生命学院《细胞与分子免疫学》（Cellular and Molecular Immunology）学习心得体会

《细胞与分子免疫学》心得体会

姓名（签名）： 刘思 学号： M201571606 导师： 刘欣 专业：_生物化学与分子生物学 日期： 2015 年 11 月 10 日 学期过半，本门课程也结束了，通过这8周16节课的《细胞与分子免疫学》学习，第一次接触到全英授课，感受到了国际化、高水平课程的魅力，几乎每门课程都涉及有最前沿的免疫学领域的研究成果在我们身边的应用，旨在改善我们的世界，影响我们的生活，使其变得越来越好，正所谓“changing the world”。在这里，你可以身临其境，感受与诺奖得主们一起研讨免疫学相关问题，以及不断发现中获得的快乐；在这里，你可以与来自其他国家的同学们自由交流，毫无隔阂；在这里，你也可以感受到授课老师的满腔热情以及讲台上同学们的激情四射。通过该课程，我第一次与不同国籍的同学这么近距离的交流学习，让我感受到科学无国界的真实性，既拓宽了视野，也增进了和外国友人的友谊。

本课程立足提升学生自主学习、合作学习品质，分配课程成绩打分制度为到课情况、课程presentation、课程感想和闭卷考试打分成绩，同学们课下自主找资料、整理资料，然后同组同学相互交流制作ppt，充分调动了同学们的学习积极性，培养了团队合作精神。课堂上，当你能把一些知识点讲出来的时候，说明你对这知识点很是了解，很大程度上提升了学生的知识贮备能力，此外讲台也会同学们锻炼自己提供了很好的平台。

通过本课程的学习，我掌握了基本的免疫学知识，如免疫系统是由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成；免疫包括体液免疫和细胞免疫，体液免疫是人体的第一道防线由B细胞介导，细胞免疫是由T淋巴细胞介导的免疫机制，他们各自又都包含先天性免疫和获得性免疫；补体的概念，激活途径以及补体的功能；免疫应答的一般过程；过敏反应以及常见的过敏原，过敏的机制，常见的过敏性的疾病，为我们的健康提供了很好的建议；了解了常见的现今世界的医疗难题，即AIDS的遏制，癌症的诊断和埃博拉的控制。本课程真的让我收益良多。

至于对本课程的建议，我想说的是应该多开些与我们密切相关的免疫学实验，就拿上次做的那个抗原抗体反应检测血型来说，让好多同学第一次知道自己的血型。

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第二篇：细胞与分子免疫学问答

第二章 免疫球蛋白

1. Ig的基本结构，功能和水解片段

（1）基本结构

组 成

由一对较长的和一对较短的多肽链组成

四条多肽链

长链：重链（Heavy Chain， H链）， 450-550 aa， 55-57 KD

短链：轻链（Light Chain， L链）， 214 aa， 24 KD

二硫键：H链和L链之间，两条H链之间 由二硫键连接，呈Y型

分 区

N端：aa序列变化（110个残基） C端 ：则相对稳定

（1）可变区（Variable region， V区） 近N端：V区= 1/2 L链+ 1/4（1/5）H链 ＶＬ＋ＶＨ

（2）恒定区（Constant region， C区） 近C端：C区= 1/2 L链+ 3/4（4/5）H链 ＣＬ＋ＣＨ

（3） 铰链区

高变区（hypervariable regio，HVR） 可变区中某些区域的aa组成和排列特别易变化或具更高的变易性。 CDR（互补决定区）：Ig的抗原结合部位和抗原表位互补结合部位，决定抗体的特异性。

铰链区 位于CH1和CH2之间，富含脯aa，富有弹性，可自由折叠

意义：能使V区与不同距离的抗原结合 补体结合位点易于暴露 IgM和IgE无铰链区

（2）功能区的作用

VL、VH： 抗原结合部位 HVR（CDR）与抗原表位结合

CH1、CL：遗传标志所在

IgG-- CH2：补体结合位点，通过胎盘部位 CH3：与各种组织表面IgG Fc受体 （FcγR）结合部位 IgM： CH3 ：补体结合位点

IgE： CH2、CH3 ：与肥大细胞、嗜碱性 粒细胞的 （ IgEFc受体FcεR）结合部位

Ig的其他片段

J链 （Joining Chain）：连接两个或两个以上Ig单体作用 SIgA：二聚体 IgM： 五聚体

分泌片SP（Secretory Piece）：是SIgA上 的一个辅助成分上皮细胞合成，分泌到黏膜细胞表面 作用：具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用，稳定SIgA的作用。

