认识实习报告
学 院 浦江学院
专 业 制药工程
班 级 浦制药1104
学 号 24
姓 名 毛小君
起讫日期 2013.9.2-2013.9.30
2013 年 10 月
第一部分：
工厂实习报告
这学期的第一个月我们制药工程专业的学生就到南京海辰药业有限公司进行了认识实习，虽然现场实习只有短短的三天时间，却让我们学到了很多在学校很难学到的东西。认识实习不仅有助于我们将理论与实践更好的结合，而且在了解了药厂的生产环境和流程后，更能够让帮助我们明晰自己对未来就业的目标和方向。
实习的第一天是企业的介绍和相关的培训，上午我们观看了海辰药业的宣传视频：“海阔天空，辰龙腾跃”。 南京海辰药业有限公司是专业从事医药研究、生产、销售的高科技民营制药企业，公司座落在南京经济技术开发区、东临栖霞、南连钟山、北峙长江、环境优美，交通便利，一期工程占地108亩，总投资9800万元，按国家GMP要求建有先进现代化的冻干粉针、头孢（分装）、固体制剂及原料药车间，先进的生产设备、严格的质量管理体系、卓越的经营团队使公司发展势头强劲，为同行瞩目。
海辰药业现有员工300余人，80%具有医药、化学和生物工程等相关学科的专业背景，公司通过规范化的培训体系，对员的工职业生涯进行规划和管理，充分发挥潜能，促进员工与企业的共同发展。海辰药业拥有现代化的新药研究中心，有一批博士、硕士等专业技术人员组成的研发队伍，与国内外著名医药院校，科技机构有着广泛的项目合作，公司先后成功开发加替沙星、司帕沙星、苯磺酸氨氯地平、西地那非（伟哥）、依西坦美、托拉塞米等30多个国家级新药。平均每年可推出10个以上新产品，为企业的可持续发展提供了有力保证。海辰药业拥有健全的医药销售体系，终端网络遍布全国大部分省份，并在国内主要城市设有营销机构，拥有大中型目标医院近千家，重点商业分销单位近200家，公司将先后推出注射用加替沙星、注射用更昔洛韦钠、注射用头孢米诺钠、注射用头孢孟多酯钠、注射用头孢匹胺、注射用胸腺五肽、注射用奥美拉唑钠等30多个新药品种，公司奉行“质量第一、信誉至上、服务客户”的营销准则，销售机制灵活，市场运作经验丰富。
下午我们进行了安全培训和生产管理以及生产卫生管理方面的知识培训。从安全培训中我们了解到安全按照国家要求，任何上岗员工及实习人员都应该接受相关安全培训，这不仅是对生产的药品的安全保证，同时也是对工作人员的安全保证。通过安全培训，我们学到了“拼力、拼脑、不拼命”的观念。观念，影响我们的意识；意识，强化我们的责任；责任，规范我们的行为；行为，表现我们的素质；素质，决定我们的命运。除了这些理论性的安全知识我们还学到了更具实用性的安全自救常识，比如火灾逃生等的基本方法和动作要领。
公司的王总以上海华联甲氨蝶呤事件、齐二药事件、欣弗事件为例，生动形象的介绍了安全管理以及卫生管理方面的知识。我们了解到海辰药业的药品生产流程为：
检验
↓
销售总计划→生产计划→各车间按指令生产→包装→产品出厂
↑检验
物资采购
卫生管理包括防止微生物污染、环境卫生、人员卫生和工艺卫生这几类。环境卫生要求温度在18-26℃，湿度45%-65%；A、B洁净室要求是温度20-24℃，湿度45%-60%；C、D洁净室要求是温度18-26℃，湿度45%-65%。并且不同级别洁净区之间的压差不低于10Pa.人员卫生则要求患有传染病和隐性传染病的人员不得从事直接接触药品的工作，并且工作人员进入不同洁净区工作时有严格的穿着及灭菌要求。工艺卫生分为原辅料卫生和直接包装材料的卫生。
第二天我被分配到了二期头孢车间工作，在进入车间之前我们被要求换上了专门的工作服。车间负责人带领我们大致熟悉了一下车间的情况之后，安排我们帮忙打扫车间的卫生，虽然这跟我们的预期有很大的差距，但我们还是认真的按照要求努力工作，经过大家近3个小时的努力，我们终于将新厂房打扫的干干净净。
不知不觉中我们已经到了实习的最后一天了，上午我被安排到了二期仓库工作，我们的任务还是打扫卫生，但这次的工作量要远远高于预期，不仅面积很大，而且非常的脏，满地都是灰尘和建筑垃圾。同学们有的洒水，有的扫地，有的拖地，秩序井然。不知不觉已尽到了下班的时间了，虽然我们只打扫干净了一小部分，但看着自己的劳动成果还是蛮开心的。下午我到了一期固体车间，终于结束了打扫卫生的宿命，我们的任务是协助工作人员包装药品，我们包装的是硫酸氨基葡萄糖泡腾片，适用于治疗原发性及继发性骨关节炎。包装了一个多小时，我们总共包装了2框。
就这样我们结束了为期三天的认识实习。海辰药业给我的整体映像是厂区规模比较小，属于中小型制药公司的水平。但厂区的生产生活环境比较好，洁净安静，给人一种祥和的气氛。公司的食堂虽小，但食品的味道还不错，最让我映像深刻的就是在食堂的入口处有个公示栏，上面贴着本月过生日的员工的姓名，这让我很感动，虽然我不是公司的一员，但作为一个公司，能够关心到每位员工的生活细节事件很不容易的事，这正体现了海辰药业友爱向上的企业文化。
