FDA的成长简史

逍遥

FDA的诞生

FDA是美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration）的简称。今天，它的权威性不仅对美国，甚至对全球都有重大影响。众多药物生产研发和食品生产厂家对它是又爱又恨。爱它的是，如果你的产品能通过FDA的检测，基本上就等同于，你的产品由此可以在全世界进行销售。但它近乎苛刻的条款和繁杂的检验程序，以及漫长的检验时间，也足以让商家们尤其是药商脸色发绿。 关于FDA的诞生，有一则轶事流传甚广，如同牛顿的苹果催生了万有引力定律一样，老罗斯福总统（西奥多·罗斯福）的早餐催生了FDA。我第一次看到这则轶事，大约是小学高年级，印象深刻，可以说是被吓到了，以至于至今难忘,看到五岳散人君所写的”为什么不用操心美国的毒奶粉“一文中，也提到这则轶事，不禁勾起了恐怖的回忆。于是，上网翻查了些资料，发现有关FDA的成长历史中，有很多东西，大大值得一谈，遂作此文。

这里面有科学有人文，有政客有记者有商人有民众，有理想主义者有伪君子有奸诈小人，有你能想到的一切。这个话题是如此庞大，我想应该有大部头的书专门研究这件事。有知道的相关书籍诸君，请不吝告知和推荐。

传说，某天罗斯福总统，吃早餐时看一本叫做《丛林》的小说，看着看着，突然，大叫一声把桌子上的香肠火腿之类，连着盘子就扔到了窗外，把周围的人都给吓到了。

《丛林》一书，是以揭露真相为己任的新闻记者，阿普顿·辛克莱（Upton Sinclair）所写。书中谈到了他在达哈姆家族的联合畜产品加工厂里的所见所闻，“在那里，从欧洲退货回来的火腿，长了白色霉菌，切碎后填入香肠；仓库存放过久已经变味的牛油，重新融化，添加硼砂、甘油去味后，返回顾客餐桌；在香肠车间，为制服成群结队的老鼠，到处摆放着有毒面包做的诱饵，毒死的老鼠和生肉被一起铲进绞肉机；工人在一个水槽里搓洗油污的双手，然后水槽里的水用来配置调料加到香肠里去；人们早已习惯在生肉上走来走去，甚至直接在上面吐痰，而有的工人是结核病人。.....一个工人不慎滑进了正在滚开的炼猪油的大锅里，谁也没有有注意到。几天以后，人只剩下了一副骨架，其余的连同所炼的猪油一起拿到市场上去出售了。“据说就是这骨架，终于让老罗斯福崩溃，再也吃不下早饭，FDA的前身就此“诞生”。

当然，事情并非如此简单。当时的美国，正处于所谓的镀金时代，社会财富急剧增长的同时，也伴随着假货横行，假药和伪劣食品充斥于市场之中，很像如今的我们。但在言论自由的保护下，一代美国记者，成为后世知名的耙粪者，他们热衷于揭露黑幕，而黑幕如此之多，简直不乏猛烈抨击的素材。

同时，老罗斯福总统的政治倾向，在他的反对者们看来，是十分”反动“的。

他强调政府权力，要对市场进行某种管制。这种明目张胆对市场的干预企图，据说让华尔街目瞪口呆，而他的政策，甚至导致了共和党的分裂。可以说，老罗斯福总统在美国掀起了一轮猛烈的改革暴风，他是如此的”肆无忌惮“，压根不考虑所谓美国当时国情的做法。最终，非但没有让国家和大多数民众，因此遭受重大损失，反倒受益匪浅，他也就此成为美国历史上最知名的总统之一。

在辛克莱写丛林之前，有一位化学家哈维·华盛顿·维莱（Harvey Washington Wiley），多年来用他的专业知识，持续不断的打击那些粗制滥造的专利药物以及所谓的祖传秘方、宫廷秘方、印第安人等民族秘方以及食品问题。他的不懈努力赢得了大众的尊重，他也因此就任美国农业部化学物质局局长。虽然这个局没有任何真正的实权，但在他的带领下，持续不断的出版了一系列研究报告，并且和诸多民间组织联合起来，推动大众关注这些问题。

他起草了相关法案的蓝本，即后来得到通过的《纯净食品和药品法》，并四处游说国会通过该项法案。但他的努力，收效甚微。要让如此众多的既得利益者，接受这样的紧箍咒，无疑是不可能的一件事。而他们对国会的影响力，显然比维莱大得多。维莱为此奋斗了整整25年，失败了190次。其间，他本人就曾哀叹，推动国会立法，就像攀登一个永无休止的山坡，看不到顶端在哪里。

而食品市场的极端混乱，老罗斯福早就因此尝到过苦头。1898年，老罗斯福曾带领一支志愿骑兵队去古巴参加美西战争。当时就发生过，因大量罐装肉制品都是变质食品，导致他的部下非战斗减员，达数千人之多，且上百人还因此死亡。对此，老罗斯福一直是耿耿于怀。

老罗斯福总统连任以后，在19xx年12月，向国会明确表示：“我建议应该颁布这样一部法律，对州际贸易中标签不实的和掺假的食品、饮料和药品予以规制。这样一部法律将保护正当的生产和贸易活动，将保障消费者的健康和福祉。”。但即便如此，立法活动也是艰难万分，甚至可以说毫无实质性进展。

直到，19xx年2月，《丛林》出版，这本书迅速在图书市场走红，很快被翻译成17种文字，直接导致美国出口到欧洲的肉类骤减了50%。要按咱们这里的说法，这作者简直就是一美奸，多半是拿英镑之类的间谍，试图搞垮美国的食品工业，用心何其恶毒。但美国人的思维比较怪异，没有表现出一点点求稳定求和谐的大局观。他们非但没有试图用唾骂将作者淹死，反倒把丛林一书拼命寄往白宫，以图唤起总统的重视。

有资料说，最初老罗斯福总统对作者的描述是不太相信的，毕竟有点过于的耸人听闻。因为众多耙粪者的作品中，不可避免的，在某些报告中会存在过度夸张的描述。但这本书的影响力是如此巨大，老罗斯福请辛克莱到白宫来进行了一场讨论，辛克莱说服了总统派人调查此事的真伪。当老罗斯福总统看到由劳动部部长Charles Neill和社会工作者James Bronson Reynolds对肉类加工业的调查报告后，发现丛林书中的描述只不过是冰山一角。触目惊心的事实，让老罗斯福即愤怒又颇感犹豫，但他最终决定将此报告公之于世。