（3）水解片段

木瓜蛋白酶

IgG 2Fab段 + Fc段

（ 抗原结合片段）（可结晶片段）

胃蛋白酶

IgG F（ab’）2段 + pFc’段

（ 抗原结合片段） 碎片

意义：F（ab’）2段保持了与抗原结合的生物学活性， 又减少了 Fc段的生物学活性。可应用于生物

制品研究，如精致抗毒素等。

2. Ig多样性形成的机制

（1）Ig的基因多样性形成机制

组合造成的多样性众多的V区基因片段的组合和轻重链的组合， 众多的V、D、J基因中，重排时每个片段只能取一个， 就存在多种组合。

VH： 51个基因片段，编码CDR1、CDR2部分的aa

DH： 30个基因片段，编码CDR3中的大部分aa

JH： 6个基因片段，编码其余的CDR3部分的 aa 和第 四个骨架区

（2）连接造成的多样性

CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，两片段之间可插入或丢失数个核苷酸，增加了互补决定区（CDR3）的多样性。

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（3）体细胞高频突变造成的多样性

成熟的B 细胞重排的V区基因，往往在抗原的刺激下发生点突变，突变的频率非常高（每次细胞分裂，大约每1000个bp中就有一对发生突变，而其他体细胞的突变频率为10-10bp。）。 称为体细胞高频突变。

有人计算多样性可达4.8 X 107 ，故针对外界众多的抗原分子，体内可产生数以亿计的不同抗体分子。

3. 小分子抗体的特点

? 仅含V区结构 ，免疫原性较弱。

? 分子量小，易通过血管壁，可有效克服肿瘤灶组织对抗体的生理阻抗。

? 无Fc段，不与非靶细胞的FcR结合，易达肿瘤病灶，适合临床诊断，肿瘤的导向治疗。

? 与靶细胞抗原结合力较弱。

? 半衰期短，影响到达肿瘤局部抗体的浓度。

第三章 补体系统

1、 补体三条激活途径的比较

经典途径 MBL途径 旁路途径

激活物质 抗原-抗体复合物 MBL 细菌脂多糖

IgM，2IgG C反应蛋白等 酵母多糖

凝集的IgA，IgG4

参与成分 C1---C9 C2---C9 C3，C5—C9

B，D，P，I，H

C3转化酶 C4b2b C4b2b C3bBb

C5转化酶 C4b2b3b C4b2b3b C3bnBb

作用 参与特异性体液 参与非特异性免疫

免疫的效应阶段 感染早期发挥作用

2、补体的生物学功能

(1)溶解靶细胞： C5---C9参与，形成MAC。

(2)调理作用： 促进吞噬细胞的吞噬作用。 C3b，C4b，i C3b

细菌（Ag）+ Ab +C3b--- C3b R：巨嗜细胞-吞噬 单核细胞 中性粒细胞

(3)炎症介质作用

1)激肽样作用： C2a----增加毛细血管通透性， 引起炎症充血

2) 过敏毒素样作用： C3a，C5a，C4a---肥大细胞，嗜硷性粒细胞受体---释放组胺等---毛细血管

通透性 内脏平滑肌收缩

3) 趋化作用： C3a，C5a --- 吸附具C3a，C5a受体的吞噬细胞---游走--- 补体激活部位。

(4)免疫黏附和清除免疫复合物作用

免疫黏附： Ag + Ab+C--- C3b或C4b ---RBC，血小板 --- 较大聚合物---运输至肝脏清除， 易被吞噬细胞吞

噬。 （CR1）

第四章 细胞因子

一、CK作用的共性和生物学作用

1． 细胞因子的共性：

（1）理化特性：1）多为低分子量的蛋白或糖蛋白（15-30 KD）2） CK与靶细胞的结合：无抗原特异性，也不受MHC限制 3）微量水平（PM）发挥作用：与靶细胞受体亲合力极高

（2）分泌特点 多源性：一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细胞因子。瞬时性— 短暂而 第 2 页 BY 06神经内科课件整理组

