国内外相关的临床试验资料综述
19xx年Duschinsky根据Rutman关于大鼠肝癌生物合成核酸时较正常肝细胞所需尿嘧啶量大的报告而合成了5-氟尿嘧啶（5-FU）；翌年Heidelberg等证明了5-FU对动物移植性肿瘤有明显抑制作用，Curreri与Ausfidld等首先试用于临床。迄今已近半个世纪，5-FU的临床应用地位仍举足轻重，且据此合成了大量5-FU类似物，具有疗效确切、使用方便、不良反应小等优点。如19xx年前苏联学者Hiller合成了5-FU的潜伏型衍生物喃氟啶（FT-207），具有可经口或直肠给药、在血浆及组织中存留时间长、易通过血脑屏障、毒性低等特点；19xx年日本滕井节良等将FT-207与尿嘧啶（Uracil）以1:4的比例配伍成功地研制出优福定（UFT）复方制剂，显著地提高了肿瘤组织中5-FU与FT-207浓度，19xx年日本尾崎合成5-FU又一衍生物，即卡莫氟（HCFU），该药不需经过肝脏药物代谢酶的作用即可释放5-FU，HCFU释放5-FU缓慢，使5-FU在血淮、淋巴液、腹水及肿瘤组织中保持较高浓度，持续较长时间，肝功能损害者亦可使用。
卡莫氟是个亲脂的、掩蔽性的、5-Fu口服的衍生物，试验表明口服卡莫氟比5-Fu化疗指数更高，抗瘤谱更宽。临床上用于治疗各种实体瘤，特别是直肠肿瘤，其敏感性比5-Fu要高的多，5-Fu治疗直肠癌的有效率为15%，替加氟为11%，Koyama等人在HCFUⅡ期临床研究中的有效率为43.3%，Nimoto等人报道，对手术无效的大肠癌患者特别是在肝部和腹部有扩散的患者，术后用MMC和卡莫氟联合化疗更为有效。卡莫氟口服后迅速在人体内吸收，通过门静脉从胃转移至肝部。对胃肠道恶性肿瘤在门静脉处药物浓度高。Ligo等人报道，已胺甲酰基的结构能在胃肠道迅速吸收并通过血酸水屏障。卡莫氟的化学结构能迅速通过细胞膜，具有对人体肿瘤较高的细胞毒性，因而卡莫氟有较高的化疗指数。
一、临床药理学
本品的化学名称为：1-己胺基甲酰-5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮。卡莫氟（HCFU）是5-Fu系列第三代抗代谢抗肿瘤药物，为非肝脏代谢依赖性药物，不依赖于肝药酶的分解，可在肝外自然水解释放5-fu，所以HCFU可以原药高脂溶性分子形式在体内广泛分布，经过水解缓慢释放5-Fu，发挥更好的肿瘤效果，而不增加患者肝脏代谢负担。单独服用HCFU可增加尿排泄次数，24小时总尿量几乎不变。连续服用HCFU对肝功能、肾功能、前凝血酵素时间、再钙化时间、血糖水平、血清胆固醇水平、血清甘油三酸脂水平、血清睾丸酮水平、血浆雌激素水平几乎无影响。而5-Fu可降低鼠尿和磺溴酞钠排泄。HCFU对中枢神经、呼吸、循环系统、平滑肌、肝、肾等机能，药理实验显示一般无明显影响。对鼠实体瘤（S－180）和5-Fu与替加氟均可与DOX、BLM、MMC、6-MP、6MPR。CPA等组成联合化疗方案，增强抗癌效果，胸腺嘧啶或尿嘧啶可增强HCFU抗癌活性，而胞嘧啶或尿核苷则不增强抗癌活性。
二、药代动力学
