2012第2版NCCN宫颈癌筛查指南解读
中山大学孙逸仙纪念医院 妇产科
吴妙芳、谢玲玲、李晶、林仲秋
20xx年5月，NCCN对宫颈癌筛查指南进行了更新。现对新指南进行简要介绍和解读。
一、主要更新内容
1、强调宫颈癌筛查的起始年龄为21岁。应避免对年龄＜21岁的女性进行筛查，因为这些女性罹患宫颈癌的风险很低，即使发生癌变，21岁后筛查发现早期病变的可能性也很高；过早筛查可能导致不必要的检查和治疗，有些治疗甚至是有害的，会使早产的风险增加。如果已经对年龄＜21岁女性进行了筛查并发现了异常，患者应转诊至有经验的阴道镜医生处理。
2、新增了原位腺癌（adnocarcinoma in situ, AIS）的处理方法。
3、对于细胞学检查无异常，单独HPV阳性的女性，新版指南更新了后续处理方法，指出这些患者可做HPV16或HPV16/18基因型分型检测（1级证据）。
4、对于HPV阴性、细胞学阴性或为ASC-US的女性，推荐每3-5年进行一次筛查。
5、不推荐在任何年龄段的人群中单独使用HPV检测进行筛查。在21-29岁女性，推荐只用细胞学筛查，不加用HPV检测。
6、突出了HPV16和HPV18型的重要性，只要出现HPV16（+）或HPV16/18（+）就是进行阴道镜检查的指征。
7、对于原位腺癌或浸润性腺癌，进行诊断性切除术时首选冷刀切除术（cold knife cornization, CKC）。但如果医生能够保证电环切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）达到足够的切除范围，也可选择LEEP。
8、增加的其他内容详见下述。
二、 概述
年龄
推荐筛查方法
筛查结果的处理
备注
＜21
不进行筛查
不适合进行HPV检测，ASC-US者也不使用HPV检测
21～29
单独细胞学筛查，每3年1次
HPV（+）的ASC-US或≥LSIL：参考NCCN或ASCCP指南进行处理
对这一人群进行筛查不适合用HPV检测
细胞学阴性或ASC-US但HPV（-）：3年后再进行细胞学检查
30～65
HPV和细胞学联合筛查，每5年1次
HPV（+）的ASC-US或≥LSIL：参考NCCN或ASCCP指南进行处理
一般不推荐单独使用HPV筛查
HPV（+）、细胞学（-），可选择：
①1年后再次复查细胞学和HPV；
②行HPV16或HPV16/18检测：如HPV16或HPV16/18（+），行阴道镜检查；如果HPV16或HPV16/18（-），1年后复查细胞学和HPV
细胞学（-）或ASC-US+HPV（-），5年后再次联合筛查
单独细胞学筛查，每3年1次
HPV（+）的ASC-US或≥LSIL：参考NCCN或ASCCP指南进行处理
细胞学（-）或HPV（-）的ASC-US：3年后细胞学检查
＞65
既往筛查结果连续阴性时可终止筛查
如果既往有≥CIN2病史，至少进行20年的常规筛查
子宫切除术后的女性
不接受筛查
宫颈已切除并且20年内无≥CIN2病史者可不筛查
HPV疫苗接种者
和无接种HPV疫苗者的筛查方式相同
注意：对于任何年龄的女性，不论使用何种方法，筛查都没有必要每年进行一次；单使用细胞学进行筛查时，鳞状上皮内病变的检出率更高，但腺体病变及腺癌的检出率有限，同时进行HPV检测可弥补这一不足。
二、不同细胞学筛查结果的处理
进行宫颈癌细胞学筛查时，使用巴氏涂片法或液基细胞学都是可以接受的，这两种方法的效能相同，但报告筛查结果时均需要使用Bethesda系统中的术语。