自限过程（CK的mRNA易降解）

2、生物学作用特点

（1）作用方式

自分泌： CK的靶细胞就是产生CK的自身细胞，表现的生物学作用

旁分泌： CK的靶细胞是产生CK的邻近细胞，表现的生物学作用

内分泌： CK的靶细胞就是产生CK的远距离的细胞，表现的生物学作用

（2）作用多样性

细胞因子参与多种机体的病理与生理作用

介导和调节免疫应答，参与炎症反应，促进细胞的增殖与分化，刺激造血， 促进组织修复

（3）作用复杂性

多效性： 一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应。

重叠性： 几种不同的细胞因子也可对同一种靶细胞发挥作用，产生相同或相似的生物学效应。

拮抗性： 一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某种生物学作用。

协同性： 一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的某种生物学作用。

双向性： 生理调节作用－－－适量 损伤机体－－－－－过量

3、网络性调节

众多的CKs相互诱生、相互促进、相互抑制 、 相互调节， 形成十分复杂的网络。

二、sCKR的产生，生物学作用与临床的关系

1、可溶性CKR产生机制

（1）膜结合CKR，在蛋白水解酶的作用下， 胞外区脱落，结合能力不变。 sIL-1R sTNFR sIFN-rR

（2）CKR的mRNA不同剪接后，新编码的SCKR转录子,表达SCKR, 由细胞分泌至胞外。（主要）

sIL-4R sIL-7R sIFN-Ar

（3）膜受体酶解脱落和分泌型mRNA翻译同时存在 sIL-5R（a） sIL-1R（a） sSCFR

2、可溶性CKR生物学作用

（1）负调作用---与膜结合型CKR竞争CK--阻断CK作用-----膜受体的正常代谢途径，有利于处于活化状态的细胞恢复正常水平

（2）载体作用---与CK结合，防止CK被降解或清除，并将其运送到靶细胞的膜CKR处

（3）辅助作用--- 使原本对CK信号不敏感的靶细胞产生作用

3、sCKR与临床

（1）检测sCKR水平在临床中的应用 辅助早期诊断 病情转归 评估 治疗

1） IL-2R

血清sIL-2R水平升高与某些疾病的关系

恶性肿瘤： 白血病 霍奇金淋巴瘤 骨髓瘤 肝癌 胃癌 结肠癌 肺癌 鼻咽癌

自身免疫或炎性疾病： RA SLE 重症肌无力 哮喘

病毒感染或其他传染病： HAV HBV HCV HIV HPV 结核病 麻风 痢疾 梅毒

骨髓及器官移植排斥反应

其他：烧伤 消化性溃疡 妊高症 肝硬化 肾功能衰竭

2） IL-6R

血清sIL-6R水平升高与某些疾病的关系

炎症及自身免疫性疾病 RA 克隆病 溃疡性结肠炎

感染性疾病 HIV感染 细菌感染及脓毒血症

肿瘤和白血病 多发性骨髓瘤 慢性淋巴细胞白血病 浆细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤

3） sTNFR

sTNFR水平 升高与某些疾病的关系

炎症及自身免疫性疾病 RA （血清及关节滑液） SLE

第 3 页 BY 06神经内科课件整理组

感染性疾病 HIV感染 细菌性痢疾 脓毒血症

肿瘤和白血病 肺癌 直肠癌 胃癌 卵巢癌 宫颈癌 慢性淋巴细胞白血病

骨髓移植

其他 孕妇（随胎龄增加而升高，可能是保护胎儿的一种机制） 慢性肾衰 外伤 酒精性肝硬化

（2）SCKR的临床应用前景 为减轻或防止促炎细胞因子造成的病理损伤提供了新的治疗途径

三、CK有何临床意义

1. 细胞因子参与了疾病的发生和发展：

（1）细胞因子及其受体缺陷（先天性、后天性）

先天性：IL-2受体γ链缺陷=》 IL-2，4，7功能障碍=》淋巴干细胞不能分化=》T，B细胞不能成熟=》免疫功能严重缺陷（体液，细胞）=》先天性重症联合免疫缺陷综合症。

