教案（理论）

章节名称 第四章  循环系统药物 Circulatory System Agents第一节β－受体阻滞剂βReceptor inhabitor

第  11  课次     总  32  课次     教学时数  2       授课教师     

【教学目的与要求】

1．熟悉β－受体阻滞剂的发展和结构类型。

2．掌握盐酸普萘洛尔的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。

3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。

【教学方法】

理论讲授

课件教学

问答法

【参考资料】

《药物化学》 主编：尤启东    人民卫生出版社

《药物化学》课件

【重点与难点】

重点：盐酸普萘洛尔的命名、理化性质、合成。

难点：β－受体阻滞剂的构效关系。

【教学过程设计】    

 提出问题 2分钟        导入新课3分钟        展示目标 1分钟       课堂讲授 85分钟         课堂小结7分钟         布置作业2分钟

【教学内容纲要】

第一节  β－受体阻滞剂

       上世纪70～80年代，β－受体阻滞剂的研究有了飞速的发展，发明了许多有临床应用价值的β－受体阻滞剂，使得对β₁和β₂受体亚型的区分有了新的认识。β₁受体存在于心脏，β₂分布于血管和支气管平滑肌。但是现在已发现同一器官可同时存在β₁和β₂亚型，如心房以β₁为主，但同时含有1/4的β₂受体。在人的肺组织中，β₁与β₂受体的比例为3:7。

根据已经应用的各种结构的β－受体阻滞剂对这2中受体亚型亲和力的差异，可以将β－受体阻滞剂分为三种类型：①非选择性β－受体阻滞剂，同一剂量对β₁和β₂－受体产生相似幅度的拮抗作用；②选择性β₁受体阻滞剂；③非典型的β－受体阻滞剂。

（一）非选择性β－受体阻滞剂

       β肾上腺素受体阻滞剂（又称β－受体拮抗剂）的发现应用是20世纪药学进展的里程碑之一，广泛应用于心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等。

以及对偏头痛、青光眼的治疗。

       异丙肾上腺素是一个较强的β－受体兴奋剂，当苯环上羟基移位后，作用减弱数十倍。1950年将异丙肾上腺素的2个酚羟基由氯原子置换后得到3，4－二氯肾上腺素，具有阻断拟交感神经递质引起的支气管扩张效应、子宫松弛、兴奋心脏的效应，是一个β－受体阻滞剂（具有部分激动作用），进一步用碳桥取代2个氯原子得到丙萘洛尔。该药在动物试验发现有致癌倾向。不过在丙萘洛尔的芳基乙醇胺结构中引入1个甲氧基团后，β－受体阻滞剂的芳基氧丙醇胺的基本结构被肯定下来，其阻断β－受体作用吡芳基乙醇胺类强，同时诞生了第一个获得临床成功的药物普萘洛尔。

       自普萘洛尔问世以来，先后发明了数以千计的类似药物，这些药物结构具有异丙肾上腺素的骨架，通常分为2种类型：乙醇型和氧代丙醇型。结构由3部分组成：①取代芳环或杂环；②乙醇型或氧代丙醇型，醇羟基均为仲醇结构；③含有较大的2个以上碳原子取代基的仲胺。

盐酸普萘洛尔  Propranolol Hydrochloride

       普萘洛尔是临床常用的β－受体阻滞剂，对β1和β2－受体的选择性很低。

    Β－受体阻滞剂具有抑制心脏的的副作用，与其脂溶性有关，以软药设计原理得到的一些超短效的药物，如艾司洛尔（Esmolol）在结构中引入易变部分。Esmolol的芳环4－取代碳链末端由1脂肪酸甲酯，很容易被血浆酯酶水解，水解后的代谢产物只有微弱的活性。Esmolol的体内半衰期只有8分钟，适用室性心律失常和急性心肌局部缺血，几乎无副作用。

（二）选择性β1受体阻滞剂

美托洛尔酒石酸盐 Metoprolol Tartrate

    认识到β1和β2受体亚型的分布和生理功能的不同，发展有选择性作用于β1受体的药物应该具有无支气管收缩副作用的优点。以普拉洛尔开始，出现了大量选择性β1受体阻滞剂药物。这些药物的化学结构类型都为4－取代苯氧丙醇胺。其4－取代基的不同又分为：4－胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）和4－醚取代。药物结构中4－胺取代的胺基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用。

