临床试验入门学习

临床试验入门学习: 基本知识

1.         药物的研发过程

2.         何谓SOP

    即标准操作规程（Standard Operating Procedure, SOP），为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。

3.         临床试验和临床研究                                                    

在ICH-GCP中，临床试验（clinical trial）和临床研究（clinical study）是同一个概念。在我国的GCP中，上述两个不是同一个概念。根据《药品注册管理办法》第24条，临床研究包括临床试验和生物等效性试验，而临床研究必须遵循GCP的规定。在20##年一次SFDA举办的高级监查员培训班的内容，也说明在国内两个概念不一样。因此，本网中文名采用“临床研究”。

4.         CRA应具备的知识和能力

CRA即clinical research associate 的缩写，是一个职位的名称。在我国很多人就叫监查员（非检查员）。根据GCP中监查员的职责，以及科人团队数年的临床研究经验，CRA应该具备下列能力：

l         具有耐心和细心的个性

l         具备相关的法规知识和医学知识（尽管在国外，CRA没有是医学背景的，但国内的情况不一样，需要CRA有一定的专业背景）

l         较强的沟通能力

l         经过必要的专业培训

l         对行业的热爱

5.         国内外临床研究的现状

任何国家的药物研发成本中，临床研究都占教大部分的百分比。可见临床研究的重要性。

说起发达国家的临床研究我们一定会想到ICH。ICH的中文一般翻译成“人用药品注册技术要求国际协调会”。英文全称为“The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)”。从字面上我们可以看出它是一国际会议，目前已经开到ICH-6。ICH旨在把欧、日、美三国的管理当局和制药行业的专家召集在一起，讨论药品注册的科学性和技术性问题。ICH已逐渐被全球主要国际所接受，我国也把ICH作为注册的参考标准之一。ICH有4类主题。它们分别用下列字母表示：Q （Quality）、S （Safety）、E （Efficacy）和M（Multidisciplinary）。我们经常讲到的ICH-GCP的编码代号是E6。

说起国内的临床研究。我们经常会听到有人这样说：“没必要自找麻烦，要按什么sop来做？”，“临床试验的监查有没有必要？”，从中，我们深刻感到企业对临床试验风险认识的局限。所以，国内的临床研究大致分下列几类方式操作：1、制药企业自己做，有专职的监查员；2、制药企业自己做，没有专职的监查员；3、外包给CRO（不同层次的都有）；4、外包给研究者等等。所以质量高低不一。就目前来说，正如和其它行业一样，还不能与国外相比。

6.         临床研究外包对于制药企业的好处

ü         降低了研发风险                                                   

ü   降低成本，在此需要提醒的是指包括人力成本。

ü    提高质量

ü   加快进度

什么是合同研究组织（CRO）？

　　

　　 合同研究组织（Contract Research Organization, CRO）是一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务。 CRO 可以作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用。

CRO的产生背景   
    CRO作为一个新兴的行业，自20世纪80年代初起源于美国。当时，随着美国FDA对新药研究开发管理法规的不断严谨和完善，使得药品的研究开发过程也相应地变得更为复杂、更为耗时且费用也更高。制药企业必须面对来自以下几个方面的种种压力。
    ①最新资料表明，在美国一个新药从实验室发现到进入市场大约耗资3.5-8.5亿美元。新化合物的高失败率意味着越是后续开发阶段的投资风险越大，就一个全球性的Ⅲ期临床试验而言，其耗资一般要超过1000万美元。
    ②在时间方面，一个新药从其发现到上市平均约需12年，而开发期的延长就使其上市后享有的专利保护期减短。特别对于一个销量大的药品，每延迟1天上市就意味着收入减少100万美元。
    ③同时自20世纪80年代起，基于发现新治疗药物的生物技术产业开始迅速发展并形成了富于创新的药物分支。
    ④另外，社会医疗费用的紧缩压制了新产品的市场价格，且低价格的普通药物用量的增加也使制药业因生产老产品而收入降低。
    由此可见，制药企业要在这样一个管理愈加严格、竞争愈加激烈的环境中求得生存与发展，就必须尽力缩短新药研究开发的时间且同时又必须控制成本和减少失败的风险。而解决这一矛盾的关键，就在于如何在整个新药开发过程中获得高质量的研究和成功地把握每一个战略性的决策。
    CRO可作为制药企业的一种可借用的外部资源，可在短时间内迅速组织起一个具有高度专业化和具有丰富临床研究经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用。CRO正是以这些特有的优势，使其能够在这些方面为制药业提供技术支持和专业化服务。
    因此可以说，20世纪80年代初以美国为代表的制药业的竞争与发展，导致了在这个领域中CRO的产生。CRO，是社会分工更加专业化和风险平均化的产物。
    当今我国制药业所处的发展阶段与美国20世纪80年代初颇为相似。社会医疗体制的全面改革，加入世界贸易组织，这些都给国内制药业带来了前所未有的机遇和挑战。行业竞争越来越依赖于新药开发的能力，而日趋严格规范的新药审评制度使得新药开发中技术含量日益增加，对临床试验设计和实际操作的要求更加严格，所需投入也更加巨大。在这一背景下，国内CRO产业应运而生，并正在快速成长。