后天性：HIV =》 CD4T细胞破坏 =》 由Th细胞产生的各种细胞因子缺陷（IL-2、4、5、6）=》T、B细胞不能活化 免疫功能全面下降 =》AIDS

IL-1表达过高：细菌感染 =》释放内毒素=》Mφ =》 IL-1，TNF-a =》 感染性休克 治疗：IL-1受体拮抗剂，TNF-a单抗

（2）细胞因子表达过高（炎症，自身免疫病，过敏反应，休克等）IL-1、IL-2R、IL-6和IL-6R ；可溶性CKR升高

IL-1在疾病中的作用

疾病 IL-1作用

慢性风湿性关节炎 发热、滑膜细胞增生、破坏软骨

川崎病 损伤血管内皮

痛风 尿素结晶引起局部产生IL-1---炎症

肾小球肾炎 促进肾小球系膜细胞增生，

诱导产生PGE2

急性髓性白血病 自分泌IL-1，

促进白血病细胞恶性发生

IL-2R

19xx年，日本人发现成人T细胞白血病是一种IL-2R病。

IL-6和IL-6R

IL-6基因变异=》表达失控 =》IL-6过度分泌=》IL-6R=》造血细胞过度增殖（B细胞）=》 骨髓瘤

3、sCKR与临床

（1）检测sCKR水平在临床中的应用 辅助早期诊断 病情转归 评估 治疗

4） IL-2R

血清sIL-2R水平升高与某些疾病的关系

恶性肿瘤： 白血病 霍奇金淋巴瘤 骨髓瘤 肝癌 胃癌 结肠癌 肺癌 鼻咽癌

自身免疫或炎性疾病： RA SLE 重症肌无力 哮喘

病毒感染或其他传染病： HAV HBV HCV HIV HPV 结核病 麻风 痢疾 梅毒

骨髓及器官移植排斥反应

其他：烧伤 消化性溃疡 妊高症 肝硬化 肾功能衰竭

5） IL-6R

血清sIL-6R水平升高与某些疾病的关系

炎症及自身免疫性疾病 RA 克隆病 溃疡性结肠炎

感染性疾病 HIV感染 细菌感染及脓毒血症

肿瘤和白血病 多发性骨髓瘤 慢性淋巴细胞白血病 浆细胞白血病 非霍奇金淋巴瘤

6） sTNFR

sTNFR水平 升高与某些疾病的关系

炎症及自身免疫性疾病 RA （血清及关节滑液） SLE

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感染性疾病 HIV感染 细菌性痢疾 脓毒血症

肿瘤和白血病 肺癌 直肠癌 胃癌 卵巢癌 宫颈癌 慢性淋巴细胞白血病

骨髓移植

其他 孕妇（随胎龄增加而升高，可能是保护胎儿的一种机制） 慢性肾衰 外伤 酒精性肝硬化

（2）SCKR的临床应用前景 为减轻或防止促炎细胞因子造成的病理损伤提供了新的治疗途径

2. 应用细胞因子治疗某些疾病：

（1）添加辽法

肾性贫血：EPO

病毒感染： IFNa---干扰病毒的复制

肿瘤： TNF：瘤灶直接注射（直肠癌）

（2）阻断和拮抗疗法

原理：抑制CK的产生，阻断CK与相应受体的结合，阻断结合后的信号传导过程

应用：自身免疫性疾病、移植排斥反应、感染性休克

抗TNF单克隆抗体：减轻、阻断感染性休克

IL-1受体拮抗剂：炎症、自身免疫性疾病

rs IL-1R：抑制移植排斥反应

（3） CK基因治疗

四、CK基因治疗有哪些方法

1、 CK临床应用存在问题

半衰期短，需要短期内重复给药（静注IL-2的半衰期只有7~10min）；CK的多效性会产生较为严重的副作用。

其它如前期投入大、制备困难、产量低等。

2、免疫效应细胞介导的CK基因治疗

逆转录病毒 注射

CK免疫效应细胞（携带CK机体 电融合 3、CK基因修饰的疫苗

CK基因 导入 放射线照射回输

肿瘤细胞分泌激活机体的抗肿瘤免疫 （IL-2、4、6、7、IFNγ）

4、成纤维细胞等载体介导的CK基因治疗

导入 返输 表达

CK基因成纤维细胞、骨髓细胞 成纤维细胞、骨髓细胞

（生命周期长，易于培养， 可在体内持续存在）

5、直接体内途径的CK基因疗法

注射

直接将体外CK表达载体发挥效应

（质粒、逆转录病毒、瘤苗病毒等）

6、CKR基因疗法

CKR基因靶细胞表达调亡

（TNFR） （肿瘤细胞） （TNFR）

第五、六章 白细胞分化抗原和黏附分子

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1、参与T、B细胞识别和活化的常见CD分子

（1）与T细胞识别与活化的有关CD分子

CD 别名 主要分布 配体 功能

CD3 成熟T细胞 TCR-CD3复合体 参与信号传导

CD4 部分T细胞

胸腺细胞 MHC-II 参与信号传导

（Th ） HIV gP120受体

CD8 部分T细胞

胸腺细胞（CTL） MHC-I 参与信号传导

CD2 LFA2 T、NK、 CD58 参与协同刺

胸腺细胞 （LFA3） 激信号传导

CD58 LFA3 广泛 CD2 参与协同刺

激信号传导

CD28 CD4+ T、

50% CD8+ T B7分子 参与协同刺

激信号传导

CD152 CTLA-4 （cytotoxic T lymphocyte antigen-4）

活化T细胞 B7分子 抑制T细胞活化

起负调节作

CD154 活化T CD40 参与协同刺 （CD40L） γδT细胞 激信号传导

（2）与B细胞识别有关的CD分子

CD 别名 主要分布 配体 功能

CD79a/CD79b B细胞 与BCR构成：

Igα/Igβ 浆细胞 BCR-Igα/Igβ

参与信号传导

CD21 CR2

EBV受体 B、DC iC3b、C3d 与信号传导

上皮细胞 EBV

CD80/CD86 B、DC、APC

B7 内皮细胞 CD28 --正调节（T活化）

CTLA4 -负调节（抑制T） CD19 B 细胞 各种激酶 加强信号传导

CD40 B、DC、

APC、内皮 CD40L 参与信号传导（B细胞活化的必须条件）

? 2、选择素家族成员的组成、分布、配体和功能

3、AM有何生物学作用

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（1）参与炎症反应

细菌感染细胞或被Mφ吞噬