这次在海辰药业有限公司为期3天的实习生活中，我认真做好了每一天的工作，虽然有些工作内容距离我的预期有很大的差距，但我还是努力的工作，认真的完成了各项任务。经过这三天的实习也让我学到了很多东西。此次实习，不仅让我们对整个药品生产有了详细而具体的认识，熟悉了药品生产的基本工作，也缩短了抽象的课本知识与实际工作的距离。 通过本次的实习，我还发现自己以前学习中所出现的一些薄弱环节，并为今后的学习指明了方向，同时也会为将来的工作打下一个良好的基础。这次的实习为我们提供了一个很好的锻炼机会，使我们及早了解一些相关知识以便以后运用到以后的工作中去。通过这次的实习，我能够自如地与人交流，同时让我懂得交流真的很重要，我知道只有通过刻苦的学习，加强对业务知识的熟练掌握程度，在现实的工作中才会得心应手，应对自如。通过实习，不仅培养了我的实际动手能力，也增加了我的实际操作经验，实习让我学到了很多在课堂上学不到的知识，也让我更加看清自己的不足之处
随着人们对健康的日益重视，人们对药物的要求越来越高。在今后的择业过程中，我想作为应届生，首先进入一线进行锻炼，了解制药专业相关车间生产药品的流程。然后根据自己的需要，朝自己喜欢的方向努力。
第二部分：理论部分作业题
1、标准药厂应遵循的卫生规程有哪些？
答：（1）药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责
（2）药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点。
（3）生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。
（4）工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。
（5）洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。
（6）进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。
（7）洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。
（8）操作人员需定期进行健康检查，接受操作规范培训，保持衣物和鞋底的洁净。清楚鞋底的灰尘是一个重要的环节，尤其是鞋底的凹纹比较难以清洁。
2、引起药厂污染的主要媒介是什么？对药品生产控制有何影响？如何防范污染？
答：主要媒介：空气，水，表面，物料，人员
对药品生产控制的影响：
①改变药品的物理性状
②药品化学成分改变
③药品的疗效改变
药品一旦受到污染，即生产出不合格的药品。受污染的药品不仅给企业在经济上造成损失，如果这些药品流落到患者手中，将对他们的生命健康构成严重威胁。
防范污染的措施：
严格按照生产质量规范，使生产环境标准化，对污染源严格控制，尽量保证空气无菌，纯化水无菌，并对生产人员严格求。同时对生产环境定期灭菌杀毒。并加强药品生产的环境控制、生产员工的洁净控制、物料的洁净控制。
3、药厂的QA、QC部门的主要职责有哪些？有何区分及联系？
答：QA的主要职责：
（1) 监控工艺状态，对工艺参数的改变对产品的影响进行认定，并论证设定的合理性；
（2) 根据公司整体质量状况组织质量控制方案，监控产品全程质量；
（3) 定期评估工艺或控制方案；
（4) 制定产品质量检验标准
（5) 处理客户反馈，依据反馈改善质量控制；
（6) 总结产品质量问题并推动相关部门及时解决；
（7）分析工序能力，，进行质量改进
（8) 工艺流程、控制计划、工程变更通知单的接受；
（9) 为纠正质量问题，有权停止现场的生产；
（10) 对不合格产品作处理判定；
（11) 协助跟踪产品的使用情况并提供改善意见；
（12) 协助上级分析、处理和解决客户质量问题，满足内、外部客户的质量需求，不断提高产品质量满意度；
（13) 制定新产品质量管理计划，并监控实施，使新产品质量水平达到预定目标；
（14) 配合技术部门进行新产品试制及质量控制；
（15) 分析最终产品及过程产品失效原因，并提出改进方案
（16) 如有开发新供货商﹐协助相关部门对其进行品质方面的稽查；
（17) 完成上级委派的其它任务。
QC的主要职责：
（1) 参与维护、监督质量体系的运行、组织和管理内部质量审核工作；
（2) 监控项目现场检验工作的具体实施情况，包括人员组织、技术实施、质量、进度、安全、成品保护等；
（3) 及时上报批量质量问题，不合格信息的及时传递；
