编号：XJ/FX2014006

纯化水系统风险评估报告

药业集团有限公司

质量风险评估报告批准页

目 录

1. 概述

2. 目的

3. 风险管理人员及其职责分工

4. 风险识别

5. 纯化水系统存在的风险评估、分析 6. 各项因素风险评价及风险控制 7. 风险评估结论

1.概述

在2010版GMP实施后明确制药用水的分类和用途，纯化水作为工艺用水，同时作为清洁用水，纯化水在生产制造中存在潜在影响产品质量的风险，我们对这些风险进行评估。确保我们公司所生产的药品符合法定标准和预定用途。

2.目的

对水系统全流程的影响因素进行分析，对可能的产生的危害进行分析汇总,为系统的确认/验证提供支持和依据，并在确认/验证完成之后，对确认/验证合格后的系统依据风险分析的结果，进行系统的最终风险评估。

3.风险管理人员及其职责分工

4. 风险识别

4.1纯化水工艺流程：

4.2纯化水生产过程描述：

我公司以自来水作为原水，经过石英砂过滤器、然后通过活性炭吸附、再经过树脂软化处理后经过两级反渗透系统制备电导率小于2的纯化水储存于纯化水储罐，经紫外灭菌器杀菌后供车间各纯化水使用点，通过单管闭路循环管路使用。

本纯化水系统主要由预处理、二级反渗透及紫外线杀菌等三大部份组成。生产能力为2吨/小时。

原水为自来水，安全性较高，为更加降低风险，因此采用石英过滤器和活性炭过滤器来保证RO膜的进水要求。

为防止原水中钙镁离子对膜面的影响，故采用阻垢剂来防止反渗透膜结垢。 反渗透系统由多级增压泵、反渗透装置、清洗装置、控制系统四个部分构成。 高压泵将含盐量大的水施加大于渗透压的压力，则含盐水中的水会穿过渗透膜向纯化水方向渗透。反渗透系统除了能除盐外，还可有效地截留300分子量以上的有机物。考虑到原水含盐量较低，所以经过二级反渗透装置去除水中的离子而产出的水已满足纯化水的要求。

为保证水质，纯化水制备中采用自动剔废，同时对制水电导率时刻监测。

5、纯化水系统存在的风险评估、分析

5.1风险分析：

5.1.1定量风险等级

5.1.2定量分级RPN（发生频率、严重程度和检测等级三者乘积）风险优先数量等级判定 （危害 :无法确保过程质量）

用数值范围表示高、中、低等级的风险

5.1.3评价标准：低级风险加强日常检查，即为可接受项，评价为1~3分，中级风险分析原因得到控制或者降低，有措施即可接受，评定为4~7分，存在一项高级风险，可能影响纯化水质量进而影响药品质量即为不可接受，评定为8~10分。高级风险必须有措施或者验证数据证明在使用过程中已经消除或降低，采取验证或者试验证明不影响产品质量，方可接受。否则再没调查整改清楚之前，不应使用。

5.2风险评价

根据定量风险等级方法对纯化水系统的每一过程点进行判定，得出风险等级，风险等级(RPN)小于70分视为低风险，风险等级(RPN)在70-150分视为中风险，风险等级(RPN)大于150分视为高风险。

对于操作过程为低风险，为可接受风险；对于中风险需要进行风险分析，确定为可接受风险或需要进行风险控制来降低风险；对于高风险必须进行风险控制。 5.3潜在风险确认及分析

6、各项因素风险评价及风险控制：

6.1因素一：原水质量

6.1.1原水质量风险评价：原水质量是关系到纯化水的基础，故此对纯化水的质量影响关系极大，其严重性定为高级风险；我公司水源为城市自来水，受季节变化和污染的可能性不大，污染可能性定为低级风险；如果饮用水被污染发现的可能性是很难的，从颜色都不一定观察出，可发现性故定为高级风险。

6.1.2原水质量风险的控制：饮用水对纯化水影响极大，需要每年向商洛市质量监督检验所送样检测，每季度质量部对主要项目检验，通过验证检查我公司能按时送检和自检，确保车间是用水合格，此项风险为可接受项。