M

释放淋巴因子CKs：TNF-α IFN-γ，趋化性CKs等

LFA1 －－－－－－－ICAM-1

VLA-4 －－－－－－ VCAM-1

CD15S －－－－－－ P，E 选择素

促使白细胞向内皮细胞黏附向炎症部位游走。

（2）参与免疫细胞的识别与活化

共同组成协同刺激分子，提供刺激信号，参与抗原提呈，识别及免疫细胞的活化。

APC Th/CTL

MHC-II/I------ CD4/CD8 第一信号

+

抗原肽--------TCR-CD3

LFA3 --------- LFA2 第二信号

ICAM-1 --------- VLA4

B7 ------------- CD28

（3）参与淋巴细胞归巢

L-选择素--------- PNAD（外周淋巴结地址素）

CD44 ----------- Mad CAM-1 （黏膜地址素细胞黏附分子）

LFA1 ----------- ICAM-1、2、3

VLA4 ---------- VCAM-1

淋巴细胞 内皮细胞

促使淋巴细胞归巢到外周淋巴结，黏膜淋巴组织，炎症部位。

（4）参与调节免疫细胞的调亡

（5）其他作用 1）参与凝血、创伤愈合 2）参与细胞的伸展与移动3）参与肿瘤细胞转移等。

4、AM有何临床意义

（1）AM分子缺陷与疾病

白细胞黏附缺陷病 (leukocyte adhesion deficiency , LAD-1) LAD-2

LAD-1

80年代报道：一种由于白细胞LFA-1缺乏的先天性疾病。

LFA-1 ： β2亚单位不能与α亚单位组装----完整的LFA1分子----白细胞不表达LFA1----白细胞不能进入炎症区----不能形成脓液。 表现：反复严重感染，致死性。通常采用骨髓移植治疗。

LAD-2

近来发现的另一类LAD病人。

白细胞CD15s表达缺陷----不能与内皮细胞P-、E-选择素结合---影响白细胞游走及向炎症部位移动---形成脓液。

（2）AM分子参与疾病的病理过程

局部组织中的

刺激表达淋巴细胞，白细胞

第 7 页 BY 06神经内科课件整理组

上的AM受体表达血液中的白细胞向炎症部位浸润，加重病变损伤 （CD2、LFA1、VLA4）

治疗设想：阻断AM分子与AM配体结合 采用抗LFA-1、抗ICAM-1、抗LM抗体治疗

结果： 类风湿、支气管哮喘获满意效果。

类风湿性关节炎(RA)

机体抗自身IgG抗体（IgM自身IgG抗体中等大小

激活补体等（III类风湿性关节炎

鼻病毒：引起普通感冒，由于型别众多（100多型），难以预防。

发现：90%以上型别的鼻病毒均能与宿主细胞膜上的ICAM-1结合，感染致病。

治疗设想：采用可溶性ICAM-1或抗ICAM-1抗体，阻断鼻病毒与ICAM-1的结合，预防感冒。

（3）AM检测 主要通过细胞膜上及循环种的可溶性AM分子，以了解疾病的进展，估计预后。

VCAM （内皮、上皮、DC、Mφ 肿瘤：卵巢、胃肠道、肾、膀胱

败血症休克、肾功能损伤、SLE、类风关

ICAM-1 败血症休克、肾移植后排斥反应、转移性肿瘤、LAD、溃疡性结肠炎

E-选择素： 肿瘤：乳腺、胃肠道、败血症休克。

第七章 MHC 分子

1、比较HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能特点

HLA I II

基因座位 B 、C 、A DR、DQ、DP

分子结构 α链，β2-m α1、β1

抗原肽结构域 α1、α2 α链、β链，

表达特点 共显性 共显性

分布 所有有核细胞 APC、活化T细胞、精子

血清、尿、初乳

功能 识别、递呈内源性抗 识别、递呈原外源性抗原

受体：CD8分子 受体：CD4分子

识别、调节CTL杀伤作用 识别、调节Th细胞功能

2、HLA的生物学功能有哪些

参与抗原的加工和提呈

内源性抗原---APC---抗原肽+MHC-I ---CD8+细胞识别

外源性抗原---APC---抗原肽+MHC-II ---CD4+细胞识别

参与对免疫应答的遗传调控

机体对抗原的免疫应答受遗传控制，人类的免疫应答基因可能位 于HLA-II区内。

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免疫细胞相互作用的限制性

Mφ-Th B-Th Th-Tc Tc-靶细胞 细胞间的作用受MHC的限制

参与免疫调节已证明：MHC 表达水平的高低可直接决定机体抗原产生应答的强弱。通过调控MHC分子的表达水平，可有效地发挥免疫调节作用

参与T细胞分化过程

引起移植排斥反应

3、HLA与临床有什么关系

? HLA与器官移植： 匹配座位的重要性依次为： HLA-DR、HLA-B、HLA-A

? HLA分子的异常表达和临床疾病

? HLA与疾病的关联

? HLA与亲子鉴定和法医学

第11-13章

1、T细胞在胸腺内的发育过程

“三步曲”：

1）早期阶段 早期T细胞的主要表型为CD4-和CD8-,称双阴性细胞（Double Negative cell ,DN）

2）.第二阶段 前T细胞由双阴性分化为双阳性CD4+CD8+（ Double Positive cell,DP）

++3）.第三阶段 DP细胞经历阳性和阴性选择，发育为CD4或CD8的单阳性细胞(Single Positive cell,SP),即成

熟T细胞。

2、TH1和TH2的分化和相互转换

主要因素：

1）抗原类型和浓度：低剂量使TH0→TH1；高剂量使TH0 →TH2细胞。

2）APC类型：Mφ提呈抗原诱导TH1细胞分化和激活；B细胞提呈抗原诱导TH2细胞分化和激活。

3）局部微环境细胞因子作用：

IL-12促使 TH0→TH1； IL-4促使TH0→TH2

4）其他因素：

黏附分子的作用：朗罕细胞向TH1细胞提呈抗原需要黏附分子，向TH2细胞提呈抗原无需黏附分子参与。 激素作用：糖皮质激素增强TH2细胞活性，脱氢表雄甾酮可增强TH1细胞活性