CRO的发展概况       在过去的近20年中，CRO在美国已发展到300多个而欧洲约有150多个。其中一些国际CRO已在世界几十个国家和地区建立了分支机构，形成了很强的跨国临床研究网络，近年来由于IT系统的应用和发展，更加增强了组织实施全球性临床试验的能力和经验。
    随着科学技术的发展，一些从事药物研发的大型制药企业，正面临着不断出现的新化合物和新技术，而仅靠企业自身能力又难以应付时，就将一些费力而耗时的临床研究工作委托出去，或者说需要由企业外部提供技术支持和服务。特别是近年来制药业的合并与裁员从客观上增加了向外委托研究工作的需求，使得制药企业能将员工数量和管理费用合理稳定地控制在最小范围内，为企业提供了很大的灵活性以防止在药物开发低潮时期的浪费及高峰时期的内部资源不足。
    一些生物高技术企业在发展早期通常受限于开发研究规模较小，因而往往缺少分支机构和专业化人员来组织实施大规模的临床试验，但借助于CRO提供的服务，使他们能及时获得所需要的专业人员和分支机构。
    据统计，1995年在美国52％的临床研究项目中有CRO参与承担了不同的工作。1998年，美国投入新药临床研究的费用达187亿美元，而其中35．5亿美元的工作由CRO承担完成，约占费用总额的20％。据预测，这一份额会在未来的2年内以每年17％的速度增加。
    近几年来，一些国际CRO公司已开始纷纷进入中国，并同时引进了一些国际大规模多中心临床试验。这些试验在实施过程中严格按照国际GCP及标准化程序进行操作，其具有质量控制和质量保证的研究结果达到了国际认可的规范要求，为我国GCP的建立实施和促进药品临床研究水平的提高起到了十分积极的作用。

CRO的服务范围   

    我国GCP规定，申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。 ICH－GCP规定，申办者可将其部分或全部与试验相关的职责及职能转交给合同研究组织，但申办者永远对试验数据的质量及其完整性最终负责。合同研究组织应实施质量控制及质量保证。 作为被选择的委托对象，CRO一般可为申办者提供以下范围的专业化服务：
    -代理药品注册申请及临床试验报批
    -申报资料的翻译及准备
    -试验方案的起草和完善
    -研究者及参试单位选择
    -提供或选择中心实验室
    -标准操作规程(SOP)的制定
    -研究用药的设盲包装
    -多中心随机化及管理
    -病例报告表的设计
    -研究者手册的准备
    -试验进度安排及组织协调
    -试验及用药的安全性报告
    -试验数据处理和统计分析
    -质量控制和质量保证
    -撰写临床试验总结报告

CRO的专业化优势   

    一个发展较为成熟的CRO，应在以下几方面具备专业化优势。
    -通晓政府有关药品的管理法规和实施细则。
    -了解药品临床试验的国际惯例和指导原则。
    -在多个学科领域从事药品临床试验的经验。
    -选择研究者组合，制定有效可行的试验计划。
    -按国际化标准操作程序组织实施临床试验。
    -临床试验过程中实施质量控制和质量保证。
    -对临床试验结果进行数据处理和统计分析。
    -按照符合规范要求起草临床试验总结报告。
    在一个新药的研究开发过程中，通常70％的费用和2／3的时间用于临床试验。因此，如何减少可以避免的失误，在尽可能短的时间内获得高质量的研究结果，这是申办者在设计新药临床试验时需要审慎决策的问题。充分利用CRO的上述专业化优势，申办者可以事半功倍。  