1、 如果宫颈已有肉眼可见病灶或可疑病灶，可直接活检并行病理学检查，当病变为浸润性宫颈癌时可按照NCCN宫颈癌诊疗指南进行处理；如果未在病灶中发现浸润性癌灶，可考虑冷刀锥切术或转诊至妇科肿瘤专家或专科就诊。
2、 如果细胞学/巴氏涂片标本不满意，可在6～12周后再次检查。如果发现感染性疾病，必要时可进行治疗。
3、 如果细胞学/巴氏涂片检查发现癌细胞，当病灶肉眼可见时可直接活检，如果肉眼无法辨别病灶可行诊断性锥切术。
4、 筛查结果出现以下情况时建议转诊至妇科肿瘤专科：不典型腺细胞、原位腺癌、妊娠、患者有生育要求但瘤变复发或持续存在。
5、 对于年龄＞30岁接受HPV检测和细胞学检查的女性，如果HPV（+）但细胞学检查无异常时，可选的处理方式有：①HPV16或HPV16/18检测（1类证据），检查结果阳性时行阴道镜检查，结果阴性时在1年后复查细胞学/巴氏涂片和HPV检测。②1年后复查细胞学/巴氏涂片和HPV检测。①和②后续处理方式相同：当复查细胞学/巴氏涂片和HPV检测结果均为阴性或HPV（-）但细胞学检查结果为ASC-US时，可按照常规筛查方案进行筛查。当HPV（-）但细胞学检查结果为＞ASC-US时，按照相应细胞异常结果的处理方法进行处理。当HPV（+）时，无论细胞学检查结果如何均进行阴道镜检查。
6、 年龄≥21岁的女性，检查结果为ASC-US时，可选的处理方法有三种：①HPV检测（如果可在液基细胞学标本中对HPV进行检测则首选这一方法）。如果HPV（-），则可转为常规筛查，如果HPV（+），则行阴道镜检查。②6个月后复查细胞学/巴氏涂片。复查结果无异常时，在6个月后再次复查1次细胞学/巴氏涂片，如果再次复查结果仍无异常则可转为常规筛查。两次复查结果中，任何1次结果为≥ASC-US，都需要行阴道镜检查。③直接行阴道镜检查。
年龄≥21岁的女性，当检查结果为LSIL、ASC-H或HSIL时，由于HPV检测和重复细胞检查对于严重病变的发现率都不及阴道镜，所以将阴道镜检查作为唯一的处理方式。
在处理异常细胞学结果时，以下问题值得注意：
① FDA批准的HPV检测只针对高危型，低危型HPV检测没有意义。
② 年龄＜30岁的女性中，HPV感染率很高，同时自主清除率也很高，因此不应在这一部分人群中进行HPV检测。
③ 宫颈癌筛查的起始年龄为21岁，应避免对年龄＜21岁的女性进行筛查，其原因是这些女性罹患宫颈癌的风险很低，相反，筛查可能导致不必要的检查和治疗，部分治疗甚至是有害的。如果对年龄＜21岁进行了筛查，应当将患者转诊至有经验的阴道镜医生进行诊疗。
④ 当细胞学结果为ASC-US且高危型HPV（+），NCCN和ASCCP（美国阴道镜和宫颈病理学会）都不推荐再进行HPV16/18检测，这些患者应当直接接受阴道镜检查。
三、阴道镜检查
NCCN指南的特点之一是将所有阴道镜检查的后续处理按照结果满意与否分类，阴道镜检查不满意时，由于无法对转化区做出正确评价，故需行宫颈管内刮除术（ECC）以明确颈管内情况。对于阴道镜检查不满意的患者，不采用冷冻或激光灼烧进行治疗，原因是这些治疗方法对标本有破坏作用，妨碍明确诊断。
阴道镜检查满意时，对于年龄≥21岁女性，无论细胞学检查如何，出现CIN2或CIN3时，可行LEEP、CKC、激光灼烧或冷冻治疗。对于CIN3，如果病理诊断明确，在与患者充分沟通的基础上还可以考虑行全子宫切除术，建议在子宫切除术前行LEEP或