（4） 为纠正质量问题，有权停止现场的生产；
（5) 检验工具的管理，清单的维护；
（6) 每日上班召集组员进行交班工作和工作安排，进行短暂的教育；
（7) QC或生产部门反映品质不良时﹐到现场进行确认﹐并做出初步的指导工作；
（8) 如有新材料进来﹐追踪新材料的厂家是否是合格分包商；
（9) 每日定期抽查组员填写的报表是否真实(每三-四小时一次)；
（10) 如有新产品生产﹐跟踪其品质情况﹐并汇总给QE；
（11) 学习产品检验规范﹐并教育组员使用之；
（12) 教育新进员工﹐并使之达成上岗；
（13) 每日定期稽查生产现场的生产纪律执行情况﹐并将其结果报上级；
（14) 每日收集数据﹐对组员进行考核分析；
（15) 提报加班要求和追踪组员加班情况；
（16) 协助质量主管完成其它质量管理体系方面的工作。
QA与QC的区分及联系：
QC和QA的主要区别前者是保证产品质量符合规定,后者是建立体系并确保体系按要求运作,以提供内外部的信任.同时QC和QA又有相同点:即QC和QA都要进行验证,如QC按标准检测产品就是验证产品是否符合规定要求,QA进行内审就是验证体系运作是否符合标准要求,又如QA进行出货稽核和可靠性检测,就要是验证产品是否已按规定进行各项活动,是否能满足规定求,以确保工厂交付的产品都是合格和符合相关规定的。QC：主要是事后的质量检验类活动为主，默认错误是允许的。期望发现并选出错误。QA主要是事先的质量保证类活动，以预防为主。期望降低错误的发生几率。
4、开办药品经营企业所应具备的基本条件有哪些？
答：（1）具有依法经过资格认定的药学技术人员；
（2）具有与所经营的药品相适应的营业场所、设备、仓储设施、卫生环境；
（3）具有与所经营药品相适应的质量管理机构或人员；
（4）具有保证经营药品质量的规章制度；
5、药品在存储过程中应该注意哪些问题？药厂仓库的设计及管理应该注意哪些问题？
答：药品在存储过程中应该注意的问题：
（1）根据药品的性能及储存条件要求，将药品分别存放于易串味药品库，阴凉库、冷库。对有特殊温湿度储存条件要求的药品，应设立相应的库房温湿度条件，保证药品的储存质量。
（2）在库药品实行分类储存管理
（3）药品储存温湿度条件：冷库2—10℃，阴凉库≤20℃，仓库内相对湿度应保持有45%—75%之间。根据季节、气候变化和药品的性质及时调控药品储存温湿度，确保药品储存安全。
（4）库存药品堆码规范、合理、整齐、牢靠，无倒置现象，并按药品批号及效期远近依序存放，不同批号药品不得混垛。
（5）药品堆码严格按“五距”（药品与墙、顶、灯、散热器或供暖管道的距离不少于30厘米；与地面的距离不少于10厘米）。
（6）药品在库保管按“六防”（防火、防潮、防盗、防鼠、防霉、防污染）规定做好消防、消毒、杀虫、捕鼠和防盗工作，并勤检查设施的清洁卫生。
（7）对报废、待处理及有问题药品与正常药品分开存放，建立不合格药品台帐，防止错发、重复报损，造成质量、账货混乱的严重后果。
（8）药品仓库应配备消防安全设施，并不定期检查维护，做好防火、防盗、防灾工作。
药厂仓库的设计及管理应该注意的问题：
（1） 药厂仓库的设置应根据：a.物料稳定性；b.物料种类(成品、原料、包装材料、中间体等)；c.状态(待验、合格、不合格、退货)来分类。通常物料的保管条件应和生产条件至少一致，一般温度 <30℃，相对湿度 <60%，特殊要求另定，有的甚至要设冷库。
（2）根据需要应有空调通风设施，冬季应有采暖系统，以保持仓库内的恒温。
（3）仓库的设计至少应有三个通道：a.人流通道；b.原辅料、包装材料等进口通道；c.成品出口通道;d.与生产车间及配料、称量室的通道。仓库同样应做到人流、物流分开。
（4）仓库和外界，仓库与生产区接界处都应有缓冲间，缓冲间二边均应设门，并设互锁，不允许二边门同时开启。
（5）仓库设计一般采用全封闭式，而且采用灯光照明，对光照有一定的要求。仓库周围不允许有窗，既便有窗也不允许开启，以防积尘，也防鼠类、虫类进入。有窗部位外面要安装铁栅栏，以保证物品安全。
（6）仓库的地面要求平整，尤其在货架区，由于是高位货架和高位铲车运作区，特别要求地面平整，一般要求平整度为 1000±2mm。高位货架应采用冷轧钢板质量较好，如用热轧钢板，对钢板厚度要求稍厚些。货架焊接处要求质量较高，无砂眼，表面要进行防锈处理。货架竖立时要求测量其垂直度，不得有倾斜。仓库地面要进行硬化处理，其处理可用环氧树脂或聚胺脂涂层，一般不用水泥地面，尤其用高位铲车运作时，易起尘，难以清洁。
（7）仓库内不设地沟、地漏，目的是为了不让细菌滋生。仓库内应设工卫间，放置专用的清洁工具，清洗工具有全自动驾驶清洁车、半自动清洁车和手工清洁工具。手工清洁工具包括刮水器、拖把、手动拖把挤干器等。清洁工具不准乱放。