关于GCP（Good Clinical Practice）

     

  1．什么叫GCP?    (药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。)  GCP与“赫尔辛基宣言”的原则相一致，使试验受试者的权益、安全及健康得到保护，同时亦保证了试验资料的准确性、真实性及可信性。

2．知情同意书(IC)给病人吗?(一式二份，复印件给病人)

3．批文的有效期多长?(2年)

4．GCP法规文件以什么为基础?(赫尔辛基宣言，注意强调保护受试者权益和试验质量)

5．GCP实施的目的是什么?或问GCP的宗旨／原则是什么?或问为什么要推行GCP?(1．保证临床试验过程规范、结果可靠；2．保护受试者权益和安全)

6．药物临床试验质量理规范一GCP，这个名称和旧版相比有何变化，为什么?(药品改为药物，因为临床试验的药物还没有上市，故不能称之为药品，另外加了质量二字，以示更加强调质量)

7．您作为研究者需要看厂家的哪些材料?(药监局批文、研究者手册、质检报告等)

8．受试者权益保护有哪些措施?(伦理委员会、知情同意书)

9．伦理委员会批件谁保存?(研究者保存原件、复印件给申报者)

10．SFDA批件的内容?(要注意厂家是否相符、批文效期、试验内容等)

11．伦理委员会审核什么?(SFDA批文、知情同意书、试验方案、研究者资格、研究者是否有时间参与研究等)?

12．试验方案谁制定?(研究者和申办者共同制定，统计学家应参与。或请CRO制定)

13．任何情况下都要签署知情同意书吗?(原则上应如此，但紧急情况下如抢救时，可先取得伦理委员会的同意，可在不签署知情同意书的情况一卜进行试验，但必须在方案有关文 件中叙述清楚)

14．受试者签字，但日期是试验者签写的，是否是有效知情同意书吗?(不是，日期也要受试者签写)

15．假如受试者是吃了对照药而导致损害，厂家可否不赔偿?(厂家要赔偿，但合同里要先注明)

16．赫尔辛基宣言主要体现汁么?(公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和最小伤害)

17．GCP2003版最重要的特点是什么?(加强了对受试者的保护)

18．如果某药毒性很大，还继续试验吗?(如果受益大于伤害可以继续进行，如果伤害大宁 可放弃)

19．如果某权威专家不是贵院职工，可否担任该研究的PI?可否担任该研究的研究者?已退休的职工呢?(PI指主要研究者，要有本院执业资格或返聘证书并保证80％以上时间用于该研究，当然最好是现职人员担任PI)

20．假如您从未做过临床试验，你凭什么申报临床基地?(我具有相应的专业知识，也和某某学校或研究所保存良好的业务关系，必要时可请某某专家进行指导)

21．临床试验质量保证的主要措施?(合格的研究人员、科学的试验设计、标准的操作规程、严格的监督管理)

22．在试验过程中，病人回医院复查类似于由于地滑导致摔伤等情况是否是不良事件?是否是不良反应?是否是严重不良事件?医院该赔偿吗? (属于不良事件但不属丁不良反 应，应给予一定的赔偿，但可与申报者协商解决)

关于监查员

监查员（Monitor，也称"临床研究助理"即CRA）是申办者与研究者之间的主要联系环节。

    监查员的资格：监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练（药品研发、临床试验、GCP、SOPs等），熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。一名监查员的最合适的资格将取决于试验的类型和研究的产品的类型。申办者对某项试验指定的监查员人数，应根据对该试验的监查频率、试验方案设计的复杂程度来决定。如：试验性质（Phase I-Phase IV）、试验目的（注册试验、上市后 IV 期试验）、试验设计（开放、盲法）、样本量（人选的受试者人数）和参与试验的试验中心数等因素。监查员可以是申办者指派的内部人员，也可以来自合同研究组织。