Metoprolol是第一个被证明为具有β1－受体选择性的4－醚取代苯氧丙胺类结构，没有β任何降激动作用。

（三）非典型的β－受体阻滞剂

拉贝洛尔  Labetalol

单纯的β－受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。所以兼有扩张血管的α－受体阻滞剂作用更加优越。Labetalol 是水杨酰胺衍生物，侧链为苯丙胺取代，有α₁和β－受体阻滞作用，应用于重症高血压和充血性心衰的治疗，具有协同作用。

【课后思考题】

简答题：1.简述β－受体阻滞剂的构效关系。

        2.写出盐酸普萘洛尔的化学结构式并命名。

【课后小结】

                                            

第二篇：药物化学总结

?抗过敏药分类及代表药物

一．组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药

1.经典H1受体拮抗剂：乙二胺类：芬苯扎胺，曲吡那敏。 氨基醚类：苯海拉明，茶苯海明。 丙胺类：马来酸氯苯那敏，溴苯那敏。三环类：异丙嗪，盐酸赛庚啶。2.非镇静H1受体拮抗剂：阿司咪唑，盐酸西替利嗪，氯雷他定。

二．过敏介质与抗过敏药：1.过敏介质释放抑制剂：色甘酸钠，曲尼司特。2.过敏介质拮抗剂：扎鲁司特，齐留通。3. 钙通道阻断剂：维拉帕米，硝苯地平。 ?西咪替丁的改造

1选取组胺H2受体拮抗剂的内源性组胺作为研究起点，改变组氨分子中的氨基结构获得了有抗H2受体作用的胍基组胺2然后将胍基改造、并把侧链增长为4个C原子得到其拮抗作用较胍基组胺强100倍，且选择性好。可惜口服无效。

3.然后将咪丁硫脲形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲。拮抗活性进一步增强，达到临床试用的要求，在初步的临床研究中发现副作用大，试验终止。4后将硫脲的结构替换为氰基，胍基，得到西咪替丁。

?抗高血压药分类

一．交感神经药物：1作用于中枢神经系统的药物：盐酸可乐定，莫索尼定 2作用于神经末稍的药物：利舍平，胍乙啶 3神经节阻断药：美卡拉明，潘必啶

二。血管扩张药物：1钾通道调节剂：肼屈嗪，米诺地尔 2.NO供体药物：硝普钠。三：血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II 受体拮抗剂：1.肾素—血管紧张素—醛固酮系统：ACE抑制剂：含巯基的ACE抑制剂：替普罗肽，卡托普利。含双羧基的ACE抑制剂：马来酸依那普利，雷米普利。含膦酰基的ACE抑制剂：福辛普利。2.血管紧张素II受体拮抗剂：氯沙坦，缬沙坦。

四．钙离子通道拮抗剂：1.1,4-二氢吡啶类：硝苯地平，氨氯地平。2.苯硫氮卓类：地尔硫卓。3.芳烷基胺类：维拉帕米，法利帕米。4.非选择性钙离子拮抗剂： 氟桂利嗪，普尼拉明。

五．利尿药:1碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺。

2.Na＋-Cl－协转运抑制剂：氢氯噻嗪。

3.Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂：氯噻酮，呋塞米。

4.盐皮质激素受体阻断药：螺内酯。

?甾体激素药的分类

一．雌激素及抗雌激素：

1.甾体雌激素：雌二醇，雌酮。

2.非甾体雌性激素：己烯雌酚。

3.抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂：氯米芬，他莫昔芬。

二．雄性激素同化激素和抗雄性激素：1.雄性激素：丙酸睾酮，甲睾酮。2.同化激素：司坦唑醇，苯丙酸诺龙。3.抗雄性激素：非那雄胺，氟他胺。

三．孕激素和抗孕激素：1.孕酮类孕激素：黄体酮，炔孕酮。2.19—去甲睾酮类孕激素：炔诺酮，左炔诺孕酮。3抗孕激素：米非司酮，米索前列醇。

四．肾上腺皮质激素：可的松，地塞米松。

?合成抗菌药

喹诺酮构效关系：① 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3 位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。② B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环 (X=N,Y=CH)等。③ 1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。④ 2位引入取代基，其活性减弱或消失。⑤ 5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时，活性减少。⑥ 6位引入氟原子使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增大。同时由于氟原子的亲脂性，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了，结果导致其抗菌活性增加。⑦ 7位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗革兰氏阳性菌的活性。⑧ 喹啉酮酸中，8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强；若8位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。