（8）仓库地面结构要考虑承重。高层货架己不再用底脚螺丝予埋件固定，而用膨胀螺栓固定，装卸均较简便。物料都应堆放在垫仓板上，最好采用金属垫仓板，其结构应考虑便于清洁和冲洗。
6、药品在入库和出库时，应遵循哪些原则？
答：药品入库遵循的原则：货单核对，收货入库。
货单不符的拒收填写“药品拒收单”；货单相符的合格品→入库分类储存→合理堆垛→设置标牌并挂相应标牌标示→设置货位卡，记账→进行日常保管工作。温度，湿度超过规定范围，即与养护员联系，及时调整并做好记录。对通知停发的不合格药品，应及时移入不合格药品库保管，并填写“不合格药品记录”。
药品出库应遵循的原则：先产先出，近期先出和按批号发货。
（1）药品出库必须经发货、复核手续方可发出。
（2）药品按先产先出、近期先出、按批号发货的原则出库。如果“先产先出”和“近期先出”出现矛盾时，应优先遵循“近期先出”的原则。
（3）保管人员按“拣货单”的内容准确发货完毕后，交复核人员复核，复核员应根据盖有财务公章的销售清单核对购货单位、品名、规格、生产厂商、数量、批号、有效期等项目内容和外观质量后，并检查包装的质量状况，方可出库。如遇批号不符，复核员填写“批号更正通知单”交客户。对于二类精神药品销售清单应有质量管理部、储运部负责人签字才能发货，出库复核时要有双人对品种、数量进行复核，双人签全名。
（4）对出库药品逐批复核后，复核人员应在销售清单提货联上签字，电脑录入出库复核记录。复核记录的内容应包括：品名、剂型、规格、批号、数量、生产厂商、有效期、销售日期，以及购货单位名称、质量状况、复核人员等项目。 出库复核记录应保存至超过药品有效期一年，但不得少于三年。
（5）整件与拆零拼箱药品的出库复核：a.整件药品出库时，应检查包装是否完好；b.拆零药品应按逐批号核对后，由复核人员进行拼箱加封；c.使用其他药品包装箱为拆零药品的代用箱时，应将代用箱原标签内容覆盖或涂改，明确标明拼箱标志，注明收货单位、数量、复核员。
（6）药品拼箱发货时应注意：a.尽量将同一品种的不同批号或规格的药品拼装于同一箱内；b.若为多个品种，应尽量分剂型进行拼箱；c.若为多个剂型，应尽量按剂型的物理状态进行拼箱；d.液体制剂不得与固体制剂拼装在同一箱内。
（7）出库复核与检查中，复核员如发现以下问题应停止发货，并报告质管部处理：a.药品包装内有异常响动和液体渗漏；b.外包装出现破损、封口不牢、衬垫不实、封条严重损坏等现象；c.包装标识模糊不清或脱落；d.药品已超出有效期。
（8）医疗用毒性药品、二类精神药品、贵重药品发货，应由发货员、复核员两人共同进行质量核对，并应做好详细的记录。
（9）进口药品出库，每批必须随货同行加盖本公司质量管理部原印章的《进口药品检验报告书》（或《进口药品通关单》）和《进口药品注册证》（或《医药产品注册证》）复印件；进口预防性生物制品、血液制品应有《生物制品进口批件》复印件；进口药材应有《进口药材批件》和《进口中药材检验报告书》复印件；进口精神药品应有《进口药品注册证》（或《医药产品注册证》）和《精神药品进口准许证》复印件；人血白蛋白等实施批签发制的生物制品应有《生物制品批签发合格证》复印件，以上批准文件应加盖本公司质量管理部的原印章。（10）做到下列药品不准出库：a.过期失效、霉烂变质、虫蛀、鼠咬及淘汰药品；b.内包装破损的药品，不得整理出售；c.瓶签（标签）脱落、污染、模糊不清的品种；d.怀疑有质量变化，未经质量管理部门明确质量状况的品种；e.有退货通知或药监部门通知暂停销售的品种。(11)出库复核时限要求：普通药品4小时内完成，客户自提药品、二类精神药品与需冷藏药品的应当及时完成，当天所有已办理财务结算的票据必须在当天发货复核完毕。
7、为防止药品被污染和混淆，在生产操作过程中应该注意哪些措施？
答：（1）生产前应确认无上次生产遗留物；
（2）应防止尘埃的产生和扩散；
（3）不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行。有数条包装线同时包装时，应采取隔离或其它有效防止污染和混淆的设施；
（4）生产过程中，应防止物料产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。
（5）每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；
（6）挑拣后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。清洗后的药材及切制和炮制品不准露天干燥，必须在洁净的炕房、烘箱或干燥设备中干燥。
（7）药品及其中间产品的灭菌方法，应以不改变药材的药效、质量为原则，直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。