CKC，以防止有未发现的跟严重病变。发现微浸润癌时，需要先行CKC以明确评价病变范围。
1、 细胞学检查结果为ASC-US、LSIL、HPV16、HPV16/18（+）的患者，接受阴道镜检查且阴道镜图像满意时：①活检结果无异常或活检为CIN 1时，可在1年后复查HPV或在6个月后复查细胞学/巴氏涂片。复查结果当HPV（-）时，可按照常规筛查方案进行筛查，HPV（+）时，则需要接受阴道镜检查。如果6个月后复查细胞学/巴氏涂片未发现异常，则需要在6个月后再次复查细胞学/巴氏涂片，只有两次细胞学/巴氏涂片均未发现异常才可按照常规筛查方案进行筛查，如果结果为≥ASC-US时，按照上文中的方案进行处理。②活检结果为CIN2或CIN3时，可行LEEP、冷冻治疗、CKC或激光灼烧。CIN3患者如果病理检查结果无其他高危因素且患者身体条件允许，还可选择全子宫切除术。对于部分CIN2患者，如果患者依从性好、年轻且有生育要求或拒绝治疗，也可在医生的判断下选择随访而不进行进一步治疗。③活检结果为AIS或微浸润时，行诊断性锥切术。推荐首选CKC，如果可保证能够取得足够的切缘，也可选择LEEP。对于这些患者，建议同时行内膜活检。④活检结果为浸润癌时，可参考NCCN宫颈癌诊疗指南进行处理。
2、 细胞学结果为ASC-US、LSIL的患者接受阴道镜检查，图像不满意时需要行宫颈活检和宫颈管刮除术（ECC，endocervical curettage）。①如果宫颈活检未发现异常或为
CIN1，ECC未发现异常或为CIN1时，可选择在1年后复查HPV检测或在6个月后复查细胞学/巴氏涂片。复查时当HPV（-）时，可按照常规筛查方案进行筛查，HPV（+）时，则需要接受阴道镜检查。如果6个月后复查细胞学/巴氏涂片未发现异常，则需要在6个月后再次复查细胞学/巴氏涂片，只有两次细胞学/巴氏涂片均未发现异常才可按照常规筛查方案进行筛查，如果结果为≥ASC-US时，则按照上文中的方案进行处理。ECC为CIN2或CIN3时，可行LEEP或CKC。②宫颈活检结果为CIN2或CIN3时，无论是否行ECC，都可直接行LEEP或CKC。活检结果为CIN3时，还可选择全子宫切除术，但前提是病理检查结果没有高危因素或患者身体条件允许，如果ECC发现CIN时，更需要在LEEP或CKC明确诊断后再行全子宫切除术。③活检结果为AIS或微浸润时，行诊断性锥切术。推荐首选CKC，如果可保证能够取得足够的切缘，也可选择LEEP。对于这些患者，建议同时行内膜活检。④活检结果为浸润癌时，可参考NCCN宫颈癌诊疗指南进行处理。
3、 细胞学检查结果为ASC-H、HSIL、HPV16（+）或HPV16/18（+），阴道镜检查图像满意时：①阴道镜下未见病灶且宫颈活检未见病变，患者需要接受ECC，如果ECC标本中仍未发现病灶，则需要每6个月进行一次细胞学/巴氏涂片检查，直至连续2次检查结果未见异常方可转为常规筛查。如果ECC结果为CIN，则需要行LEEP或CKC以明确诊断。值得注意的是对于ECC结果为CIN1的患者，如果阴道镜前细胞学检查结果为ASC-H，也可选择细胞学/巴氏涂片检查进行随访。②阴道镜下有肉眼可见病灶时，如果患者希望保留生育功能可直接行LEEP，其他患者也可先接受活检。当活检结果无异常或为CIN1时，可每6个月进行一次细胞学/巴氏涂片检查，直至连续2次检查结果未见异常方可转为常规筛查；也可直接进行LEEP或CKC以明确诊断。宫颈活检结果为CIN2或CIN3时，无论是否行ECC，都可直接行LEEP或CKC。活检结果为CIN3时，还可选择全子宫切除术，但前提是病理检查结果没有高危因素或患者身体条件允许。活检结果为AIS或微浸润时，行诊断性切除术。推荐首选CKC，如果可保证能够取得足够的切缘，也可选择LEEP，建议同时行内膜活检。活检结果为浸润癌时，可参考NCCN宫颈癌诊疗指南进行处理。