这份报告，所引发的愤怒到极点的民意。可以从参议院最终的投票数一窥究竟，

63比4。以绝对性的优势票数，以维莱起草的蓝本为基础的《纯食品和药品法》以及《肉类检查法》，于19xx年6月30号，正式获得通过。为了纪念维莱为推动此法案的成立，历经了25年的不懈努力，《纯食品和药品法》也经常被称为维莱法案。今天人们公认，这部对美国社会影响深远的法案，主要由维莱、老罗斯福和辛克莱所推动完成。

相关法案则于19xx年1月1日正式生效。

它规定：禁止商品贴假商标，禁止在美国国内制造和运输掺假食品和药品，要求所有供人食用的肉类产品在包装运输之前必须经过检查。根据这项新通过的食品药品纯洁法规的规定，如果发现使用假冒商标，或者在食品或药品中掺假的违法者，将被罚500美元或者受到一年的监禁，或者同时受到以上两种处罚。这项法规涉及的食品包括人和牲畜食用的所有食物、饮料和调味品。《纯净食品及药物管理法》的通过, 标志着纯净食品运动重要成果。

借此东风，维莱大刀阔斧，推动并创建了FDA（美国食品药品监督管理局）的雏形，将活动经费从最初的15万5千美元，增加到 96万3780美元，并终于将相关部门搬进了自己的大楼。

不过，19xx年通过的法案相当的温和，以至于维莱所领导的成员，在面对一些不法商人时，常感无奈。比如他们曾起诉，Cuforhedake Brane-Fude药品，因为它的标签有误导消费者的歧义。但胜诉之后，区区700美元的罚款，和这个流氓公司，从相关药品中，所获得的200万美元利润相比，只不过是聊胜于无。这样的法规几乎无法阻挡，商人的逐利冲动。

除此以外，这位斗士的日子也并不好过。农业部内，其后分别成立了食品和药品检查委员会（the Board of Food and Drug Inspection）以及科学专家顾问仲裁委员会（the Referee Board of Consulting Scientific Experts）。同时，化学局的很大一部分职权也被法院取消。

19xx年，最高法院裁定19xx年的法案并不适用于惩处医疗方面的虚假声明，作为对此的回应，19xx年修正案中对19xx年法案中“滥用标签”的定义又加入了“对医疗效果作出虚假或欺诈性质的声明”的解释。然而，法院对欺诈意图的取证设立了高标准，从而继续严格限定这些职权。（此段引自维基百科fda条目） 在这样的重重压力下，19xx年，维莱明确表示，“纯食品和药品法目前实已名存实亡，已无力惩罚贴假商标的制造商以及掺假食品。”他就此黯然辞职。辞职后的维莱，虽已是68岁的高龄，但他马上转投到《好管家》杂志，继续用媒体的影响力，发动民众，并监督政府。在其后的19年时间里，他和同仁一起，对肉、面包、面粉等进行检测，并将结果公布在杂志上，树立起了该杂志的品牌形象，直到今天。

19xx年，化学物质局被重组为美国农业部下的一个新机构——食品、药品和杀虫剂组织（the Food, Drug, and Insecticide organization）。19xx年，该机构名被缩减为“食品药品监督管理局”，即FDA,同年维莱逝世。至今，他依然被美国人怀念。

许多人继承了维莱和辛克莱的斗志，他们持续不断做种种努力，要求增强19xx年所通过法案的监管威力，不仅对食品更要对药物进行监督。可以预料的是阻力重重，他们提供的草案在国会争吵了五年，也毫无进展。

历史在某种程度上总是相似的，19xx年，美国马森基尔制药公司生产的万能磺胺造成107人死亡，汹涌的民意，最终让该草案在国会获得通过。19xx年6月25日，富兰克林·罗斯福总统，签署通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》。这个法案赋以了FDA监管的实权，从此FDA才算摆脱了重重钳制，开始大放光彩。

随着现代医学革命的爆发，有了坚实的科学根基，FDA对药物的要求，也越来越苛刻。19xx年，参议员埃斯蒂斯·基福弗（Estes Kefauver）要求进一步加强FDA监管权限，以阻止那些说不清自己疗效的药物上市。这样的要求，理所当然的被国会拒绝。

但一种在欧洲流行的新药所造成的严重副作用，最终让国会再次低头。那就是药物史上，或者现代科学史上，著名的反应停事件。19xx年，一种用来缓解妊娠呕吐的新药在西德上市，它的效果十分显著，因此在欧洲被迅速推广，而亚洲的日本以及北美和拉丁美洲的一些国家，也迅速跟进。

这种药物在进入美国市场时，由于FDA的一个工作人员弗兰西斯?凯尔西(Frances Oldham Kelsey)对于该药物的副作用存疑，迟迟没有批准该药物在美国正式上市。到19xx年时，许多国家的孕妇生出了所谓的海豹儿。这些新生儿，上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”。同时，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形等多种疾病。19xx年，科学家证实，海豹儿是由于孕妇服用反应停所致。此时，全世界已经诞生了上万名海豹儿，欧洲舆论一片大哗。

因弗兰西斯?凯尔西的怀疑，美国妈妈们逃过一劫。但该公司已向上千名美国医生分发了，250万药片，以做初步的临床实验。FDA虽然迅速召回了剩下的药物。但仍然有17个孕妇，生下了海豹儿。当时的FDA没有权限限制这些药物登陆美国，去进行临床实验。

反应停事件，迫使国会再次增加了FDA的监管权限。在这种巨大的恐惧下，19xx年，国会正式通过了《Kefauver-Harris药品修正案》，该法案赋以了FDA极大的权力。其中最关键的一条就是，新药的上市申请都必须包含对于药物有效性的“实质性证据”，作为对之前申请中安全性论证的一种补充。由此，FDA的主要框架基本达成。

在FDA的成长简史中，我们可以发现民主最基本的运作方式，以及它看起来，似乎让人难以容忍的低效。但正是在反复的民意较量中，在各方利益的博弈下，最终我们看到了今日的FDA，它在保护美国民众身体健康方面，做出了让人赞叹的卓越贡献。