8、处方药与非处方药的概念是什么？如何区别？销售过程中应该注意哪些问题？
答：处方药与非处方药的概念：
处方药是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品；
非处方药是不需要凭医师处方即可自行判断、购买和使用的药品。
处方药与非处方药的区别：
处方药和非处方药不是药品本质的属性，而是管理上的界定。无论是处方药，还是非处方药都是经过国家药品监督管理部门批准的，其安全性和有效性是有保障的。其中非处方药主要是用于治疗各种消费者容易自我诊断、自我治疗的常见轻微疾病。进入药品流通领域的处方药，其相应的警示语应由生产企业醒目地印制在药品包装或使用说明书上。具体内容为：处方药：凭医师处方销售、购买、使用。非处方药的包装必须印有国家指定的非处方药专有标识，（OTC）。
销售过程中应注意的问题：
（1）处方药必须由执业医师或执业助理医师处方
（2）可在医疗机构药房配制，购买，使用，也可凭处方在有许可证的零售药房购买使用
（3）药品生产，批发企业不得以任何方式直接向病患者推荐，销售处方药
（4）销售处方药的医疗机构与零售药店必须配备驻店执业药师或者药师以上药学技术人员
（5）执业药师或者药师以上药学技术人员必须对医生处方进行审核，签字后依据处方正确调配，销售处方药
（6）药师对处方不得擅自更改或代用
（7）药师对有配禁忌或超剂量的处方，应当拒绝调配，销售，必要时经处方医师更正或重新签字，方可调配，销售
（8）处方药必须留存2年以上备查
（9）处方药不得采用开架自选方式销售,非处方药可采用开架自选方式销售
（10）处方药与非处方药应当分柜摆放
（11）处方药与非处方药不得采用有奖销售，附赠药品或礼品销售等方式销售
（12）医疗机构可以根据医疗需要使用或推荐使用非处方药
（13）任何非处方药销售企业均应从合法的渠道采购药品
9、目前药品行业中比较热门的药物有哪些？各具有什么特点？
答：①阿莫西林/克拉维酸钾：为阿莫西林和克拉维酸钾的复方制剂。阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大的广谱β内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭β内酰胺酶水解。阿莫西林/克拉维酸钾的抗菌谱与阿莫西林相同，且有所扩大。对产酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及肠球菌均具良好作用，对某些产β内酰胺酶的肠肝菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌等也有较好抗菌活性。本品对耐甲氧西林葡萄球菌及肠杆菌属等产染色体介导I型酶的肠杆菌科细菌和假单胞菌属无作用。
②环丙沙星（Ciprofloxacin，Cipro）：具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高，对下列细菌在体外具有良好的抗菌作用：肠科杆菌的大部分细菌，常对多重耐药菌也具有抗菌活性，对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感 嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞杆菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。但对厌氧菌抗菌活性差。环丙沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
③左氧氟沙星（Levofloxacin，LevaquinandFloxin）：为氧氟沙星的左旋体，其体外抗菌活性约为氧氟沙星的两倍。其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
④阿齐霉素（Azithromycin，Zithromax）：抗菌谱较红霉素广，增加了对G-菌的抗菌作用，对某些细菌表现为快速杀菌作用，而其他大环内酯类为抑菌药；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高。该药大部分以原形由粪便排出体外，少部分经尿排泄。不良反应轻，绝大多数患者均能耐受，轻、中度肝、肾功能不良者可以应用。
⑤克拉霉素（Clarithromycin，Biaxin）：抗菌活性强于红霉素；对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应发生率和对细胞色素P-450影响均较红霉素为低。此药首过消除明显，生物利用度仅有55％。