6.2因素二：石英砂过滤器的效果：

6.2.1石英砂过滤器的效果风险评价：石英砂过滤器的目的是过滤饮用水中大部分杂质。如果过滤不合格严重影响碳滤去余氯的效果，对RO膜损害极大。其严重程度定为中级风险。这种过滤是物理的截留作用，过滤效果不佳，发生的概率极小故定为低级风险。效果不佳可以很容易发现，故可发现性风险定为低级。

6.2.2石英砂过滤效果风险控制：通过定期的反冲和正冲及时发现过滤效果。因此此项风险可以接受。

6.3因素三：活性炭过滤效果

6.3.1风险分析：活性炭过滤直接除去氯离子、吸附有机物等。起到保护RO膜的重要作用，过滤效果差严重性极大，发现性极小，可能性不大。综合得分40分，为可以接受项，日常加强按照操作规范操作、清洗、反冲即可。

6.3.2风险控制：我们有操作规程，碳滤柱严格按照操作规程操作，定期清洗、反冲即可保证碳虑柱过滤效果除去余氯、有机物等。每班有运行记录，此项风险可以接受。

6.4因素四：树脂软化效果

6.4.1风险分析：树脂软化将源水中的钙，镁离子置换出去，流出的水就是去掉了钙镁离子，硬度极低的软化水，进而降低纯化水的电导率。树脂软化效果差影响较大，发现性较大，可能性不大。为可接受项，日常加强按照操作规程操作、再生即可。

6.4.2风险控制：当离子树脂吸收一定量的钙镁离子后就必须进行再生--用饱和的食盐水浸树脂层，把树脂上的钙镁离子再置换出来，恢复树脂的交换能力，并将废液污水排出。我们采用自动控制系统使软化，反洗，吸盐，慢洗，快洗，盐箱注水等

全过程实现自动化。每次再生均有记录，此项风险可接受。

6.5因素五：二级RO电导率

6.5.1风险分析：二级RO出水即为纯化水，作为制药工艺用水和最终清洁用水使用，会造成对产品质量污染，电导率作为在线检测指标，其风险程度极高，综合得分为240分属于严重不可接受项。

6.5.1风险控制：必须制定警戒线、纠偏限、内控指标，这些指标数值须通过验证积累。

6.6因素六：纯化水储罐及总送、总回水口污染

6.6.1风险分析：纯化水是产品生产工艺用水，也作为车间的清洁用水，其质量对产品影响太大，其综合风险极高，综合得分320，预示风险一旦发生即不可接受。

6.6.2风险控制：所用储存罐体设计、管路安装、材质、呼吸器等必须符合规范要求，不得有任意污染可能。储存条件必须符合规定，使用、储存时间都必须规定。总而言之，整个储存条件，参数必须验证积累数据，证明不发生风险，才可以接受。

6.7因素七：管道及储罐的在线消毒

6.7.1风险分析：水系统管道直接输送纯化水到储罐及各使用点，管道极容易滋生微生物，一旦有污染，整个系统全部受污染，属不可接受风险。

6.7.2风险控制：水系统储罐及管道消毒采10%碱溶液清洗消毒，水系统连续运行，系统用10%碱溶液清洗消毒，三个周期21天的检测结果，确保水系统的消毒效果。

7.风险评估结论

制药用水系统存在对产品极大影响的风险因素，通过控制、降低风险措施的实施后，再确认高风险不发生或者降低级别。

纯化水储罐、总送水口、总回水口及各使用点的水质直接影响产品质量，需在现有的管理体制、硬件保证、员工操作的基础上制定水系统的二级反渗透电导率在线监测的警戒限、纠偏限、内控通过指标，实时监控并准确记录。纯化水检测建立微生物限度的警戒限、纠偏限、内控限，通过确认与验证。