?抗生素

2.耐酸、耐酶和广谱青霉素的结构特点，举例：

耐酸青霉素：C6侧链引入含吸电子基团-O-降低侧链羰基上氧的电子密度，不能对内酰胺进攻。阿度西林，非奈西林。

耐酶青霉素：侧链引入较大空间位阻基团，甲氧西林，萘夫西林。

广谱青霉素：侧链引入—NH2、—COOH、—SO3H或氨基与取代酸酰化，使抗菌谱增大，氨苄西林，阿莫西林。

?抗病毒药物的主要类别及常见药物：

一．抗非逆转录病毒药物

1.抑制病毒复制初始时期的药物：

M2蛋白抑制剂：金刚烷，盐酸金刚乙胺。

流感病毒神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦，奥塞米韦。

2.干扰病毒核酸复制的药物：

核苷类：嘧啶核苷类，碘苷，阿糖胞苷。嘌呤核苷类，阿糖腺苷。

糖基修饰的核苷类：阿昔洛韦，地昔洛韦。

非核苷类：利巴韦林，膦甲酸。

3.影响核糖体翻译的药物：美替沙腙，酞丁安 。

二．抗逆转录病毒药物

1.逆转录酶抑制剂：

核苷类：齐多夫定，司他夫定。

非核苷类：恩非韦仑，奈韦拉平。

2.HIV蛋白酶抑制剂：

肽类抑制剂：AG1002，MVT101 。

拟肽类抑制剂 ：沙奎那韦，洛匹那韦。

非肽类抑制剂 ：奈非那韦 。

20章：

1.环磷酰胺对正常的组织影响较小，其毒性比其他氮芥类药物小的原因：分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是丙烯醛、磷酰氮芥，都是较强的烷化剂，所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小。

2.抗肿瘤药物的类别，举例，发展方向：

A.直接作用于DNA的药物

生物烷化剂：氮芥类药物：盐酸氮芥，环磷酰胺。亚乙基亚胺类：塞替派，替哌。甲磺酸酯类：白消安。亚硝基脲类：卡莫司汀。

金属铂络合物：顺铂，卡铂。

博来霉素类：博来霉素。

作用于DNA拓扑异构酶的药物：作用于Topo I的药物：喜树碱，伊立替康。作用于Topo II的抗肿瘤药物：表柔比星，米托蒽醌。

B.干扰DNA合成的药物：叶酸拮抗物：甲氨喋呤。嘌呤拮抗物：巯嘌呤，喷司他丁。嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶，盐酸阿糖胞苷。

C.抗有丝分裂的药：在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱。在微管蛋白上有两个结合点的药物：长春瑞滨，长春碱。作用于聚合状态微管的药物：紫杉醇，紫杉特尔。

D.基于肿瘤信号传导机制的药物：蛋白激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼，吉非替尼。蛋白酶体抑制剂：硼替佐米。

22章

非甾体抗炎药的类别，举例，从非甾体抗炎药的作用机制和炎症发病机制简述研究方向：

一、解热镇痛药：1.苯胺类：对乙酰氨基酚，非那西丁。

2.水杨酸类：阿司匹林，二氟尼柳。

3.吡唑酮类：安替比林，安乃近。

二、非甾体抗炎药：1.非选择性的非甾体抗炎药：3，5-吡唑烷二酮类：保泰松代，羟布宗。

芳基烷酸类：吲哚美辛，布洛芬。

芬那酸类：甲芬那酸，尼氟酸。

1，2-苯并噻嗪类 ：吡罗昔康，美洛昔康。

三、选择性的环氧合酶抑制剂：1.选择性的COX-2抑制剂：塞来昔布，罗非昔布。

四、痛风治疗药：别嘌醇，秋水仙碱。

五、炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。是机体对感染的一种防御机制。炎症是一个复杂过程，多种因素均能生成“致炎物质”，其中一种机理与花生四烯酸的代谢过程有关。当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸，花生四烯酸的体内代谢在炎症过程中起着重要作用。 花生四烯酸可进一步通过两条途径完成生物转化：①在环氧合酶的催化下，氧化代谢成前列腺素和血栓素等

②在脂氧合酶的催化下生成白三烯。目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过分别抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。