido
信息专家 Dr Yenal Dundar
医学统计学家 James Oyee
主管 Ms Rumona Dickson
临床顾问 将建立一个临床专家小组，解决相关
技术的临床问题，并对最后报告的初
稿提供反馈意见
参考文献
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