    监查员的职责：监查员的职责是保证研究者和申办者在进行一项临床试验时完成他们各自的责任，即对整个试验过程的监督管理。这些职责包括检查知情同意书以确保试验受试者的权益；核对原始资料以保证试验数据的真实、准确、完整；试验用药品及文件的管理等。试验的实施与操作必须按照试验方案、SOP、GCP来完成。在监查过程中，要注意对监查工作的记录，尤其要注意对电话、传真、电子邮件、会谈等容易疏忽的书面记录，“没有记录，就没有发生过”，这是每个监查员都必须时刻铭记在心的。

    一、临床监查工作的大体程序

    1．试验开始前 -- 试验启动工作

    获得临床研究批件→ 准备研究者手册 → 实地访视，确定研究中心，选择合格研究者 → 协助制定临床试验文件，如试验方案、病例报告表、知情同意书、原始文件等 → 试验用药品的准备 → 试验前访视 → 访视报告 → 致研究者的回函，告之参试结果 → 协助获得伦理委员会批件 → 协助申办者和研究者签定试验合同 → 建立试验总档案（包括中心文档和管理文件册）→ 试验前写作组会议 → 启动临床试验 → 试验中相关文件、表格及药品的发放 → 现场培训研究者及相关参试人员 → 致函研究单位及有关部门，完成启动访视报告 → 试验正式开始

    2．试验进行中 -- 监查访视

    2.1 常规访视：

    制定试验的总体访视计划（访视时间表、CRF 收集计划）→ 回顾试验的进展情况、前次未解决的问题 → 与研究者联系，确定访视日期，并了解试验用品是否充足 → 制定本次访视工作的计划、日程表，准备访视所需的文件资料和物品→ 与研究者会面说明本次访视的主要任务，了解试验进展情况（受试者入选情况、 CRF 填写情况），以前访视所发现问题的解决情况 → 核对并更新研究者管理文件册，检查并补充试验用品 → 检查知情同意书（注意版本、签名及日期）→ 核查原始文件及 CRF 表（注意对试验方案的依从性、完整性、一致性、严重不良事件的发现与报告） → 收集 CRF 表 → 试验药品的核查（存放情况、发放回收情况记录、清点药品并与相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求）→ 记录所发现的问题 → 整理和更新各种记录表格 → 与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题，交流其他研究单位的进展和经验。

    2.2 后续工作：将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、CRF 等按规定存放 → 完成访视报告 → 更新中心文档和各项跟踪记录表格 → 监查工作项目组会议 → 对发现问题的追踪及解决 → 安排后续访视计划。

    2.3 试验进行中需向伦理委员会提交的文件：试验方案修正件、知情同意书修正件、严重不良事件报告、招募受试者广告（如采用）。

    3．试验结束后或提前终止 -- 关闭中心

    3.1 试验结束访视：

    访视前的准备 → 回顾常规访视中遗留的问题 → 确认访视时间，制定此次访视工作的计划和日程表 → 向研究者递交试验结束函 → 确认研究者管理文件册完整并已更新 → 确认所有 CRF 表均已收集 → 确认研究单位无数据丢失 → 确认严重不良事件的报告和追踪情况 → 确认遗留问题的解决情况 → 清点并回收剩余药品，核对药品运送、发放和回收记录 → 收回盲码信封及其他试验相关物品 → 讨论和总结，确认遗留问题及后续工作，说明试验相关文件资料的保存要求 → 致谢。

    3.2 后续工作：完成试验结束访视报告 → 通知伦理委员会试验结束 → 处理收回的剩余药品及其他用品 → 继续追踪和解决遗留问题 → 所有文件存档。

    3.3 试验结束后向 EC 提交的文件：试验结束函、试验结束后的严重不良事件报告。

    二、实例——试验过程监查

    1．监查的时间安排

    根据方案和进度，合理安排监查频率及每次所需时间。一般情况下，定期做监查，例如1周 1次或1月1次，每次时间为1天或2天。特殊情况下，可随时调整，与研究者事先预约，增加或减少监查的时间或次数。