4、 细胞学检查结果为ASC-H、HSIL阴道镜检查图像不满意时，需要行宫颈活检和/或ECC。
如果为ASC-H，需要行ECC，ECC取得组织中发现病灶时可直接行LEEP或CKC；ECC未发现病灶时，需要使用阴道镜对阴道和外阴情况进行评估，后续处理需要结合阴道镜检查结果，如果镜下可见病灶，患者有生育要求时科直接行LEEP，其他患者则行活检：①活检结果未见异常或为CIN1时，需要每6个月进行一次细胞学/巴氏涂片检查，直至连续2次检查结果未见异常方可转为常规筛查，也可直接进行LEEP或CKC以明确诊断。②宫颈活检结果为CIN2或CIN3时，无论是否行ECC，都可直接行LEEP或CKC。活检结果为CIN3时，还可选择全子宫切除术，但前提是病理检查结果没有高危因素或患者身体条件允许。③活检结果为AIS或微浸润时，行诊断性锥切术。推荐首选CKC，如果可保证能够取得足够的切缘，也可选择LEEP，建议同时行内膜活检。④活检结果为浸润癌时，可参考NCCN宫颈癌诊疗指南进行处理。
如果为HSIL，则直接行LEEP或CKC。
四、CIN患者治疗后的随访
1、CIN1（无论切缘状态）和切缘阴性的CIN2，3患者，可在术后6月复查细胞学/巴氏涂片或在术后1年时行HPV检测。复查结果阴性时可进行常规筛查，HPV（+）时行阴道镜检查，细胞学结果为≥ASC-US时，处理方式参照上文。
2、CIN2，3切缘阳性时随访方法共3种：①术后6月复查细胞学/巴氏涂片并行ECC，结果未发现异常时进行常规筛查，细胞学结果为≥ASC-US时，处理方式参照上文。②如果怀疑有浸润，则再次行切除术。③专科医生会诊后可行子宫切除术。
3、如果切缘状态未知或治疗方式为冷冻或激光灼烧，随访方法共3种：①术后6月复查细胞学/巴氏涂片并行ECC，结果未发现异常时进行常规筛查，细胞学结果为≥ASC-US时，处理方式参照上文。
五、细胞学结果为AIS时的处理
由于细胞学取材方法所限，细胞学筛查对于AIS的预防作用有限，这主要与腺体病变常位于宫颈管内有关。由于腺体恶性病变常见于细胞学检查无异常但HPV（+）的患者中，因此，联合使用细胞学和HPV检测进行筛查有助于提高腺体恶性病变的检出率。
如果患者年龄≥35岁或有子宫内膜癌的高危因素（肥胖、使用非拮抗性雌激素、多囊卵巢综合症、使用他莫昔芬、无排卵、遗传性非息肉性结直肠癌综合症），则同时性阴道镜、ECC和内膜活检（无高危因素可不行内膜活检）。如果宫颈活检结果未发现异常或发现CIN、AIS或微浸润，则必须行CKC。之所以只能选择CKC，原因在于CKC可取的较宽的切缘，而这对于腺体病变是极为重要的。
六、细胞学结果为AGC时的处理
1、 年龄＜35岁且无子宫内膜癌高危因素（肥胖、使用非拮抗性雌激素、多囊卵巢综合症、使用他莫昔芬、无排卵、遗传性非息肉性结直肠癌综合症）。行阴道镜、ECC、HPV检测。
2、 年龄≥35岁或有子宫内膜癌高危因素或有异常阴道出血或筛查时发现不典型内膜细胞，应行阴道镜、ECC、HPV检测。
这两组人群的后续处理方式如下：