从FDA的成长史中，我们也可以发现，无论有多么大的来自既得利益者的重重阻碍。只要有一个，能够真正被民意推动而发生改变的游戏规则，那么理想主义者的热血，众多民众的支持，最终会——也许缓慢，但真正坚实的——一步一步，走向让人为之倾倒和赞叹的高峰。

行文至此，突然想起，田中芳树所写的《银河英雄传说》。书中刻意描绘了，一个高效率的开明专制政府，以及一个低效率的吵吵嚷嚷的民主政府。其中，专制政府中充斥着理想主义者，君圣臣贤。而民主政府中则是政客横行，欲壑难填，其中少数的几个理想主义者，日子十分难过。

说实话，我多年来，对此还真的有点矛盾。但写完此文后，顿觉浑身轻松。有了能被民意推动的游戏规则，理想主义者，可以一代又一代，如愚公移山般，最终完成伟业。FDA是实实在在的明证。

我已经对闲扯上了瘾，那就再胡说几句。

也许有些政策，的确是英明伟大正确的。但是，如果它得不到民意的真正支持，其结果只能是人人开动脑筋，去回避规则，遵守规则的人只能成为众人讥讽的傻瓜。想一想我们社会中这些流传广泛的说法，"上有政策，下有对策"，“饿死胆小的，撑死胆大的”，“法不责众”，等等，就足以表明，在一个专制的框架之下，就算真正英明伟大正确的决策，都是难以达到实际效果的。

在大多数人都违规的时候，执法成本也将高得根本无法承受。毒奶粉事件，正是一个生动的例子。这碗苦药，无论当局愿不愿意，都只能喝下去。当添加三聚氰胺已经是默认的潜规则的时候，当局只能给众多奶粉厂家擦屁股。陷入专制的泥潭，众多问题，已经不是一个或者少数几个身居高位的人，可以从根本上解决的。

无论他们多么的有良知，无论他们是如何的万丈怒火，或者不惜粉身碎骨，不惜鞠躬尽瘁，死而后已，也只能忍耐，还能怎么样呢？牵一发而动全身，专制制度本身已经成为问题的陪绑者，要死大家就一起死。这也是奶粉行业领头人，敢于赤裸裸的蔑视民意的根本原因，他们已经把整个体制和问题捆绑在一起。根本不用他们自己动手，当局就得帮助他们压制和分化民意。没有一个能够真正依靠民意去推动社会变革的游戏规则，大事化小，小事化无，难道不是理所当然的逻辑吗？

老罗曾疑惑于为何国外的科学家常兼具人文精神，我们的为什么很稀罕。首先我要说，曾经我们是有这样的科学家，比如李四光、竺可桢那一代科学家。至于现在为什么少了，原因很多，也许这篇博文中维莱的所做所为，可以给老罗解解疑惑。

第二篇：孙鹤在复方丹参滴丸FDAⅡ期临床试验结果报告会的讲话

天士力集团副总裁孙鹤在复方丹参滴丸FDAⅡ期临床

试验结果报告会的讲话

(2011-05-14 22:21:25)

天士力集团副总裁孙鹤在复方丹参滴丸FDAⅡ期临床试验结果报告会的讲话主要内容：

很高兴今天有这样一个机会站在这里，代表天士力复方丹参滴丸美国FDA申报项目组向各位就美国二期临床研究的进程和结果，做一个汇报。前天才刚刚在美国把FDA二期临床研究的一些后期报告提交给FDA，今天就能在这样一个极为隆重的大会上向各位做一个汇报，心情十分的激动。我将向大家介绍四个方面的内容：

1、医药产品只能是“高精尖”的产品，传统中药的现代化研究要有新时代精神、新视角、新理念。

2、向FDA申报新药是一项系统工程

3、美国FDA二期临床研究结题会及三期临床研究方案SPA特许

4、总结经验、合作共享、走向世界

一、 医药产品只能是“高精尖”的产品,传统中药的现代化研究要有新时代精神、新视角、新理念。

中医药国际化是一项国家战略和历史责任。中医药是我国医药产业的优势领域和亮点之

一。中医药责无旁贷的承担着推广基本医疗卫生制度的历史责任。祖国医药、功绩永驻，其宝典浩如瀚海，历代名医多不胜数，我们承担着传承与创新的责任。在“西风减弱、骄阳东升”的今天，化学合成药遭遇到了研发的瓶颈，科研方法需要翻新，国际医药研发开始向天然药物寻宝，这已成为新品开发的新途径。中药为代表的天然药物拥有广阔的国际市场前景,是中国企业应该追求的发展道路之一。近来，美国政府已将中国医药（如针灸和按摩）纳入医疗保险范围，国际上特为中医药制定的ISO TC 249 委员会也已经成立。从更高层次的意义上来说，中医药国际化是抢占国际标准制高点历史要求。中国中医药的高端输出必然带来更深层次的文化交流。

图：天士力集团副总裁孙鹤报告

复方丹参滴丸美国多中心二期临床研究的主要治疗指征是稳定性心绞痛二级发生的预防与治疗。传统中医药的现代化研究呼唤着新时代的新精神、新视角和新理念。刚才闫希军董事长已经提到，在整个中医药进入国际市场的进程中，从国家部委到整个国际的大环境，

以及国内所做出的各种努力，为我们提供了良好的机遇与支持。但中国医药产品要进入国际市场，还存在一些老的问题，需要我们建立起一系列的新观点，尽量和国际上最先进的科学技术接轨。

中医药的开发必须坚持这样一个指导原则，即任何创新药物必定、也必须是“高精尖”特殊产品；我们要树立产学研管平等、共享、合作的新时代精神；创立以临床经验为基础的特色新药研发新思路；开启多一些科学数据，少一些哲学理论的新理念；并坚持化繁为简的新视角。