3.CTL功能-----杀伤功能

参与抗肿瘤、抗病毒作用

CTL杀伤靶细胞的机制：①分泌穿孔素；②释放多种丝氨酸酯酶，通过活化穿孔素而促进杀伤作用；③分泌淋巴毒素，直接杀伤靶细胞；④活化的CTL高表达FasL，通过与靶细胞表面Fas抗原结合，可诱导靶细胞凋亡。 CTL杀伤靶细胞特点：受MHC-I类分子限制

4.抑制性T细胞（Ts细胞）

功能----- 抑制作用

作用靶细胞：主要是抗原特异性的TH细胞和B细胞

作用机制：①直接对抗原提呈细胞产生胞毒效应；②分泌抑制因子发挥作用；③通过独特型网络而发挥抑制效应 作用意义：参与免疫调节，抑制自身免疫病产生

能抑制在胸腺内不能形成自身耐受的自身反应性T细胞克隆；对“非已抗原”诱发的免疫应答也有抑制作用，。

5、B细胞的分化发育

B细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期

第一阶段发生在骨髓 骨髓中的pro-B细胞丢失CD43，即转化为pre-B细胞，进而发育为μ+的不成熟B细胞；进一步发育为μ+δ +的成熟B细胞。

发育基本过程：骨髓多能造血干细胞→淋巴干细胞→前B细胞→ 未成熟B细胞→成熟B细胞。

?第二阶段发生在外周免疫器官 接受抗原刺激后，B细胞可发生类型转换，最终分化为浆细胞

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?6、B细胞的表面标志

A表面受体

1、抗原受体（BCR）----SmIg

IgM 、 IgD 单体形式存在于细胞膜

2、细胞因子受体（CKR）使B细胞活化、增殖

3、补体受体（CR）：CR1（CD35）是C3b受体，CR2（CD21）也是EB病毒受体。

4、IgGFc段受体（FcR）

5、丝裂原受体

B表面抗原

1、MHC 包括MHC-I 和 MHC-II

2、CD抗原 有几十种，CD19为所有B细胞共有

2、超抗原激活T细胞的特点

?强大的刺激能力

?无须抗原处理

?与T细胞相互作用无MHC限制性

?选择性结合TCRβ链V区

?超抗原不仅可激活T细胞，而且可能诱导T细胞的耐受

?超抗原的免疫识别位点分为两类：MHC结合位和TCRVβ区结合的T细胞表位

7、超抗原的生物学意义

?参与某些病理过程 SAg刺激大量T细胞激活，产生多种细胞因子引起某些疾病。如金葡菌外毒素引起毒素休克综合征。

?SAg与自身免疫应答 SAg的强大刺激可能激活体内自身反应性T细胞，从而诱发自身免疫性疾病

?SAg与免疫抑制 T细胞因过度激活而被耗竭

?与抗肿瘤效应 CTL被大量激活而对肿瘤发挥杀伤作用

8.DC的生物学功能

a、抗原提呈 利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞噬作用摄取大颗粒或微生物。

b、参与T、B细胞的发育、分化和激活 提供T细胞激活的协同刺激信号，释放可溶性因子等途径调节细胞的生长与分化

c、免疫调节作用 DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能的调节；分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。

d、免疫监视功能 某些前体DC对局部各种化学信号十分敏感，在体内发挥免疫监视作用。

9、抗原提呈的途径

（一）溶酶体提呈途径（外源性抗原），该过程受MHC-II分子限制，又称MHC-II类分子途径。

1、APC对外源性抗原的吸取与加工

抗原物质→APC吞噬（胞饮） →形成吞噬体+溶酶体→吞噬溶酶体（内体，含40余种酶） →蛋白抗原被水解→肽段

2、抗原肽-MHC-II类分子形成与转运

内质网MHC-II类分子（与恒定链结合） →MHC-II离开内质网→恒定链被蛋白酶水解→形成MHC-II+CLIP（II类相关的恒定链肽段） →在HLA-DM作用下→CLIP解离→空载MHC-II+抗原肽→ MHC-II-抗原肽复合物→转运到细胞表面→提呈给CD4+TCR识别

（二）胞质溶胶提呈途径（内源性抗原）

?该过程受MHC-I类分子限制，又称MHC-I类分子途径，内源性抗原是在胞内合成的抗原蛋白质分子。1、内源性抗原在胞质溶胶中加工处理 2、抗原肽-MHC-I类分子形成与转运