动物口服C14-HCFU1小时后血液中即显示高浓度。雌性为雄性的1.4倍，8小时后性别差异消失，24小时后还能检出。体内1-3小时胃、膀胱、肾、肝、肺、肠各部位显示较高浓度。在胃壁中保留时间较长。口服C14-HCFU后1小时的吸收率为胃口服HCFU后2-4小时血药浓度出现高峰，有效浓度一直维持到9小时。HCFU在体内经过分解代谢缓慢放出5-Fu HCFU在体内经过分解代谢缓慢放出5-Fu，由于5-Fu具有抗代谢抗肿瘤作用，抑制DNA及RNA合成或干扰其功能，从而发挥抗肿瘤作用。48小时后总用量80%在尿中，
4.9%在胆汁，1.2%在粪便中，4.9%（雌）－6.3%（雄）从呼吸中排除体外。
三、临床研究
1.上海医科大学附属肿瘤医院为首的全国省、市、部队33家医院联合对山东齐鲁兴华制药厂（原济南制药厂）的卡莫氟进行了Ⅲ期临床研究试验。试验结果表明卡莫氟单药有效率：胃癌27.5%，直结肠癌37.9%，乳腺癌48.0%，食管癌20.0%，头颈部癌33.3%，其它肿瘤31.3%；联合化疗有效率：胃癌44.1%，直结肠癌40.9%、乳腺癌72.5%，食管癌72.5%、头颈癌48.8%、其它肿瘤74.5%。由此可知卡莫氟是治疗胃癌、直结肠癌、乳腺癌、食管癌、头颈癌和其它肿瘤的有效药物。本期试验在大宗病人中应用，进一步了解其不良反应，临床表现为Ⅱ度以上恶心、呕吐8.9%，Ⅱ度以上白细胞下降9.3%，Ⅱ度以上血小板下降2.6%，Ⅱ度以上血红蛋白下降4.8%，无明显肝肾功能、心电图、发热、神经系统和脱发等不良反应。热感18.4%，尿频13.7%，经对症处理或在连续给药中可自行缓解，一般不影响有计划的治疗。单药不良反应较联合化疗明显减轻。
2.湖北省肿瘤医院观察HCFU、MMC联合化疗治疗晚期消化道肿瘤的疗效及副作用。方法：25例全部全身化疗。HCFU600mg/天，分3～4次服用，总量＞18g，MMC4mg/周，总量＞16mg；结果：完全缓解1例，部分缓解22例，轻度缓解2例。主要副作用为骨髓抑制，热感和尿频。由此可知以卡莫氟为主联合化疗方案是治疗晚期消化道肿瘤的有效方法。
3.湖南长沙市第一医院普外科使用CF＋5-FU联合卡莫氟（HCFU）辅助治疗中晚期消化道恶性肿瘤58例并以对照。方法：(1)治疗组方案：CF200mg/d＋5-Fu500～750mg/m2，每天1次，d1～d5天静脉滴入，自第六天开始服用HCFU600mg/d,分3次服用，连服24d,36d为一周。对照组方案为CF200mg/d，d1～d5;5-Fu500～750mg/m2,d1～d5,静脉滴入；21d为1个周期，连用4个周期以上观察疗效。结果：所用患者都完成了4个以上周期的化疗，治疗组有效率（CR+PR）为65.51%，其中CR、PR、NC及PN、分别为8、12、8、及1例。对照组有效率为48.2%，对照组CR、PR、NC及PN分别为4、10、9、5。因此治疗中晚期消化道恶性肿瘤CF＋5-FU＋HCFU治疗优于CF＋5-FU。
4.中国医学科学院肿瘤医院放疗科对20xx年x月～20xx年x月间行术后放射治疗的31例直肠癌患者，根据口服卡莫氟的剂量分成300mg/d(A组，22例)、450mg/d(B组，4例)和600mg/d(C组，4例)3组，每例患者均连续服药5周以上。结果可知放疗加卡莫氟联合治疗的耐受性较好，在同步化疗方案中卡莫氟的推荐剂量为600mg/d。多组随机临床
试验结果显示，直肠癌术后应用包含卡莫氟的同步化疗可使局部复发率显著降低，生存率明显提高。卡莫氟作为放射增敏剂已得到了广泛的应用。
5.四川省肿瘤医院对卡莫氟配合放射治疗食管癌的研究。方法：对58例食管癌患者随机分为两组，常规放疗DT70GY/35次/7周为对照组，观察组为常规放疗合并口服卡莫氟