借这个机会，与大家分享一个中医药开发可以遵循的以临床经验为基础的反向开发新思路。新药的开发，例如化学药和生物药，是一个全新的物质，必须从开始的新药发现，经临床前研究，通过一期临床、二期临床和三期临床，再经药政部门批准上市并最终一直走向市场。这个过程一般需要12年的时间和数亿美金的花费。其实，中药研发并不需要走同样的过程。化学药和生物药的开发，是对未知化合物的一种全新的认知过程和验证过程，而大多数时候，中药是已先进入了临床阶段，或者说已经进入了四期临床，然后再回过头来看它的作用机制，最佳使用方案等，以期达到最好临床效果的过程，这就为今后中医药为了以药品身份进入国际市场而进行的研发提供了一个良好的机会。我们可以从二期临床研究开始，直接研究它的最佳使用剂量、使用方案和适用人群，然后再去做一些基础性研究，这就是我说的以临床经验为基础的反向研发新思路，为迅速抢占国际生物医药的制高点和市场提供了一个全新的研发思路，也直接淋漓尽致的发挥了中医药的研发优势。

大家都说新药的研究是一个高风险、高投资、高回报的过程。大家也都能够理解高风险、高投资的真实性，而高回报却不一定是真实的。这里的几组数据表明，90%的新药开发上市以后是亏损的，这就更加显示出反向研发、开发中药的独特优势和特点。

关于中国研究数据的全球可接受性。我这里想说明的是，我国临床研究的大量数据是可以被发达国家所接受的，比如在FDA的相关文件中规定：任何临床研究，不论是在美国本土还是在美国之外的地区进行的，只要符合cGCP的要求，其数据FDA就完全可以接受。这也就给我们的复方丹参滴丸在美国开展二期临床研究提供了一个法规依据。从研究的质量上看，中国开展的临床研究只要认真进行，同样可以开展得很好。下面我们再来看一组数据：同一个临床研究包含有中国和美国两部分的多中心，在这里把美国的多中心和中国的多中心研究在cGCP的依从性方面进行了8个方面的比较。大家可以看到，两组数据之间没有统计显著差异，唯独有一个方面的差异是显著的，即病人依从率。其中，中国病人的依从率是90.59%，而美国病人的依从率仅为83.75%，有统计显著差异(P=0.0425)。在这方面中国做的更好。所以在今后的临床研究中应多开展在中国本土的临床研究，以争取用中国的数据支持我们在美国和其他发达国家的申报工作。

二、 复方丹参滴丸向美国FDA进行申报是一项系统工程。

1．练好内功——充分的各类前期科研准备

19xx年，复方丹参滴丸成为第一个获得美国 FDA 的 IND 许可的复方中药之后，做了大量内功。我们天士力集团进行了充分的前期准备工作。

首先，全面完善研发和生产管理。完成了现代中药GAP、cGEP、cGLP、cGMP和GSP全产业链的全面标准创新与技术提升，可谓十年磨一剑，才有了今天的可能。

其次，15年的全球销售积累了大量的临床安全性数据。20xx年，复方丹参滴丸在国内本身的销售就已经超过2亿美金，这一数字间接反映了复方丹参滴丸的安全性，这个数据被FDA接受，奠定了复方丹参滴丸不容置疑的安全性数据的实践基础。

再者，积累了充分的复方丹参滴丸的基础研究和临床研究数据。复方丹参滴丸在药理学、毒理学、药学和临床研究等各方面均完成了大量的科研工作，各类研究论文超过1000篇，并出版了集全球百名专家研究之大成的《丹参大全》丛书。

第四，在复方丹参滴丸的作用机理方面，特别是对稳定型心绞痛治疗机理方面，完成了大量的研究工作。研究发现复方丹参滴丸对于降低心绞痛发生率，减少硝酸甘油用量等各方面都具有良好的临床治疗优势。与目前使用的硝酸甘油相比，长期使用不产生耐受性，能改善ST段压低，提高运动耐量，复方丹参滴丸还能逆转病人时阿司匹林的抵抗问题，从而降低了阿司匹林药物可能出现的胃肠道出血副反应。复方丹参滴丸不良反应极少出现并且十分轻微，通常表现为在服药后的最初几天对消化系统的轻微刺激、头晕、面部潮红等轻微症状。所有这些多年来积累的研究数据提交到FDA后，都得到了相当高的重视，这对复方丹参滴丸顺利进入二期临床研究奠定了坚实的基础，提供了强有力的技术支持。

第五，我们在生产方面也进行了大量的现代化产业链提升工作。首先，极大地强化了现代化生产过程，做到全自动、数字化管理与控制。然后，在标准规范方面建立了一系列的标准化体系。天士力成为国内首批达到国际标准体系的企业之一（ISO9000,ISO14000）,其质检中心获得了CNAS证书。最后，在质量标准上做了许多创造性的提升，建立了一整套独特的质量管理标准体系并申请了相关专利。为配合国际二期临床研究的进行，完成了一系列的CMC改造。这些基础保障型工作，保证了今后临床研究的顺利开展。

20xx年二月，天士力集团作出全面国际化的决策。我们首先向美国FDA递交了新的PIND申请，其中与FDA探讨了五种可能的治疗指征及各自的临床优势，并且详细罗列了今后五到十年的研发方案。美国FDA给予了我们非常详细的回答，对于II/III期临床研究以及上市以后做些什么工作，都提供了详细的指导。我们在5个可能备选的治疗指征中选择了稳定型心绞痛二级发生的预防与治疗等两个治疗指征，递交了IND申请，并于20xx年06月26日再次取得了FDA授予的II/III期临床研究的IND（70,359）。同时，在澳大利亚、新西兰获得了TGA申请批件，并于20xx年获得了加拿大的传统药新药上市批件。

为了做好后期的全面国际化开发研究工作，我们首先在中国补充完成了健康志愿者的最大耐受剂量试验。试验结果显示，一次性口服130粒，未出现任何有临床意义的毒副反应。即最大耐受剂量超过单次口服130粒。

我们知道，复方丹参滴丸在美国做临床研究，必然会出现和大量的西药合用的情况，所以研究中西药之间可能产生的药效学或者药代动力学的相互作用的研究，必须纳入整体研发规划中。我们近来完成的相关研究发现，复方丹参滴丸、丹参浸膏、三七浸膏及冰片对8种最常见的人细胞色素P450亚型酶不存在任何潜在的抑制作用，IC50值均大于15ug/mL，从而排除了复方丹参滴丸可能与常用西药产生相互作用的担忧。

