福州大学实验报告
课程名称： 化学制药实验
实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称： 贝诺酯的合成 学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业： 2008级制药工程 学 号：＿＿＿＿ S040803123＿＿＿＿＿＿＿ ＿
同组学生姓名： 童林足 苏晓珊 严炜 许春萍 指导老师： 唐凤翔 薛蓬春 实验地点： 化学化工学院实验南楼210 实验日期： 20xx年5月31日~6月1日
化学化工学院
实验二 贝诺酯的合成
一、实验目的
1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。
2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。
3、了解Schotten-Baumann酰基化反应原理。
二、实验原理
阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH
NCOCl
SOCl2OCOCH3OCOCH3SO2HCl
扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OHONa
NaOHNHCOCH3
NHCOCH3NHCOCH3 ONa
COClCOONHCOCH3
OCOCH3
NHCOCH3OCOCH3
三、实验材料与设备
1、实验材料：阿司匹林、二氯亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、氢氧化钠、乙醇、 活性炭
2、实验设备：85-1A磁力搅拌器、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、250mL三颈瓶、球形冷凝器、100ml圆底烧瓶、25ml恒压滴液漏斗、滴管、导气管（硅胶管）、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、转子、循环水真空泵、干燥箱、
熔点
仪器仪、250ml烧杯、5ml注射器、水槽（所有的玻璃使用前必须干燥）
四、实验装求拍照的图
置图（以下的装置图不是很标准，要片）
图1 2-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（带有干燥管）
五、实验操作步骤
1.称取阿司匹林4.5克（MW180.16，25mmol）置于三颈瓶中，在0～5℃冰水浴下用注射器缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(是否过量呢？)（戴手套），滴管滴加吡啶两滴，加入转子后进行磁力搅拌5~10min。（通风橱内进行）
2、迅速在三颈瓶上装冷凝回流装置，冷凝器上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置；以二甲基硅油为介质油浴加热，以5℃为一升温阶段逐渐缓慢升温至70℃。反应2h.
3、反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压，减压蒸出过量的氯化亚砜，得乙酰水杨酰氯。加入无水丙酮6mL( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，混匀密封备用。
6、称取扑热息痛4.5g(MW15.16,29.7mmol )于三颈瓶中加水25ml，冰水冷却至10℃左右，搅拌下滴加6ml 20%NaOH使得pH=10~11。
7、在8~12℃之间，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕，缓慢加35% NaOH至PH为10。
8、开始室温继续搅拌反应1.5h后，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。
9、将粗品置于100ml圆底烧瓶，加入95%乙醇溶解（粗品：95乙醇=1：8），水浴上加热（70
℃左右）
。
10、稍冷后向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色（活性炭的用量视粗品颜色而定）。
11、将圆底烧瓶加热回流约20min，趁热抽滤（注意布氏漏斗和滤瓶均要预热防止结晶），滤液放冷析晶，抽滤，以少量乙醇洗涤两次，后干燥，计算得率，测
熔点。母液可用来进一步回收。
六、实验注意事项
（1） 酰氯化反应采用油浴，要注意锅内不能溅入水，油水混合过热会发生危险；
油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。
（2） 酰氯化反应时有SO2和HCl生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完
全进入NaOH溶液中，防止倒吸。
（3） 扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。
（4） 二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴
好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。向阿司匹林中滴加二氯亚砜要带手套，采用注射器插入胶塞滴入。
（5）减压去除氯化亚砜的时候，注意防止水泵压力变化引起水倒吸。
（6）若发现水吸进闪蒸瓶，应立即将闪蒸瓶取下，放入水槽用大量水冲稀。
第二篇：扑炎痛(贝诺酯)的合成
扑炎痛（贝诺酯）的合成
一、【药物概述】
扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安, 化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。【1】其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。
扑炎痛CAS登记号:5003-48-5
二、【实验目的要求】
1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。
2.通过本实验了解酯化在药物化学结构修饰中的应用及拼合原理的应用。
3．学习搅拌、同时回流、滴加液体及吸收气体的化学反应操作,巩固重结晶和熔点测定等基本操作。
4.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
5.通过本实验掌握反应中产生有害气体的吸收方法。
三、【实验原理】
扑炎痛是乙酰水杨酸（阿司匹林）与乙酰氨基苯酚（扑热息痛）以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。
本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料,阿司匹林经氯化,扑热息痛成钠盐,二者以PEG（聚乙二醇）作为相转移催化剂酯化而得。本法总收率可达92% ,且适用于工业生产。【2】
四、【仪器和试剂】
1、实验仪器: 三颈瓶，转换头，直行冷凝管，球形冷凝管，干燥管，恒压滴液漏斗，锥形瓶，量筒，玻璃棒，烧杯，温度计，抽滤瓶，布氏漏斗，磁力加热搅拌器，铁架台。
2、试剂: 阿司匹林 扑热息痛 氯化亚砜 吡啶 聚乙二醇（PEG6000) 氢氧化钠 蒸馏水
3、主要物理性质:
五、【实验方法和步骤】
图1
1.乙酰水杨酰氯的制备
2.扑炎痛的制备
3.精制
六、【其他合成路线及方法改进】
◆ 合成路线1