100mg tid.连用7周。结果：对照组CR37.9%,PR41.4%,总有效率79.3%，一年生存率70.0%，局部控制率55.2%；观察组CR41.4%,PR44.8%,总有效率86.2%，一年生存率75.9%，局部控制率72.4%。由此可知放疗合并口服卡莫氟具有放疗增敏作用，可提高局部控制率和预防复发及转移，治疗食管癌是一种可行方法。山东泰安市肿瘤医院对卡莫氟结合放射治疗中晚期食管癌进行临床观察，结果选用卡莫氟与放射治疗同时进行，取得了较满意效果，临床试验表明放疗全过程应用卡莫氟不仅对放射治疗有增敏作用，而且对原发灶或全身隐匿灶起到了早期治疗的作用，改善了近期疗效，提高了局部病灶的控制，减少了转移与复发。
6.安徽省阜阳地区医院和安徽省阜阳地区地方病防治站自19xx年x月至19xx年x月运用肝脏外照射配合口服卡莫氟对21例中晚期肝癌进行治疗，治疗后肿块缩小者85.7%，黄疽指数下降者57.1%，肝区疼痛缓解率66.7%，且21例仅有2例患者在临终前出现较为严重的肝区疼痛。由此可知用较大的分次剂量外照射治疗中晚期肝癌疗效显著、治疗周期短、尤其止痛效果好。由于卡莫氟吸收后不需经过肝脏代谢即能释放5-Fu，这对常常合并肝功能不良的中晚期肝癌的治疗十分有利，更有用药方便，全身反应小等优点。
7.南方医科大学附属珠江医院肿瘤中心探讨患者对联合应用诱导化疗和放疗同期口服卡莫氟治疗局部中晚期鼻咽癌疗效和不良反应。
收治66例局部中晚期鼻咽癌患者，随机分为两组。诱导化疗随后放疗组简称为对照组。诱导化疗随后放疗同期卡莫氟治疗组简称为治疗组。两组患者数均为33例。进行根治性放疗前两组患者均接受两个疗程诱导化疗治疗组在放疗期间同时口服卡莫氟。结果：诱导化疗有效率高，平均有效率高达87%。其中平均完全缓解率(CR)为8.7% 、不完全缓解率(PR)为78.4% 。对照组鼻咽肿瘤、颈部转移淋巴结全消平均剂量均高于治疗组。统计学有差异。放疗后3个月治疗组鼻咽、颈部转移淋巴结CR均高于对照组(P=O.016，
P=O.042)。随访期内治疗组患者局部复发率和远处转移率有降低趋势。临床治疗中出现的主要毒副反应为白细胞下降、口腔粘膜炎、急性放射性皮炎及由卡莫氟引起的热感、尿频、头昏等。结论：放疗同期口服卡莫氟治疗局部中晚期鼻咽癌．降低了鼻咽和颈部肿瘤完全消退的照射剂量，提高了鼻咽肿瘤和颈部转移灶的完全缓解率，局部复发率和远处转移率有下降趋势。尽管加卡莫氟患者毒的副作用加重，但可以耐受，经对症处理绝大部分患者能按计划完成治疗。在鼻咽癌同步化放疗方案中卡莫氟的推荐剂量为600mg/d，分3次口服。
四、副作用
临床研究表明主要副反应为热感、尿频、呕吐、腹泻、厌食、倦怠、皮疹等。除了热感及尿频为HCFU特有的副作用，其余副作用是化疗药物常见现象，HCFU的副作用相对较轻。热感与尿频为HCFU之代谢产物刺激湿热中枢引起热感，刺激脑干排尿反射中枢而引尿频，而CPEFU能刺激大鼠膀胱加速收缩。阿托品和六烃季胺可抑制此作用，而苯海拉明则无，选用抗胆碱药（如氯丙嗪、安定）有一定作用。如果将每日总量分3～4次口服或适当降低剂量，可减少热感和尿频的产生。
五、参考资料
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