10、 药厂企业的厂房布置应遵循哪些基本原则？对水，电，气的要求有哪些？布局时如何考虑风向，气候等因素的影响？
答：药厂企业的厂房布置应遵循的基本原则：防止污染的原则，防止差错的原则，精细原则，综合治理的原则，适用于经济性的原则，重在保护治理发展的原则
对水，电，气的要求：
（1）水电气等公用设施，应力求考虑靠近负荷中心，以使各种公用系统介质和输送距离最短，以便使能耗最省。
（2）纯净水，注射用水的制备，储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，注射用水的储存可采用80摄氏度以上保温，65摄氏度以下保温循环或4摄氏度以下存放。
（3）配电室和空调机房等动力室应靠近厂房外层，并与洁净度级别较高的洁净室相邻。配电室应靠近车间电力负荷最大的区域，真空泵临近真空要求高，使用频繁的设备。
（4）洁净区内应根据生产要求提供足够的照明，主要工作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明，厂房应有应急照明设施。
（5）与药品直接接触的干燥用空气，压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。从空气质量角度考虑，药品生产企业应选择空气条件良好，无水土污染和污染排放源的地区设置，所选地区应水源充足，能满足生产用水质量标准要求，并远离空气中含二氧化硫氯气等工业废气较多的工业区，化工区。另外，邻近铁路或公路区域扬尘较大，容易使空气质量遭到破坏，选择厂址时应避免靠近公路或铁路。
布局时对风向，气候等因素的考虑：
①风向
在总体布局上，以气象部门统计的该地区主导风向作为各区参考定性指标。企业生
产过程产生的污染也应加以考虑。洁净厂房应优先考虑布置在厂区环境清洁，人流物流少穿越甚至不穿越的地段，与市政交通主干道的距离应大于50米，与上风侧排污烟囱的距离应在烟囱高度的12倍以上。实验动物房应布置在生产区，生活区，行政区的下风方向，并应有隔离绿化带，以利于动物的生活，同时不对生产和人的活动造成污染或影响。
②气候
从气候条件角度考虑，药品生产企业应设在其后是以的地方，过冷或过热的气候都将增加空调运行所需的动力成本。另外，由于人对气候的适应性因数，温暖，舒适的气候条件能够提高生产效率，因此，药品生产企业应避免设置在潮湿或干旱，少雨或沙尘暴频繁的地区。
第三部分：综述
奥美拉唑药物的研究进展
【前言】该药1979年由瑞典Astra制药公司合成,1982年首次应用于临床，1989年进入我国使用。奥美拉唑(OME)是新一代质子泵抑制剂,该药可高度选择性、非竞争性的胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵),从而阻断胃酸分泌终端步骤, 产生强力的抑制胃酸分泌作用，,临床多用于治疗胃酸相关性的疾病,如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综。现对国内外相关文献报道进行综述,为临床合理用药提供依据。
【关键词】奥美拉唑 治溃疡 药理 药动学 药效学
【正文】
1.药动学性质：
奥美拉唑口服后一般在1-3h达到血浆峰浓度。单剂量口服其生物利用度为35%，重复给药7d后，生物利用度可增至60%。奥美拉唑在血浆中清除很快，清除半衰期一般在1h内。奥美拉唑主要经肝脏完全代谢后排出，约有80%的代谢物经尿排出，约18%(iv)、19%(po)由粪便排出。在人体奥美拉唑的主要代谢产物为磺基奥美拉唑和羟基奥美拉唑。前者无抑制胃酸分泌作用，后者的抑制胃酸分泌作用低于奥美拉唑的l%。其它尚有少量的硫醚、砜和羟基衍生物。当肝功能损害时，奥美拉唑的血浆清除半衰期延长(2.09～3.52h)，而肾功能损害时，血浆奥美拉唑清除无明显变化,食物可推迟奥美拉唑的吸收[1]。
2.药效学：
OME的抑制胃酸分泌主要是其作用于H+-K+-ATP酶，而此酶是壁细胞分泌胃酸的最后关卡，在其受抑制时，作用于壁细胞受体上的任何活性药物均受抑制由于OME是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞管泡，并很快转变为H+-K+-ATP酶的活性抑制物—次磺酞胺，后者很快与壁细胞膜中H+-K+-ATP酶硫醇作用，形成酶一抑制物复合体，使其失去活性。口服OME 20mg，24h内仅三分之一H+-K+-ATP酶在壁细胞内再合成而恢复其分泌功能，故OME抑制胃酸分泌作用持久。志愿者口服OME 40mg，服药后lh胃酸抑制率为56%，每日口服30mg，连续服药l周，基础胃酸排出量抑制率为99.0%，高峰酸排出量(PAO)抑制率为98.4%。