该法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯,后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯.反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时,由于酰氯未立即酯化而发生水解,收率较低,只有40% ～50%。【1】
◆ 合成路线2
该法在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，然后使用溴化四丁基铵作为相转移催化剂，应用PTC（相催化剂转移）法，使乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐在醋酸正丁酯中进行反应，避免了乙酰水杨酰氯的水解，缩短了反应时间，总收率可达90.8%。本方法反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率。【1】
◆ 合成路线3
该法是利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF和少量的吡啶保持在0℃以下过夜搅拌,滤去沉淀物N, N’ - 二环己基脲,真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶,可得到较纯的贝诺酯,理论收率可达68%。该法优点是步骤少,一步即可,而且产品分离较容易。缺点是利用了价格较贵的DCC,而且反应时间较长。【4】
◆ 合成路线4
该法是苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐,乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。这类方法优点是避免了酰氯的制备,改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸,而且后处理,以及酸酐的提取比较复杂。【4】
◆ 合成路线5
该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。利用Raney镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯,然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法的优点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。【4】
◆ 合成路线6
该法使用乙酰氯为酰化剂,丙酮和三乙胺为溶液,一步使水杨酸对乙酰氨基苯酯酰化为贝诺酯。该法优点是一步反应即可得到产物,收率尚可,但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定,生成后应马上进行反应。【4】
改进方法：
当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH 的碱性溶液中时, 由于分子中存在一个不稳定的酯基, 使乙酰水杨酰氯部分水解而使总收率较低。
酰氯化反应用吡啶为催化剂，常导致反应不完全，用DMF代替吡啶作为催化剂，用逐渐升温控制反应进程，可获得满意的结果，收率近理论量。故生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成乙酰水杨酰氯时以DMF 为催化剂, 在70℃左右制得乙酰水杨酰氯。在NaOH的甲苯溶液中, 用聚乙二醇(PEG6000) 为相转移催化剂酯化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。此方法缩短了时间, 提高了产率, 降低了成本。在制备乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度。 当DMF摩尔分数为阿司匹林的5% 时催化效果达到最佳。【5】
改进后合成路线：
七、【思考与讨论】
1.什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？
答：拼合原理(combination principles)主要是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。
2.在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？
答： 提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。
3.在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的
灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？
答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。
4.在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质是什么呢？怎样解决这个问题呢？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）
答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。
5.在由羧酸和氯化亚砜反应制备酰氯时为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？
答：加入的 吡啶和DMF都属于极性较强的有机溶剂，能够增强羧酸的离解，进而与氯化亚砜进行反应。吡啶加入的量可以做一个因素影响试验，考察最佳的加入量，以获得最佳的反应和最多的产物，最少的花费。
八、【注意事项】
1.本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验能否成功的关键。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化碳气体，刺激性、腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损坏健康，应用碱液吸收。
2.为了便于搅拌，观察内湿，使反应更趋于完全，可适当增加氯化亚砜用量至6~7ml。
3.吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。
4.在反应过程中，注意控制反应温度在70~75℃为佳，不宜超过80℃。反应温度太低，不利于反应进行，温度太高，氯化亚砜易挥发。
5.在减压蒸馏除氯化亚砜时应注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密封，因为氯化亚砜见水分解出大量氯化氢和二氧化碳气体。
SOCl2+2H2O→2HCl↑+SO2↑
6.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。
九、【参考文献】
【1】．陈旭冰，陈光勇*，施贵荣，刘光明，贝诺酯的合成工艺改进，大理学院学报，2009 年6 月 第8卷第6 期
【2】．王文静,吕 玮,卢 泽，贝诺酯的合成，河南大学学报(医学版) , 20##年,第25卷第1期
【3】．尤启东，药物化学实验与指导，中国医药科技出版社，2000.2
【4】．滕小波,钱 捷. 贝诺酯的合成进展[ J ]. 山东化工, 2009, 38 (8) : 23 – 25
【5】．韩立伟, 白术杰，贝诺酯合成的工艺改进，黑龙江医药科学，2007 年4 月第30 卷第2 期
【6】．姜志孟，蒋平，王卉，扑炎痛合成工艺的改进，医药工业，1985,16（11）
【7】．唐赟主编.药学专业实验教程.华东理工大学出版社,2010.07.