同时，组织天士力集团所有部门着手建立一整套、将近五千多份的、符合国际ICH规范的中英双语SOP体系和GXP规范。

在这些基础之上，对各个国家的法规法律、药品监管及立法政策、申报途径和过程、申报技术指南、cGMP管理及现场检查、安全性和临床疗效评价、药典的质量监测标准等进行了详细的解读。同时，对符合中药特点的国际化新药筛选方法、制剂的体外溶出度、体内体外相关性、生产工艺改进、中药组方优化等方面进行了充分的准备。在药理、临床研究方面，完成了体外肝药酶抑制试验，启动了澳大利亚白种人最大耐受量（MTD）研究、瑞典华法令药物相互作用研究、中国多剂量药代动力学研究、德国剂量-暴露量线性关系研究。在万事俱备的基础上，我们于20xx年初启动了美国的二期临床。今后还将进行肾功能减退病人药代动力学研究，健康志愿者QT间期延长研究，并完成体内药物相互作用的鸡尾酒法研究等。

2．临床研究方案的制定与完善。

多种交叉学科和方法在临床研究方案制定中的综合应用是保证研究方案的可行性、数据的可信性和结果的代表性的基础条件。复方丹参滴丸在美国做二期或三期临床研究，面对的病人将是大量和中国不同的混合人种，包括白种人、黑种人、西班牙族裔、拉丁裔、亚洲人等等，属于混合种群，我们的产品在美国上市必须符合不同种群病人的使用适用性。

任何临床试验都是一个随机化的过程，这里包括两个随机：一是任何药品给病人后，在同一个病人身上随着时间的变化其产生的疗效是不一样的，即存在个体内差异；同时，在不同人体内产生的效果也是不一样的，即存在个体间差异。因此就造成了任何一个药物给予病人后都会产生一个疗效的差异分布。二是每次临床研究都会有随机差异，我们最后的评价标准是在这两个随机的基础上，发现能够给病人带来效益的具有统计学意义的百分率的改变。

进行一个良好的试验设计，首先要决定的是剂量。为了更好的设计临床研究，解决剂量设定，我们把中国药典、美国药典、日本药典、欧洲药典中所有批准的药物，其使用剂量之间有何差异，做了一个比较，这样就会发现：通常欧美批准的药物剂量是中国药物剂量的2-3倍，这就为我们提供了剂量选择的实践依据，即复方丹参滴丸在美国做临床研究的剂量应该至少比中国的剂量高1-2倍。其次，设计一个临床研究必须要考虑给药时间间隔。因为这可能影响到病人的依从性、基础治疗周期、合并用药的多少、峰谷效应等等很多方面。下面我给大家举4个例子来说明我们是如何进行设计的。

首先是关于剂量的考察。我们采用的是非线性、混合多因素模型计算法，对复方丹参滴丸在基于多种族、年龄、性别、合并用药状态、病程长度和病情严重程度，以及可能存在的个体内和个体间差异的基础上，对不同给药剂量做了一个模型分析。以至于能够提出一个合理的给药方案。

第二，我们在中国的临床使用剂量是每日三次，但是在美国，每日三次的剂量相对来说不太容易得到良好的依从性。因为考虑到隐私的问题，病人希望中午最好不要吃药。另外每天三次给药的时间间隔也不如每天两次给药来的更平均，那么每日三次和每日两次的剂量是否有差异，就需要进行一个考察，来决定本次临床试验是否能够使用每日两次的给药方案。我们考察了不同给药方案所产生的药效学结果。经过采用群体药物动力学-药效学模型分析，

可以看出每日两次给药或每日三次给药，实际上是在同一条药效动力学曲线上，即药效仅仅与每日给药剂量相关。这就给我们提供了第二个依据，即每日两次给药。

第三个方面我们考察了一下给药的时间长度，考察是给药4周、8周、还是12周。在不同的给药时间观察点，哪里是药效学的最优点和最差点。我们同样也为此建立了一个非线性、混合多因素药效学模型。模型数据显示，复方丹参滴丸治疗组的药效时间曲线呈现初始迅速增长，然后缓缓进入药效学平台期。安慰剂治疗组的药效时间曲线是初始时走向负值，进而缓缓在低水平呈线性上升，然后进入平台期，最后开始衰减并倾向负值。如果是给药4周的话，两条曲线之间的距离较大，所以在第4周的时候可能会看到治疗组和安慰剂组之间的差异非常明显。给药8周后，两条曲线之间的距离最短，由于安慰剂组还有一个逐渐上升的空间，但是治疗组病人最大运动耐受试验持续时间不可能无限的延长，特别是这些60岁、80岁的老人，他们能跑3分钟、5分钟就已经很好了，你让他无限地跑下去，任何药也不可能延长到20分钟或50分钟，不到10分钟就已逐渐达到了一个平台期。那么治疗组平台期和安慰剂组上升区之间这个距离可能会稍稍有些缩短。给药12周后，两条曲线之间的距离又开始增加，这时候治疗组仍然维持在一个平台期，但是安慰剂组最大运动耐受试验持续时间曲线逐渐下降，这时候它的距离又会拉大。但是如果采用12周可能造成病人的依从率下降影响试验结果。这些数据给我们提供了一个治疗时间和观察时间的理论依据，因此决定给药时间的长度定为8周，分别在第4周和8周进行最大运动耐受试验。

再举一个例子，我们对复方丹参滴丸给药后的心绞痛发作次数的改变，也根据已有的数据做了一个模型化分析。其中安慰剂组心绞痛的每周发作次数基本上不会随治疗时间的延长而发生改变，但是复方丹参滴丸治疗组随着时间的延长逐渐会有一个心绞痛每周发作次数的下降过程。

最后还要提到一个峰谷效应。我们通常认为在药物峰浓度的时候应该同时也达到药物的最大疗效，在谷浓度的时候药物疗效逐渐降至最低。可是我们要考虑到复方丹参滴丸对心绞痛二级发生的治疗和预防，起作用的方式不像急性缓解用硝酸甘油那样通过迅速舒张冠状动脉来缓解心绞痛的，它可能需要经历一个缓慢而复杂的过程，其中可能牵涉到三个方面：

第一，它可能需要刺激体内某些酶促反应，或机体的某些应激反应来产生效果，因此它需要一定的时间。

第二，复方丹参滴丸在体内可能会通过一些活性代谢物起效。而代谢物的形成和积累需要一定的时间。

第三，原型药物可能必须进入效应组织细胞，比如心肌细胞，从而起效。而组织中的最高药物浓度（Cmax）通常比血液中的最高药物浓度出现得晚。这样就可能造成它的最高疗效时间和血液药物浓度最高时间并不吻合。