水系统的储罐及管道消毒效果直接影响纯化水和注射用水的水质，存在不可接受的风险，须通过验证确认消毒灭菌效果。

第二篇：水系统风险评估报告

类别： 风险评估 编号：FX-SS-002 部门： 设备部 页数：9页

水系统风险评估报告

起 草 人： 年 月 日

审 核 人： 年 月 日

年

年

年

年

年

批 准 人： 年 月 日

目 录

1. 概述

2. 目的

3. 风险管理人员及其职责分工

4. 风险识别

5. 纯化水、注射用水系统存在的风险评估、分析 6. 各项因素风险评价及风险控制

7. 风险评估结论

1. 概述

在2010版GMP实施后明确制药用水的分类和用途，纯化水作为小容量注射剂车间清洁剂，同时也作为灭菌和制注射用水的原料水，注射用水作为清洁剂，同时也是小容量注射剂的配制用水，对小容量注射液来讲影响足够大，纯化水、注射用水在生产制造中存在潜在影响注射用水质量的风险，进而影响药品质量，我们对这些风险进行评估。确保我们公司所生产的小容量注射剂符合法定标准和预定用途。

2. 目的

对水系统全流程的影响因素进行分析，对可能的产生的危害进行分析汇总,为系统的确认/验证提供支持和依据，并在确认/验证完成之后，对确认/验证合格后的系统依据风险分析的结果，进行系统的最终风险评估。

3.风险管理人员及其职责分工

4. 风险识别

4.1纯化水/注射用水工艺流程：

4.2纯化水生产过程描述：

我公司以深井水作为原水，经石英砂过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器进行前处理后经过两级反渗透系统制备电导率小于2的纯化水储存于纯化水储罐，经紫外灭菌器杀菌后供车间各纯化水使用点，通过单管闭路循环管路使用。

本纯化水系统主要由预处理、二级反渗透、及紫外线杀菌等三大部份组成。生产能力为8吨/小时，正常生产纯水用量7.2吨/小时。

原水为深井水，安全性较高，为更加降低风险，因此采用机械过滤器和活性炭过滤器

来保证RO膜的进水要求。

为防止原水中钙镁离子对膜面的影响，故采用阻垢剂来防止反渗透膜结垢。

反渗透系统由多级增压泵、反渗透装置、清洗装置、控制系统四个部分构成。

高压泵将含盐量大的水施加大于渗透压的压力，则含盐水中的水会穿过渗透膜向纯化水方向渗透。反渗透系统除了能除盐外，还可有效地截留300分子量以上的有机物。考虑到原水含盐量较低，所以经过二级反渗透装置去除水中的离子而产出的水已满足纯化水的要求。

为保证水质，纯化水制备中采用自动剃废，对进水电导率时刻监测。

4.3注射用水生产过程描述：

制备原理为：纯化水罐的合格纯化水为原料水，经过六效列管式蒸馏水机，一效采用生蒸汽，其他五效采用纯蒸汽为能源分别蒸馏、冷却，合格的注射用水储存于316L的储罐，储罐采用夹套加热方式采用聚氨酯+岩棉保温，保证储存条件要求。

公司制药用水的管路全部按照单管闭路循环管路施工，无盲管。使用前全部经过钝化处理，各单独的单管闭路循环管路均可采用纯蒸汽灭菌。储罐上均装有疏水性呼吸器。 注射用水系统由由蒸馏水机、纯蒸气发生器和循环管道等部分组成，用于生产符合药典标准规定的制药用注射用水。

多效蒸馏水机工艺流程简述如下：

我公司六效蒸馏水机型号为LD4000-6S型，主机主要由蒸发器、预热器、冷凝器、电器自动控制部分组成。

以合格的纯化水为原料水用多级泵增压后经流量计送入冷凝器进行热交换之后再顺次进入各效预热器，经热交换后温度可达到或接近一效蒸发器内蒸发的饱和温度，然后进入一效蒸发器，经料水分布器均匀的分布在加热管内壁面上，使料水在管内成膜状流动由上向下流淌，被来自锅炉的蒸汽加热汽化。产生的夹带雾沫二次蒸汽被汽水分离室的多级分离装置除去雾沫后形成纯蒸汽进入下一效作为汽源，未被蒸发的原料水也进入下一效继续加热蒸发，重复上述过程，其余各效原理与第一效相同。唯有第一效加热蒸汽是锅炉提供，因而该效的冷凝水不能作为蒸馏水使用。