① 如果宫颈活检和ECC都未发现病变且HPV（-），则在1年后复查HPV和细胞学，如果HPV（+）则在6个月后复查HPV和细胞学。复查后只有当HPV和细胞学都无异常时才可按照常规筛查方案进行筛查。如果细胞学为≥ASC-US或HPV（+），则行阴道镜检查。如果患者未做HPV检测，则每4～6个月复查1次细胞学直至连续4次阴性才可按照常规筛查方案进行筛查，任何1次细胞学为≥ASC-US时都需要进行阴道镜检查。
如果宫颈活检和ECC都未发现病变，但AGC形态学特点支持癌变、AIS或微浸润，则需要进行CKC。如果宫颈活检未发现异常，ECC结果为CIN、AIS或微浸润，同样需要进行CKC。值得注意的是这两种情况下宜行CKC，该方法有助于取得足够的切缘。
② 如果宫颈活检结果为CIN 1且ECC未发现异常，可在1年后复查HPV，也可选择每6个月复查1次细胞学，如果HPV（-）或连续复查细胞学至2次连续结果无异常，可按照常规筛查方案进行筛查。如果HPV（+）或细胞学结果为≥ASC-US，则行阴道镜检查。
如果宫颈活检结果为CIN 1且ECC为CIN、AIS或微浸润，则需行CKC。
③ 如果宫颈活检结果为CIN 2或CIN 3，当ECC未发现异常时可行CKC或LEEP，如果ECC发现CIN、AIS或微浸润，只可选择CKC。
七、CKC或LEEP术后随访
如果CKC或LEEP术后发现AIS或微浸润，后续处理需要参考切缘状态和患者的生育要求。
1、 如果切缘阴性且患者有生育要求，需要在术后每6个月复查1次细胞学/巴氏涂片直至患者接受子宫切除术，此外建议患者转诊至妇科肿瘤专科并在完成生育后切除子宫。
2、 如果切缘阴性且患者无生育要求，强烈建议患者接受子宫切除术。
3、 如果切缘阳性且患者有生育要求，可再次行锥切术，建议这些患者转到专科进行就诊，强烈建议在完成生育后切除子宫。
4、 如果切缘阳性且患者无生育要求，则直接行子宫切除术，术前需要行CKC以排除浸润性肿瘤。
之所以强烈要求AIS患者在完成生育后行子宫切除术，其主要原因是宫颈，锥切术对AIS的治疗效果十分有限，锥切除术后AIS残留的发生率可达30%。
八、子宫内膜活检后的处理
1、活检未发现异常时，如果无法解释AGC的来源，则可行阴道B超以评价子宫内膜厚度。
2、内膜活检结果为增生过长时，可考虑诊刮术或行激素治疗。
3、内膜活检结果为不典型增生时，可考虑诊刮术或建议患者到妇科肿瘤专科就诊。
4、内膜活检发现浸润性肿瘤时，可按照相应NCCN指南进行处理。
5、内膜活检标本不满意时，可考虑诊刮术，对于绝经后女性，如果无法解释AGC的来源，则可考虑行阴道B超以评价子宫内膜厚度。
九、20xx年Bethesda系统
1、标本类型
l 需要说明标本术语常规涂片（如巴氏涂片）、液基细胞学标本还是其他标本。
2、标本质量
l 描述标本质量的满意度（说明有无观察到宫颈转化区及其他指标，如血污、炎症等）
l 描述标本质量的不满意度（需要注明原因）
? 标本无法处理（注明具体原因）；
? 标本可处理，但无法对上皮细胞的异常状态进行评价（注明具体原因）；
3、结果和结果解释
①未发现上皮病变（如果未发现瘤变，需要在细胞学检查报告单的结果部分说明这一结果并指出有无发现微生物以及其他非肿瘤性改变）
l 微生物
? 滴虫性阴道炎
? 真菌，形态学符合念珠菌
? 细菌性阴道炎
? 细菌形态符合放线菌
? 细胞改变符合单纯疱疹病毒
l 其他非肿瘤性改变（选择性报告）
? 反应性细胞改变