.T细胞介导的免疫应答

分三个阶段：抗原识别阶段；T细胞活化、增殖、分化阶段；效应阶段

T细胞活化、增殖、 分化阶段

1、T细胞活化的信号要求

T细胞的第一激活信号：TCR-CD3＋MHC-抗原多肽

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特点：CD4/CD8作为共受体与MHC-II/MHC-I分子结合，显 著增强TCR与抗原肽的结合力 达，从而保护T细胞免于凋亡。

抑制性信号: CTLA-4+B7,防止T过度增殖

T细胞的第二激活信号： 又称协同刺激信号 CD28 +B7; CD45R+CD22 LFA-1+ICAM-1; LFA-2+LFA-3; CTLA-4+B7

主要是B7/CD28，其机制在于增强基因转录并稳定

IL-2mRNA，促进T细胞产生生长因子。此外，CD28

分子启动的胞内信号可促进细胞存活蛋白bcl-xL的表达，从而保护T细胞免于凋亡。

抑制性信号: CTLA-4+B7,防止T过度增殖

B细胞活化后表现

1）膜分子表达，如细胞因子IL-1，IL-2，IL-4受体

2）增殖 分化浆细胞和记忆细胞（Tm）

3）合成分泌抗体

4）产生体液免疫效应

第14章 细胞凋亡与免疫

PCD, programmed cell death

第一节 细胞凋亡概述

诱导凋亡制剂：

1、Ca＋＋/Mg++：为内源性DNA内切酶所依赖，Zn2＋能拮抗之.

2、糖皮质激素：常见的凋亡诱导剂,机制为促进凋亡相关蛋白质合成，可被蛋白合成抑制剂抑制。

3、细胞因子：

?IL-2:可增强Fas途径介导的AICD,增加FasL的转录和表达,并抑制ＦＬＩＰ(Fas信号抑制剂)的转录和表达 ?IL-10:可通过Fas/ FasL，使活动型SLE病人PBMC凋亡

?IL-12:促进TNF /TNFR途径引起的凋亡;

?IFN-γ:使高表达IFN-γR的T细胞凋亡；

?TNF、TGF- β：促进凋亡。

4、抗原：Ag结合sIgM， sIgM交联，PKC激活，胞内钙库释放，诱发细胞凋亡。

5、抗体：抗sIgM、Fas、CD3/TCR、CD4、CD8 CD23等抗体诱导表达相应膜抗原的细胞发生凋亡。

6、超抗原及丝裂原：SAg金葡菌肠毒素诱导胸腺内DP细胞凋亡，PWM诱导T细胞凋亡

抑制凋亡制剂

?细胞因子：

?IL-2：可抑制糖皮质激素诱导的Ｔｈ1细胞的凋亡,其抑制凋亡的机制可能是通过蛋白激酶Ｃ(PKC)活化途径实现的； ?IL-4:可抑制糖皮质激素诱导的Th2细胞凋亡。这可能是通过bcl-2的高表达或通过活化PKC途径实现的； ?IL-10:可抑制感染细胞的凋亡；

?IL-12:可抵抗60Ｃo,γ射线引起的小鼠骨髓细胞凋亡；

?IFN -γ:抑制低表达IFN –γR T细胞凋亡。

免疫相关的凋亡信号转倒

(一)DR介导的信号途径

?caspase：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶

?caspase家族:

?酶作用点为天冬氨酸残基

?caspase 以酶原形式存在于胞内-激活-剪切

?caspase-2,8,10,9为起始（上游） caspase

?caspase-3,6,7是凋亡效应（下游）caspase. caspase -3可以激活ＤＮＡ降解酶,降解ＤＮＡ导致细胞凋亡

FasL+Fas －Fa多聚体化

－Fas-DD+DD-FADD(Fas associated protein with death domain)

－（N端）FADD-DED+DED-proCaspase8(10)---DISC

Cas8(10)活化 tBid

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－剪切和激活下游Cas pase 释放细胞色素C,pro-Cas2,3,9

－激活Cas3、6、7 激活Cas9 －apoptosis

(二)线粒体途径

?线粒体是各种死亡刺激的感受器。促凋亡信号如ＤＮＡ损伤、生长因子去除以及大部分化疗药物通常可诱导线粒体释放细胞色素Ｃ(cytochrome-c，Cyt C)和其他促凋亡多肽,释放的Cyt C与凋亡蛋白酶激活因子1(Apaf1)相结合，促使Apaf1形成寡聚体。在ATP/dATP存在下, Apaf1招募procaspase- 9聚集形成称为凋亡体(apoptosome)的复合体, procaspase 9通过自我活化产生具有活性的caspase- 9.最终导致细胞凋亡。

调控机制

1、Bcl-2家族：。抑制凋亡/促进增殖：

?bcl-2、bcl-xl等阻止线粒体外膜通透化，从而阻止cyto-c释放。

?bcl-2为原癌基因，凋亡抑制基因 通过抑制细胞内内源性氧族的产生而抑制凋亡

抑制P53,c-myc的凋亡作用，抗激素、辐射等诱 导的凋亡.