5、纯化水、注射用水系统存在的风险评估、分析

5.1风险分析：

5.1.1定量风险等级

5.1.2定量分级RPN（发生频率、严重程度和检测等级三者乘积）风险优先数量等级判

定 （危害 :无法确保过程质量）

5.1.3评价标准：低级风险加强日常检查，即为可接受项，评价为1~3分，中级风险分析原因得到控制或者降低，有措施即可接受，评定为4~7分，存在一项高级风险，可能影响纯化水、注射用水质量进而影响药品质量即为不可接受，评定为8~10分。高级风险必须有措施或者验证数据证明在使用过程中已经消除或降低，采取验证或者试验证明不影响产品质量，方可接受。否则再没调查整改清楚之前，不应使用。

5.2风险评价

根据定量风险等级方法对物料管理体系的每一过程点进行判定，得出风险等级，风险等级(RPN)小于70分视为低风险，风险等级(RPN)在70-150分视为中风险，风险等级(RPN)大于150分视为高风险。

对于操作过程为低风险，为可接受风险；对于中风险需要进行风险分析，确定为可接受风险或需要进行风险控制来降低风险；对于高风险必须进行风险控制。 5.3潜在风险确认及分析

6、各项因素风险评价及风险控制： 6.1因素一：原水质量

6.1.1原水质量风险评价：原水质量是关系到纯化水、注射用水的基础，故此对纯化水、注射用水的质量关系极大，其严重性定为高级风险；我公司水源为自制深井水，受季节变化和污染的可能性不大，污染可能性定为低级风险；如果饮用水被污染发现的可能性是很难的，从颜色都不一定观察出，可发现性故定为高级风险。

6.1.2原水质量风险的控制：饮用水对纯化水、注射用水影响极大，需要每年向蓝田县疾病预防控制中心送样检测，每季度质量部对主要项目检验，通过验证检查我公司能按时送检和自检，确保车间是用水合格，此项风险为可接受项。 6.2因素二：石英砂过滤器的效果：

6.2.1石英砂过滤器的效果风险评价：石英砂过滤器的目的是过滤饮用水中大部分杂质。如果过滤不合格严重影响碳滤去余氯的效果，对RO膜损害极大。其严重程度定为中级风险。这种过滤是物理的截留作用，过滤效果不佳，发生的概率极小故定为低级风险。效果不佳可以很容易发现，故可发现性风险定为低级。

6.2.2石英砂过滤效果风险控制：通过每天的反冲和正冲及时发现过滤效果。因此此项风险可以接受。

6.3影响因素三：活性炭过滤效果

6.3.1风险分析：活性炭过滤直接除去氯离子、吸附有机物等。起到保护RO膜的重要作用，过滤效果差严重性极大，发现性极小，可能性不大。综合得分40分，为可以接受项，日常加强按照操作规范操作、清洗、反冲即可。本公司深井水不存在余氯问题。

6.3.2风险控制：我们有操作规程，碳虑柱严格按照操作规程操作，每班清洗、反冲即可保证碳虑柱过滤效果除去余氯、有机物等。每班有运行记录，此项风险可以接受。

6.4影响因素四：一级RO除盐率及电导

6.4.1风险分析：一级RO风险综合得分8分，自动化程度高是主要原因。

6.4.2风险控制：自动数据需要验证证实。

6.5风险因素五：淡水罐储存污染

6.5.1风险分析：淡水存储为密封式，被污染的可能性很小，该项综合得分为72分，属于有控制措施可接受项。

6.5.2风险控制：要求储罐密封，自动液位，管线连接完整，基本与外界不接触，罐体材质不锈钢304与水不发生反应。安装验证确认。

6.6影响因素六：二级RO电导率

6.6.1风险分析：二级RO出水即为纯化水，作为制药器械的清洁剂和灭菌水浴用水使用，会造成对产品质量污染，电导率作为在线检测指标，其风险成度极高，综合得分为240分属于严重不可接受项。