因此，在第4周和8周末分别进行两次最大运动耐受试验来研究峰谷效应是应该的。 考察了上面的多种影响因素后，我们就可以完全根据临床药理学，计算药理学和转化医学的理论和方法，做出最后的试验方案设计。下面我来总结一下整个试验方案：

这个临床方案的设计经历了如下几个过程：首先，病人初选合格后，开始一个为期14天的洗脱期，也就是病人需要停掉所有他在参加试验之前的所有用于治疗心血管疾病、心绞痛的药物。唯独能够保留的就只有两个之一，或者是β-受体阻滞剂或是钙通道阻断剂，以避免安慰剂组在试验中出现危险。另一个是病人可以在需要的时候，使用急性缓解心绞痛用的硝酸甘油，而硝酸甘油用量的改变也正好是观察治疗效果的指标之一。

接下来病人在分组前的－7天和0天，分别做两次运动耐力试验，其平均值作为病人入组时的基础数据。然后病人随机纳入高剂量、低剂量或安慰剂治疗组，并开始服用试验药品。

在服药后第4周和第8周的最后一天的峰浓度（服药后1小时）和谷浓度（服药后12小时），进行运动耐力试验，记录各项主要观察指标和次要观察指标。

3．临床研究的实施科学严谨、诚信务实。

下面向大家介绍一下试验的开展过程。

一个好的试验设计，提供了完成一个可信的临床试验研究的基础，但是一个完美的试验执行过程才是获得真实可信试验数据的基本保证。那么，现在看一下在这个试验治疗方案的基础上，我们是如何开展本次临床试验的，其中又包括哪些难点和特点。

首先，就是需要和美国的伦理委员会进行沟通，这个沟通是一个非常漫长和复杂的过程。必须让伦理委员会能够理解中药产品真正能够达到他们相信的安全、有效、试验方案合理、产品质量可控这样一些基本要求。你必须告诉他们，你让心绞痛病人把所有药都停掉，只留一个西药，然后改用十几颗他们从来没有见过的黑色的小药丸，就能治好病人的心脏病，而且不会在他们的临床中心出现问题，给病人造成伤害。这需要大量的、以数据为基础的说服工作和解释工作，也需要一个良好的沟通技巧。几经周折，我们终于拿到了一个没有任何附加条件的伦理委员会的批文，而且伦理委员会甚至告诉我们：根据你们提供的资料看，如果你们确实希望病人连β-受体阻断剂和钙通道阻断剂都停掉的话，我们也可以批准，只要你们的试验完全按照cGCP的伦理要求执行。

第二，我们需要寻找一个有资质的GCP管理中心（即CRO公司），以保证我们的试验和数据能够完全符合美国的要求，以及第三方独立管理的考虑。经过多方面的比较，最后我们选定了德克萨斯州的iCS 公司。

第三，我们遍访了美国十几位心血管方面的知名临床专家，与他们反复讨论了我们的临床方案、执行难易程度和可能碰到的各种困难因素，以及试验结果对今后市场的指导作用。因为这个试验方案的执行将会牵涉到两个方面：一方面是你的试验能否顺利、安全的完成，并得到可信的数据。第二个方面是今后你的数据对于支持你的市场有什么样的指导作用。

然后，我们需要为病人买一个医疗试验保险，来保障他们在试验过程中的人身安全。这个试验的保险额度我们定为500万美元。买这个保险像刚才提到的通过伦理委员会批准那样，也经历了一个非常复杂和漫长的过程。因为没有人愿意轻易的给一个来自东方的未知的药品承担这个风险。所以我们必须提供大量的中国的数据来支持我们的产品的安全性、研究

方案的合理性和执行过程的严密性，也就是说我们的产品本身和研究过程不应该有任何可能的安全问题。

在整个试验过程中，我们始终保持和FDA的良好沟通，刚才闫总已经提到：“在这个过程中反复的和FDA交流与沟通是必不可少的”，我们每年都随时保持和FDA的交流，按时递交我们的研究进展报告，以便得到FDA及时的反馈意见。

在做完了以上大量的准备工作之后，试验药品也已经顺利入关，分发到各临床中心，美国的多中心临床研究终于可以开始了。

第一次去美国视察临床中心是一个夜黑风高的晚上，下了飞机以后就马上一个人开着车去临床中心附近住宿。（国内其他的员工申请美国签证比较复杂，需要一定的时间）。到达临床试验中心附近的时候已经很晚了，大概晚上十一点左右。美国的营业时间是晚上9：30打烊，所以连吃饭的地方都没了，后来看到了一家餐馆，这家餐馆的名字叫China

Border——中国边界！我想现在不正好是咱们中国医药产品正要进入美国市场的边界嘛，所以走进这家餐馆，与店长海聊，并吃了一顿晚饭。

现在您看到的是得克萨斯州临床医学研究中心，这是在洛杉矶临床医学中心，这是在路易斯安那州临床医学中心，这是在佛罗里达州临床医学中心。这里给大家解释一下，为什么要有这么多临床医学中心呢？是因为我们复方丹参滴丸今后的市场是全美国的，要避免由于气候、人口分布的种群特性、年龄特性所造成的差异，因此我们在美国的临床研究中心是东、西、南、北、中，一共设置了十五个临床研究中心，遍布美国的各个角落。这样使得我们的数据可以真实可靠的反映美国人群的分布状态。

这是几位临床研究专家的照片，其中这两位专家是美国心血管疾病治疗领域的权威，最上面的两位白人专家每人都发表有近200篇的科研论文，并主导或参加过五六十个全球多中心新药开发临床研究。是心血管治疗领域的Option leader，也就是他们的意见常常会对美国心血管领域的专家们产生影响。

然后我们需要给这些临床中心的医生们，包括执行这些临床研究的工作人员们，反复地讲解我们复方丹参滴丸在中国和在全球的销售情况，其药理、药效学价值和临床试验中的注意点，以保证他们对产品有足够的理解和信心并把我们的试验做好。我们还需要和研究人员反复讨论如何能把病人的招募工作完成的更快、更好。