-炎症（包括典型修复）
-放疗
-宫内节育器（IUD）
? 子宫切除术后腺体细胞
? 萎缩
l 其他
? 腺体细胞（年龄≥40岁）（需要注明“未发现鳞状细胞上皮内病变”）
②发现上皮细胞异常
l 鳞状细胞
? 不典型鳞状细胞
-没有明确意义的不典型鳞状细胞（ASC-US）
-无法排除高度病变的不典型鳞状细胞（ASC-H）
? 低度鳞状上皮内病变（LSIL）
-包括HPV感染/轻度瘤变/CIN1
? 高度鳞状上皮内病变（HSIL）
-包括中度及重度瘤变、原位癌、CIN 2和CIN 3
-细胞特点高度提示浸润癌
? 鳞状细胞癌
l 腺细胞
? 不典型腺体细胞
-宫颈管细胞（无特殊）
-内膜细胞（无特殊）
? 不典型腺体细胞
-宫颈管细胞，且有癌变倾向
-内膜细胞，且有癌变倾向
? 宫颈管原位腺癌
? 腺癌
-宫颈管腺癌细胞
-子宫内膜腺癌细胞（NOS）
l 其他恶性肿瘤：（需要明确说明）
十、妊娠期阴道镜检查
孕妇的处理方式和一般女性相同，但以下方面除外：
1、孕妇就诊时，需要转诊至有处理孕期女性经验的阴道镜医师。
2、禁止行ECC。
3、任何级别的CIN都可延期至分娩后再处理。
4、 细胞学检查结果为LSIL或ASC-US时，阴道镜检查可延期至产后6周。细胞学检查结果为ASC-H、HSIL、AGC和AIS，在孕期应至少行阴道镜检查。
5、 只有高度怀疑高度瘤变或浸润性肿瘤时才直接行阴道镜检查和宫颈活检。
6、 妊娠期使用刷状工具获取细胞学标本是安全的。
十一、HPV疫苗
疫苗可使接种者对6型、11型（主要引起宫颈及阴道肿瘤）和16型、18型（主要引起生殖道疣）四种HPV产生免疫。接种3年后，对于既往无16或18型HPV感染的女性，疫苗防止16或18型HPV感染引起CIN 2和CIN 3的有效率为99%，但对于已有感染的女性，有效率仅为44%。40%的CIN 2病变会在2年内自动消退，但是如果CIN 2伴HPV16感染，病变发生消退的可能性较小。有研究者通过Meta分析发现，22%的CIN 2会进展为原位癌。20xx年有研究者报道使用四价疫苗可减少巴氏涂片检查结果异常的发生率，也可减少阴道镜检查和宫颈活检检查异常结果的发生率。已有证据支持四价疫苗的安全性，目前报道的不良反应包括晕厥和静脉血栓。
我们需要注意目前仍不清楚疫苗对人体产生的免疫作用可持续多久，已有的数据显示四价疫苗的效果可持续5年～9.5年。
目前FDA批准的HPV疫苗有两种：四价疫苗（针对6型、11型、16型、18型HPV）和二价疫苗（针对16型、18型HPV）。前者适用于9岁～26岁女性，后者适用于10岁～25岁女性。在女性开始性生活前接种疫苗，是最为有效的预防方式。免疫接种咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）、ACOG、美国肿瘤学会（American cancer society，ACS）和妇科肿瘤医师学会（Society of Gynecologic Oncologists）都推荐女性在11～12岁时即接种疫苗。需要注意的是，两种疫苗只有预防作用，无治疗作用。
尽管两种疫苗都可使接种者对16型和18型HPV产生免疫，而70%的宫颈癌也是由这两种HPV引起，但是，其他亚型的HPV仍可使接种者发生宫颈癌，因此，疫苗接种不能取代宫颈癌筛查，接种者仍要接受与未接种者相同的筛查。此外，需要强调的是，对于适宜接种疫苗的人群，接种前没有必要进行HPV检测。