6.6.1风险控制：必须制定警戒线、纠偏限、内控指标，这些指标数值须通过验证积累。

6.7影响因素七：纯化水储罐及总送、总回水口污染

6.7.1风险分析：纯化水是车间的清洁剂，也是注射用水的原料水，其质量对产品影响太大，其综合风险极高，综合得分320，预示风险一旦发生即不可接受。

6.7.2风险控制：所用储存罐体设计、管路安装、材质、呼吸器等必须符合规范要求，不得有任意污染可能。储存条件必须符合规定，使用、储存时间都必须规定。总而言之，

整个储存条件，参数必须验证积累数据，证明不发生风险，才可以接受。

6.8影响因素八：一效蒸馏效果

6.8.1风险分析：唯有第一效加热蒸汽是锅炉提供，因而该效的冷凝水不能作为蒸馏水使用。管路是否有渗漏，造成工业蒸汽及其冷凝水进入其余各效蒸发器，造成污染。该项风险评估综合得分36分，须进行安装确认、材质确认。

6.8.2风险控制：查看说明书，蒸馏水机的压力容器证，出厂检测报告，当地技术监督部门的检查报告，以上资料证明该设备材质、设计原理符合要求，出厂检查符合国家压力容器制造条件以及资质，出厂经过当地特种检查。设备安装经过确认。

6.9影响因素九：二效蒸发器到六效蒸发器蒸馏效果

6.9.1风险分析：该设备出厂资质、设计原理符合要求，这五效蒸发效果需要使用证实，同时需经三个周期验证，证明可以持续生产合格注射用水，不合格水自动排泄。

6.9.2风险控制：检查出厂资质、设计图纸、经过三个周期运行验证。

6.10影响因素十：注射用水储罐及总送、总回水口污染

6.10.1风险分析：注射用水作为小容量注射剂的清洁剂，又作为原料来使用，注射用水储罐及总送、总回水口一旦污染或存在风险，直接影响产品质量，属不可接受。必须通过数据积累，证实各种风险能够降低至可接受或消除。

6.10.2风险控制：注射用水储罐的材质、管道的焊接都经过确认，仪表连接采用卫生接口连接，呼吸器采用不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，滤芯做完整性试验，且定期更换。对储罐中的水、总送水口、总回水口及各使用点的水，按规范的方法取样检验，连续检验21天，积累数据，判断系统的性能，保证注射用水的质量。

6.11影响因素十一：管道及储罐的在线消毒

6.11.1风险分析：水系统管道直接输送纯化水、注射用水到储罐及各使用点，管道极容易滋生微生物，一旦有污染，整个系统全部受污染，属不可接受风险。

6.11.2风险控制：水系统储罐及管道消毒采用洁净纯蒸汽灭菌，水系统连续运行，系统用纯蒸汽灭菌，三个周期21天的检测结果，确保水系统的灭菌效果。灭菌前将水排净，系统没有泄漏、滴漏，保持115℃,30分钟消毒。

7. 风险评估结论

小容量注射剂制药用水制备系统的风险识别、分析、评价、控制、风险的输出，制药用水系统存在对产品极大影响的风险因素，通过控制、降低风险措施的实施后，再确认高

风险不发生或者降低级别。

纯化水储罐、总送水口、总回水口及各使用点的水质直接影响产品质量，需在现有的管理体制、硬件保证、员工数量操作并制定水系统的二级反渗透电导率必须在线监测，建立警戒限、纠偏限、内控通过指标，实时监控并准确记录。纯化水检测建立了微生物限度的警戒限、纠偏限、内控限，通过确认与验证。

注射用水储罐、总送水口、总回水口及各使用点的水质直接影响产品质量，需通过验证确认与验证。电导率建立警戒限、纠偏限、内控指标，建立微生物限度的警戒限、纠偏限、内控限，通过确认与验证。

水系统的储罐及管道消毒效果直接影响纯化水和注射用水的水质，存在不可接受的风险，须通过三个消毒灭菌周期的验证确认消毒灭菌效果。