在病人筛选过程中，通常每10个病人中，通过电话联系或医生与其面谈，有一个人愿意参加试验并签署知情同意书就不错了。在一开始的时候，每6位签署了知情同意书的病人，可能只有1位是符合要求的或真正来参加试验的，所以一开始的时候病人入组的速度非常缓慢和艰难，大概每个月也就入组两三个病人。但是到了后期的时候情况发生了明显的改变，参加试验的病人自我感觉良好，逐渐口碑相传，使得更多的病人主动报名，表示愿意参加试验，病人入组的速度呈现指数增长现象。最终，于20xx年12月5日完成最后一例病人的入组工作并顺利结题。

这是一位妇女在做运动耐力试验时的实景照片，由于隐私的关系，她只让拍了她的背面。当这位病人完成了8周的服药和临床研究以后，情不自禁的在医院的诊所里哭了起来了，她向主治医生倾诉：“我在参加整个临床试验的过程中间感觉到精神好、有能量，爬楼梯也

不害怕了，也敢看电视了，现在试验一结束，我可能又要回复到原来的体力状态了。”后来医生就给我们打来电话，问天士力是否有已在美国合法上市的、类似产品可以提供，否则她的生活中确实会有一些失落感。

躺在这里的是一位牧师，这位牧师在参加试验的过程中，在他的教堂里反复对他的教友宣传参加这样一个临床试验所体会到的益处，结果从他的教堂里就来了好几位病人。

这是我在几个临床中心视察时的照片；这里是我们的纸版CRF数据收集文件夹；大家可以看到每个病人所积累的临床数据的资料量是很大的；这一张照片是我和其中几个临床中心主管医生合影的照片。

后期病人入组工作和整个试验工作进展的非常顺利，到了后期基本上是我们在控制试验进程了，而不像前期似的要花很多努力积极推进试验进程了。历时18个月，我们于20xx年底完成了这个具有历史里程碑意义的美国多中心二期临床试验研究，今年年初在FDA的官方网站上公布了临床研究完全结题的消息。

4、试验结果。

首先要注意到，任何一个临床试验结果的统计显著性和临床显著性都同样重要，最好的结果是主要观察指标具有临床和统计双重显著意义，次要观察指标支持主要观察指标结论，证据成链。我们还应尽可能进行一些分层分析，因为二期临床研究的主要目标是学习，因此从分层分析中可以挖掘到很多有价值的信息，为临床三期研究的设计与执行提供足够的数据基础。

现在看一下数据的正态分布性。这是QQ图，可以看到不管是哪一个治疗组、在哪一个观察时间点，临床试验的主要观察指标——运动耐量试验中运动最大耐受（TED）时间的改变的数据分布完全成正态分部状态，符合统计学分析的基本要求。给我们数据的可靠性提供了非常有利的支持。

这里跟大家分享一下病人的人口学分布状态。在整个试验进程中，有71%的是白种人，11%的黑种人，13%的其他人种（主要是西班牙族裔），4%的是亚洲人，整个临床研究仅仅有一位华人参加。他们的平均年龄是60.69岁，最大运动耐受试验持续时间的平均基础值是301.08秒（入组标准是3-7分钟，理论平均值为5分钟，即300秒），各组之间没有任何差异，不管是治疗组之间，治疗中心之间，还是性别之间，在病人的人口学分布和TED基础值等方面均没有任何差异。因此，各组之间有良好的可比性。

这里给大家看一个数据，在不同的治疗组之间它的年龄分布，不同治疗组之间基线数据的分布等等几乎是完全相等的。那么这里也可以看到两次基线跑平板的数据之间的回归分析，相关性R值已经达到0.91，斜率是0.98，这也就说明两次基线试验跑平板的时间几乎是可以重现的，这也就为我们后面试验数据的可信性提供了一个非常强大的支持。也就是说，不会因为病人今天、明天跑平板时间之间的误差影响试验结果。

这里大家看一下我们的病人分布，高剂量、中剂量和低剂量组，从年龄分布上，平均年龄分别为60岁，61岁和59岁，分布的均匀程度完全说明我们三个治疗组数据之间的可

比性。他们的给药时间和最后能完全作为可信数据录入与分析的病人数量，三组之间也没有差异，包括他们的平均给药时间都是非常相关的，分别为53天，54天和55天。

这里给大家看一个非常有意思的现象，第一个大的圆圈里是第4周结束的时候峰浓度和谷浓度时间两次TED的相关性。大家可以看到这两次试验之间TED值还有一定的离散度。说明在峰浓度和谷浓度的时候，病人跑平板坚持的时间还相对受到血药浓度的影响。但是到了第56天和57天，大家可以看见他们两个之间的相关性明显上升,说明复方丹参滴丸在治疗指征上的主要观察指标的峰谷效应已经趋于消失，也就是说治疗状态已经接近达到了稳态，服药后1-2小时和12小时之间没有太大差异。这一点经过与安慰剂治疗组中所表现出的在峰谷浓度时间完全相等的跑平板最大耐受时间相比较可以看得更为明确（因为安慰剂组没有任何治疗物质基础，自然不会出现任何峰谷效应，这从另外一个侧面说明复方丹参滴丸的疗效一定具有物质基础）。

再给大家回顾一下我们的主要临床观察指标，是与安慰剂相比运动耐受试验中TED的改变值，另外还有4个次要观察指标，其一是每周心绞痛发生次数的变化；第二是缓解心绞痛硝酸甘油使用量的变化。这两个观察值是不一样的，第一条主要反映的是频率，也就是说病人只要感觉到了有一点点的心绞痛了，他可能就会记录一次，对他的严重程度是不区分的。但是第二个方面缓解心绞痛的硝酸甘油使用量的话，基本反映的是比较重的心绞痛出现的频率。还有两条是，运动耐量试验中出现心绞痛的时间的改变和一个生理性指标-出现ST段下压的时间。为了能够更好的开展三期临床试验和今后在治疗中找到一个判断疗效的生物指标，我们加入了一个附加的生物指标水平的研究。