    2．准备

    1）按照 SOP 规定，按照常规准备的列表检查是否所有项目都已就绪。

    2）回顾试验进度，查阅以往的监查报告，了解完成情况和有关的问题。

    3）复习研究方案、研究人员手册及相关资料，了解最新的要求和来自研究中心或小组的规定与信息。

    4）与研究者联系，询问最新情况，了解有无特殊问题或需要。

    5）与主管的项目经理或有关人员讨论可能的问题，得到统一的认识。

    6）做出监查访问计划，检查和带齐所有文件、表格、报告、资料和物品。

    3．实施

    1）与研究人员会面，说明本次监查目的和任务，了解并记录试验进展情况，讨论以往问题，了解现存问题。

    2）检查试验档案文件夹、研究人员手册，在监查情况记录表上登记，请研究者签字。

    3）监查知情同意书签字日期与入选日期、签名情况。

    4）检查受试者原始记录，将 CRF 与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正，检查重点：

    数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性。

    安全性数据及记录，确认发生的不良事件记录与否，确认有无严重不良事件发生。

    入选、排除标准，有无违反方案要求。

    是否按访视日期分配受试者随机号码。

    受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。

    记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。

    实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。

    5）与研究人员一起回顾问题，监督和检查解决情况。

    6）对集中的问题，与研究人员一起复习试验的规定和要求，必要时，重点培训有关规定。

    7）试验药品的检查。

    检查药品的保存和记录情况。

    检查药品数量，与记录的数量核对。

    检查盲码信封。

    检查药物使用情况的记录，是否违反方案要求。

    8）受试者提前中止情况和记录，完成相应的检查和跟踪。

    9）更新信息和资料，与研究者交流其他医院的情况和经验。

    10）研究用品、表格数量的检查，以保证其供应。

    11）研究人员及职责有无变化，研究设施有无变化，实验室正常值是否更新。

    12）其他情况。

    13）在离开之前，召集研究人员开会，总结本次监查的结果和情况，重申各项管理要求，再次询问有无需要，预约下次监查的时间，感谢配合与付出的时间和工作。

    4．报告和跟踪

    1）完成监查访问报告，上交项目经理。监查报告的内容根据试验的不同阶段、监查工作的重点和工作程序而定。

    2）召开项目组会议，讨论各医院情况，交流和解决问题，制定下一步工作计划。

    3）将取回的药品、物品、 CRF 表等按规定保存。

    4）更新公司的各项试验跟踪表格，如研究进展汇总表。

    5）跟踪未解决的问题，直到有了结果。

    6）与其他部门协调。

    7）安排随后的监查计划，上报项目经理，以便其全面掌握情况。

其他知识

1 试验的病例数是如何确定的？

根据《药品注册管理办法》第二十七条规定，“药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。”

2 对照组有哪几种？

临床试验中的对照组设置有5种类型，即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。

3 如何选择对照的阳性药物？

在临床试验中采用已知的有效药物作为试验药的对照，称为阳性药物对照。阳性对照药物必须是疗效肯定，医务界公认，最权威的公认是药典中收载的药物，特别是最近药典中收载，对所研究的适应症最为有效安全的药物。

4 随机化(randomization)

为临床试验中的病例接受何种处理引入了一个仔细安排的机遇的要素。在后续的试验资料分析中，它提 供了定量评价处理效应的坚实的统计基础，它使各处理组的预后因素，已知的和未知的，分布趋于相似。与盲法合用，随机化有助于避免在病例的选择和分组时因处理分配可预测性而导致可能的偏倚。

5  知情同意书的签署时间在入组前就行了吗？

不对。应该在任何与研究有关的步骤之前 。

6 数据集有哪几种？

全分析集（Full analysis Set），符合方案集（Per Protocol Set）和安全性数据（Safety Analysis Set）

7 盲态审核(Blind Review)

在最后一例受试者的最后一次观察完成，数据管理员将其病例报告表输入数据库并经过复核，直到数据锁定、第一次揭盲之间对数据进行核查和评价，同时对统计分析计划作出审核，以便最后确定，所做的工作盲态核查是双盲临床试验中标准操作规范中的一个必要环节，必须严格实施。显然盲态核查是在未揭盲的情况下，对统计分析所作的准备工作。

8  双模拟(Double-Dummy)

在临床试验中当两种处理不能做到一样时，使应用制品 时仍保持盲态的一种技术。如为处理A(有效药和不能区别的安慰剂)及处理B(有效药和不能区别的安慰剂)制备制品。病人接受两套处理；或者是A(有效药)及B(安慰剂)，或者是A(安慰剂)和B(有效药)。

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