十二指肠溃疡(DU)患者，每日口服20mg，连续服药l周，24h胃内H+活性抑制率为90%，所以有很强的抑制胃酸作用。由于胃腔内酸度降低，刺激胃窦G细胞释放大最胃泌水，故服用OME患者血清胃泌素均有升高。而血清胃泌素升高可增加胃粘膜血流量，服药4周后，可增加23%(13%～30%)，服药6周，平均可增加44%(30%～67%)。这是OME与H2受体拮抗剂作用的最大不同点。在应用OME使H+-K+-ATP酶活性受到抑制后，增加了K+与Cl-在胃粘膜细胞内外的传导即增加了细胞内K+之外逸，使粘膜电位(PD)显著增加，从而使粘膜屏障功能受到保护。提示OME在细胞稳定性上有积极作用，亦是OME能迅速促进消化性溃疡愈合因素之一。
3.临床应用：
3.1 治疗消化性溃疡
奥美拉唑是胃壁细胞H+-K+-ATP酶特异性抑制剂,具有强大的抑制胃酸作用,已愈来愈广泛地应用于与胃酸分泌有关的消化系统疾病,并获得满意的疗效。国内报道奥美拉唑有效率为94%。研究表明, 30 mg奥美拉唑可抑制90%以上的胃酸分泌,且对幽门螺杆菌(Hp)有抑制作用。奥美拉唑这种强大的抑酸作用,对胃黏膜具有保护作用[1],有利于出血局部形成血栓,可有效地减少胃酸对溃疡糜烂面的侵蚀作用,其止血效果必然优于H2-受体阻断剂[2]。有研究报道[3]奥美拉唑治疗消化性溃疡(PU)60例,短期溃疡愈合率为94. 4%,总有效率达97. 2%,明显优于H2-受体阻制剂。在用药物治疗PU时,可首选奥美拉唑20 mg/d口服[10]。
3.2 治疗幽门螺杆菌(HP)感染
幽门螺杆菌是90%活动性胃炎、90%十二指肠溃疡和70%胃溃疡的致病因素,且为溃疡复发的主要病因。此外,幽门螺杆菌感染者的胃癌发生的危险性增大。单用奥美拉唑可抑制幽门螺杆菌,但不根治,故停用奥美拉唑后胃溃疡仍有可能复发。为降低复发率,根除幽门螺杆菌,可加用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮(痢特灵)中的2种抗生素组成三联疗法,治疗1周的幽门螺杆菌根除率为82% ～94%[2]。
3.3 治疗急性胰腺炎
急性胰腺炎的非手术治疗主要是药物抑制胰酶分泌及胰酶活性,人们发现胃酸与胰液的分泌有密切的关系,胃酸可增加胰泌素的分泌,胰泌素可促进胰液的外分泌,使用H2受体阻滞剂目的就是减少胃酸的分泌,从而达到减少胰液分泌的目的[2]。
3.4 治疗胃泌素瘤
奥美拉唑10～180 mg/d治疗210例,随访0.5～54个月,均能有效控制胃酸分泌,多数患者1次/d服药即可收到满意疗效[3]。
3.5治疗反流性食管炎
本品20～40 mg/d,即可显著降低食管内酸度,奥美拉唑(20～60 mg/d), 4周愈合率比雷尼替丁(150 mg, 2次/d)约增加1倍,且症状解除更快更好。
3.6治疗消化道出血
短期大剂量奥美拉唑治疗可显著缩短溃疡病出血,减少了失血、输血及手术。国产奥美拉唑治疗溃疡病出血、颅脑损伤应激所致胃黏膜出血、门脉高压上消化道出血、肝源性溃疡出血疗效均优于H2-RA。
3.7治疗应激性溃疡出血
质子泵抑制剂是最有效的抗胃酸分泌药物,奥美拉唑可反馈性引起胃泌素升高,增强胃黏膜防御功能,有效减少胃酸分泌,提高胃腔内的pH值,可使患者出血时间缩短,再出血率显著降低。由于新生儿消化性溃疡大多为应激性溃疡,因此奥美拉唑对新生儿上消化道出血也有很好的治疗效果[10]。
3.8其他治疗
奥美拉唑可使溃疡性结肠炎症状缓解,以及在手术前口服或静注奥美拉唑40 mg可降低全身麻醉期间吸入性肺炎的危险。
4.不良反应
4.1 消化系统的不良反应
4.1.1胃肠道反应及维生素B12缺乏
奥美拉唑引起胃肠道反应报道很多,主要是上腹饱胀腹痛、腹泻、便秘、恶心呕吐等,发生这些副反应的机制可能与奥美拉唑引起胃酸分泌减少有关。长期服用奥美拉唑也可引起维生素B12吸收障碍,从而导致维生素B12缺乏,这种缺乏会导致致死性血液和神经精神异常,这种影响与奥美拉唑剂量有关,剂量越大影响越大。其发生原因可能是大剂量奥美拉唑在抑制胃酸分泌的同时也抑制了内因子分泌,从而导致维生素B12吸收障碍[2]。
4.1.2肝脏的损害
长期服用OME可引起血清ALT和AST暂时性的升高,它们可增加致癌因子的生物活性和某些药物对肝脏的毒性作用。OME还能抑制肝内p450细胞氧化酶,从而影响某些药物的代谢,使安定、苯妥英钠、氨基比林等药物的半衰期延长,因此肝功能低下者应慎用。
4.2 内分泌系统不良反应
有报道，奥美拉唑引起15例阳萎和5例男子女性型乳房。阳萎患者平均年龄52.6岁，口服奥美拉唑20～40mg/d，到发生阳萎的平均时间为4天，这些患者催乳素和其它有关激素均正常[5]。
4.3 神经系统不良反应