现在将修正后的Bruce运动耐受试验的过程为大家介绍一下，在试验过程中，平板的坡度从水平状态逐渐上升，其速度也在逐渐提高，每3分钟是一个节点，越是到最后，平板的坡度越高、速度也越快。所以病人在最后的几分钟之内能够多延长10秒、20秒甚至30秒的运动时间，对病人都是一个极大的挑战。就像在爬珠穆朗玛峰一样，越到最后困难越大，对病人的心脏功能和体能的挑战越大。这就是为什么说在临床观察期间，如果跑平板的时间能够延长30秒-35秒左右，在临床评价上就已经非常显著了。

这张图表显示的数据是每一个治疗组，在治疗后第28天、29天、56天和57天的主要观察指标数据，可以看到在第28天和29天还有一个比较明显的峰谷差异，但是到第56天和57天，总体疗效继续上升，同时峰谷效应逐渐消失，临床疗效进入了稳态。

第一个方面，看看统计显著性如何，右边那张图显示在治疗后的第四周，高剂量组相对于安慰剂组，运动最大耐受时间延长了45秒，并且具有统计显著意义。而且这个结果是仅仅只用了40几位病人一组，就已经达到了统计学显著性。因此，今后做三期临床试验的话，如果样本量进一步扩大，这种统计显著性的出现几乎可以说是不容置疑的，因为对于一个固定的组间差异来说，样本量越大，统计性显著性越容易出现。

另外，大家可以看到这两组数据之间的差异，是在60多秒和20几秒之间的差异。因此病人在最后关键时间跑平板时间延长的提升，也具有非常显著的改变。这个结果不论是用意向分析集（ITT）还是符合方案分析集（PP），都得到同样的结论。

第二个方面，可以看到一个非常清楚的量效关系，也就是说从安慰剂组、低剂量组到高剂量组的量效关系是非常明确的。这就是为什么在我们和FDA开会的时候，FDA认为既然

量效关系如此明确，希望天士力考虑把三期临床试验的药物剂量进一步提升，FDA认为药物的安全性既然能够达到每次单次口服130粒（13粒胶囊，一个胶囊装有10粒丹参滴丸）都没有问题，二期临床试验一次口服才2粒到3粒胶囊，完全有很大的空间可以进一步把药量提升。而且如果有明显的量效关系的话，再提高剂量本身也可能对今后的临床疗效带来更大好处。

在分层分析时可以看到一个有意思的现象，在平均年龄大于64.5岁的这个治疗组，使用安慰剂的治疗组其跑平板的时间改变上是负的。也就是说，随着试验时间的延长，跑平板的时间在逐渐的缩短。但是复方丹参滴丸治疗组是一直在延长的，并且是显著延长的。另外，在基础TED数据小于300秒的治疗组，也就说病情比较重的病人，治疗组与安慰剂组相比差异也更为明显。我们可以得到的结论是，从服用复方丹参滴丸在心绞痛二次发生的预防与治疗方面，越是重病人，越是年纪大的病人，疗效越显著。

我们来看一下第二治疗指标，即在治疗过程中每周心绞痛发作次数的改变。可以看出，随着时间的改变，安慰剂组心绞痛发作次数未改变。高剂量组和低剂量组，不论是ITT分析集和PP分析集，两个治疗组均明显减少了每周心绞痛发作次数，下降了75%左右，但安慰剂组仅下降了25%左右，两组相比，具有明显的统计显著性和临床显著性差异。这就是为什么今后在三期临床研究中，可能会将病人的心绞痛发作次数作为主要观察指标的原因。

另一方面，硝酸甘油服用剂量也有同样的结果，安慰剂组几乎没有改变，甚至在试验初期的第一、第二周还有稍稍的上升；但是两个治疗组呈现明显的下降趋势，而且一直维持在一个较低的水平，和我们一开始做的数据模拟预示的可能结果非常吻合。在运动耐量试验过程中间，出现心绞痛发作的时间变化同样显示明确的临床显著性和量效关系。因为并不是每一个参加试验的病人在运动耐量试验中都出现心绞痛。因此，这张图里每组病人的样本量在20人左右，即约有一半的病人在运动耐量试验中出现心绞痛并停止运动耐量试验。运动耐量试验中出现ST段下降的时间的数据呈现类似的结果。由于这类病人的数量相对更少，因此对这些数据没有进行完整的统计学分析。

从以上的试验结果我们可以看到，不管是主要观察指标，还是四项次要观察指标，都完全在同一方向提示了复方丹参滴丸的疗效。生物指标数据为我们提供了非常有意义的提示，我们观察了两个反映心肌细胞损害的蛋白或多肽。在安慰剂治疗条件下，连续服用8周安慰剂，心肌细胞损害多少都会有些出现，但在复方丹参滴丸治疗组，心肌细胞损害所可能出现的蛋白在逐渐下降。说明复方丹参滴丸对心肌细胞产生了一定的保护作用。

复方丹参滴丸在本次二期临床试验中的副反应如何呢，大家肯定很关心，我们已经知道复方丹参滴丸在临床使用中，总的副反应发生率仅仅是0.41%，而且大多数情况下为服药后的1-2天出现一些轻微的副反应，如胃肠不适、头胀等。在这一治疗试验过程中，可以发现安慰剂和给药组比较，不管哪一项副反应指标都几乎没有差异。实际上，给药组比安慰剂组还稍低些。反映出复方丹参滴丸在治疗过程中出现的副反应，实际上和治疗药物无关。唯一有差异的是一些冠心病症状，如呼吸困难等，这实际上并不是副反应，而是病人的自身疾病状态，而这个比例安慰剂组高于治疗组。可以看出安慰剂组出现冠心病症状的比例为23.7%，远远大于低剂量组的12.5%，和高剂量组的9.1%，这从另外一个侧面，进一步说明了复方丹参滴丸在治疗冠心病症状上的疗效。

任何新药研究，FDA都规定必须进行QT间期延长的研究。我们来看一下最后一个副反应的关键点，就是QT间期的延长。从数据中我们可以看出，QTc的改变不管是高剂量还是低剂量，都符合FDA规定阴性结果，没有迹象表明复方丹参滴丸会在第14天、第28/29天和第56/57天延长QTc间期。

最后总结一下，天士力代号为 T89-005-0003-US 的复方丹参滴丸美国FDA申报Ⅱ期临床试验结果显示：

（1）按照每日两次规则服用，主要疗效终点 (在第4周和第8周末的药物谷浓度时，最大运动耐受试验时间（TED）的改变)疗效显著。