第二篇:扑炎痛(Benorylate)的合成
实验一 扑炎痛的合成 扑炎痛又名贝诺酯、解热安、苯乐来。化学名:2-(乙酰氧基)苯甲酸4’-
(乙酰胺基)苯酯。
分子式:C17H15NO5
性状:本品为白色结晶性粉末,无味,mp.175-176`C,不溶于水,易
溶于热醇中。
一、目的要求
1. 了解拼合原理在药物化学中的应用,了解酯化反应在药物化学结构修饰
中的应用。
2. 通过本实验,熟悉酯化反应的方法,掌握无水操作的技能。
3. 通过本实验,掌握反应中有害气体的吸收方法。
二、实验原理
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制
成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用。
适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧,头痛及神经痛等。扑炎痛化
学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯,化学结构式为: OCOCH3
COONHCOCH
扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。mp.174~178℃,不溶于水,微溶于乙
醇,溶于氯仿、丙酮。合成路线如下:
COOH
OCOCH3
OH
NaOH
3
COCl
3+SOCl2COCl3ONa+HCl+SO23OCOCH3COONHCOCH+3
三、主要实验仪器与试剂
(一)实验仪器
圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。
(二)试剂
吡啶、阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、扑热息痛、氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性碳。
四、原料规格及配比
原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比
阿司匹林 药用 9g 0.05 1
氯化亚砜 CPbp.78.8℃ 5 ml 0.05 1
吡啶 CP 1滴
扑热息痛 药用 8.6 g 0.57 1.13
氢氧化钠 CP 3.3 g 0.078 1.55
丙酮 AR bp.56.5℃ 6 ml
五、实验方法
(一)乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100 mL圆底烧瓶中,依次加入吡啶1滴,阿司匹林9 g,氯化亚砜5 mL,迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。置油浴上慢慢加热至70℃(约10~15 min),维持油浴温度在70±2℃反应70 min,冷却,加入无水丙酮6 mL,将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中,混匀,密闭备用。
(二)扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的150 mL三颈瓶中,加入扑热息痛8.6 g,水50 mL。冰水浴冷至10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.3 g加18 mL水配成,用滴管滴加)。滴加完毕,在8~12℃之间,在强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20 min左右滴完)。滴加完毕,调至pH≥10,控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率。。
(三)精制
取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中,加入8倍量(w/v)95% 乙醇,在水浴上加热溶解。稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流30 min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。
(四)结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释:
1. 本反应是无水操作,所用仪器必须事先干燥,这是关系到本实验能否成功的关键。在酰氯化反应中,氯化亚砜作用后,放出氯化氢和二氧化硫气体,有刺激性、腐蚀性较强,若不吸收,污染空气,损害健康,应用碱液吸收。
2. 为了便于搅拌,观察内温,使反应更趋完全,可适当增加氯化亚砜用量至6~7mL
3.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜而且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥;加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂,用量不宜过多,否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。
4 . 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上电子云密度较低,亲核反应性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;此外,酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解。
思考题:
1. 乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项?
2. 扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化?
3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
讨论:
1、在扑炎痛的合成中,调节PH9-10的原因是什么?
答:提供碱性环境,复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样,而且一般有机反应都会有副产品的产生,为了促进目标产品的生产,减少副产品的生成,有机反应都会严格要求反应环境
2、在制备对乙酰氨基酚钠时,将NaOH加入后,溶液颜色变成了透明的灰绿色,这是由于酚钠水解造成的么?
答:可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。
3、在制备对乙酰氨基酚钠时,将NaOH加入后,溶液颜色变成了透明的灰绿色,这是由于酚钠水解造成的么?
答:可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。
4、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时,一般要求缓慢滴加,约20min滴毕,但有时酰氯液体中出现了白色不溶物,堵住了分液漏斗,这种物质是什么?怎样解决这个问题?(是否与酰氯的水解产物有关?如果严格控制水分是否可以避免?)
答; 白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查体系是否无水,特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。
参考文献
1.尤启冬 药物化学实验与指导,2000,2