奥美拉唑可引起神经系统的损害,主要表现为头痛、头昏、失眠、嗜睡、耳鸣、指端麻木等,还有报导使用奥美拉唑后可使既往存在的焦虑、抑郁加重,还可引起激动、幻觉等精神异常症状。据药物临床试验国外观察1066例,中枢神经系统不良反应的发生率约为5%;国内观察924例中枢及外周神经系统损害的发生率占1.2%[7]。
4.4 血液系统的不良反应
4.4.1引起血液障碍 主要表现白细胞减少，嗜红细胞减少，碱性磷酸酶升高。
4.4.2引起高胃泌素血症
服用 OME 期间，血清胃泌素浓度升高为 0. 33μg/L
在临床研究中，给 8 例健康志愿者每天30mg，63% 患者空腹血清胃泌素浓度升高 138% 。其机制是OME 高度抑制胃液分泌，胃泌素细胞分泌胃泌素的反馈抑制作用被消除，导致了高胃泌素血症[8]。
4.5 过敏性皮肤病及其它
4.5.1皮肤的影响
可抑制皮脂分泌，诱发剥脱性皮炎、皮肤干燥、皮脂缺乏性皮炎、脱发、口腔溃疡等。皮疹、巨型尊麻疹、药热等也时有发生。
4.5.2口腔溃疡
服用OME引起口腔溃疡可能是奥美拉唑在抑制胃酸分必的同时,也影响了唾液的分泌,进而对口腔的冲洗、清洁杀菌作用减弱,而导致粘膜糜烂和溃疡形成。邓红霞等报道2例男患者服用奥美拉唑 20mg/d,第4～5天时,口腔粘膜广泛糜烂,溃疡2～3个呈圆形或椭圆形,直径1～5cm,对症治疗无效,停用OME并对症用药, 2天后症状减轻, 1周后口腔溃疡消失。再服奥美拉唑口腔溃疡复发,停药复治有效[9]。
4.6对肾脏的影响
奥美拉唑(OME)可引起急性间质性肾炎急性间质性肾炎是一组多种病因引起的以短时间内发生肾间质炎症细胞浸润、间质水肿、肾小管不同程度受损伴肾功能不全为特点的临床病理综合征，肾小球和肾血管多正常或轻度病变。因其往往伴有不同程度的肾小管损害，故也称为急性肾小管一间质性肾炎(ATIN)。典型的病理表现为肾间质炎症，病灶散在，主要在皮质深层和外髓部，严重时炎症病灶弥漫分布。
5、合成工艺
奥美拉唑最早的合成专利报道于1979 年。奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分, 虽然其合成包括了许多步骤, 但合成方法大致可分为两大类
5. 1 缩合直接制备
该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在0℃～ 120℃, 取决于所用碱金属离子M 和组分X, 溶剂的沸点是最佳操作温度,收率72%。
5. 2 硫醚氧化制备Ⅰ
先合成硫醚(II ) , 再将硫醚氧化制备成Ⅰ , 有4 条合成路线:
(1) 由52甲氧基21H 2苯并咪唑222甲硫醚碱金属盐和22氯23, 52二甲基242甲氧基吡啶制备II, 再氧化得Ⅰ。
(2) 由甲氧基邻苯二胺和[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基) 甲基]2硫代甲酸制备II , 收率为75% [3, 5 ]; 或由甲氧基邻苯二胺和[ (3, 52二甲基242甲氧基2吡啶基) 甲基]2硫代甲酸酯制备II , 收率90% 以上[6, 7 ] , 再氧化得Ⅰ。
(3) 由22氯252甲氧基苯并咪唑和42甲氧基23, 52二甲基222吡啶基甲硫醇醚化得II [3, 8 ] , 再氧化得Ⅰ。
(4) 由22巯基252甲氧基2苯并咪唑(III ) 和22氯甲基23, 52二甲基242甲氧基吡啶(IV ) 的盐酸盐制备II , 反应不用质子受体。反应温度一般在0℃～150℃, 温度取决于所用溶剂的沸点, 反应时间在0. 5h～ 12h, 收率85% , II 再氧化得Ⅰ。
此该类合成方法最后一步都是将II 氧化成Ⅰ。其中间氯过氧化苯甲酸最为常用。但序号3 选用的氧化剂较佳, 不仅反应条件简单、快捷、收率高, 且对环境无污染, 反应后产物也不带毒性; 序号5 选用的氧化剂虽使反应操作简单, 反应要求也不高, 但过量的双氧水易使亚砜进一步氧化, 使用溶剂二氯甲烷对环境有害, 另外, 催化剂V 2O 5 使产品带有毒性。
6.结论：
奥美拉唑(Omeprazole, OME)是一种新型的胃酸分泌抑制剂，可选择性地抑制壁细胞的H+/K+-ATP酶，从而抑制胃酸分泌的终末步骤，因此，对各种刺激因素(组胺、乙酞胆碱、胃泌素等)引起的胃酸分泌都可产生大的剂量依赖性抑制作用。由于它对消化性溃疡、胃泌素瘤、返流性食管炎等疾病的疗效显著而应用日趋广泛。鉴于联合用药增加，会使之与其它药物的相互作用增加。日后，奥美拉唑与其他药物的配伍来提高疗效的联合用药法，将会得到快速发展。
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