bcl-2/bax抑制凋亡； bcl-xl与bcl-2有协同作用

?促进凋亡:分为二个亚类:

?bax、bak和bcl-xs等,

?bad、bim、bid等，

?bax,bcl-xs促进凋亡；bax/bax促进凋亡

激活线粒体，膜通透性改变，释放cyto-c 激活caspase-9途径－凋亡。

2、 IAP（inhibitor of apoptosis protein） 抑制线粒体活性；IPA结合、抑制cas-3,6,7；抑制cas-9的作用。

3、AIF（apoptosis inducing factor）Endo G(endonulcease G)

由线粒体释放，介导非caspase依赖的染色体浓集和DNA片断化，促进凋亡。

（三）颗粒酶B径

颗粒酶B（丝氨酸蛋白酶）剪切激活caspase-3－apoptosis 剪切Bid－线粒体释放cyto-c－apoptosis

第2节 细胞凋亡与免疫生理

?免疫细胞的凋亡主要涉及两条途径;

即DR途径和忽视所致死亡（death by neglect）

忽视死亡:免疫细胞缺少或丢失赖以生存的外来刺激信号，继而通过线粒体途径所致的凋亡。

如淋巴细胞缺乏细胞因子、抗原的刺激而发生的凋亡。

?阳性选择，DP不能与MHC分子结合，经bcl-2途径凋亡；

? 阴性选择，经Fas及Bim凋亡；

? CK(IL-10,TGF)、糖皮质激素等参与调节胸腺细胞的凋亡。

细胞凋亡与外周免疫自稳

a.活化诱导的细胞死亡(AICD)

生物学意义:清除过量的活化T细胞 清除激活的自身反应性T细胞

b. 死亡忽略途径:由细胞因子撤离引起，发生于免疫应答末期。抗原刺激减弱，IL-2,IL-2R水平降低，活化信号缺乏，致凋亡。

生理学意义：维持机体的免疫稳定。

2、凋亡与成熟B细胞

生发中心表达低亲和力BCR的B细胞和自身反应性B细胞，经Fas/ FasL途径凋亡。

第3节 细胞凋亡与自身免疫病

一、细胞凋亡参与自身免疫病的发生

自身反应性淋巴细胞凋亡受阻；

胸腺Fas/FasL表达异常

bcl-2基因功能异常致凋亡受阻；

二、细胞凋亡与病毒感染

1、凋亡与抗病毒感染免疫防御机制

?诱导病毒感染细胞凋亡：

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病毒感染激活细胞，产生P53,TNF-α ；感染细胞信号转导系统紊乱；CTL致感染细胞凋亡。

?病毒抵抗凋亡：

激活凋亡抑制基因；促感染细胞凋亡抑制基因表达。

HIV gp120结合CD4+的淋巴细胞

?Fas蛋白的表达增强, 引起感染细胞凋亡；

?激活钙通道，胞内钙浓度增高，致凋亡；

?TH2释放CK，致TH1凋亡；

?TH2释放CK，促进CD8+细胞d凋亡；

?CD8+细胞慢性激活，发生凋亡；

? TH1释放CK，抑制凋亡。

HBV、HCV感染的肝细胞

?感染的肝细胞表面Fas蛋白表达增强；

?感染细胞及肝癌细胞FasL表达增强，诱导表达Fas的活化Ｔ细胞凋亡,从而逃避免疫监视。

凋亡细胞中c-myc高表达。作为转录调控因子，一方面激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。

低水平表达，细胞生长受抑制；

表达上升且血清生长因子存在，细胞增殖；

高表达且缺乏生长因子，诱导凋亡； 能被bcl-2、突变型P53抑制。

3、Fas表达减少,FasL上调，sFas增高

口腔癌、乳腺、前列腺、结肠、食管、肝脏、肾细胞癌、中枢神经系统等部位的恶性肿瘤和部分白血病均有上述表现。

4、其他 化学致癌剂、放疗、化疗与凋亡

第17章 超敏反应

第一节 I型超敏反应

变应原 初次 机体产生IgE－吸附肥大细胞和嗜碱性细胞

－变应原再次进入 与吸附的IgE结合

－IgE的FcR交联－细胞脱颗粒，释放活性介质

－预合成 组织胺 激肽原酶 新合成 白三烯 PAF PGD2

导致平滑肌收缩 毛细血管扩张 通投性增加 腺体分泌

过敏性休克 呼吸道过敏反应 消化道过敏反应 皮疹

防治原则

变应原皮试 避免接触

脱敏治疗：小剂量 短间隔或较长间隔反复注射变应原

药物治疗:抑制活性介质合成释放，拮抗药，对症处理等

第二节 II型超敏反应

II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。

临床常见的II型超敏反应性疾病 输血反应 新生儿溶血症 自身免疫性溶血性贫血 药物过敏性血细胞减少症 链球菌感染后肾小球肾炎 甲状腺功能亢进

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第三节 III型超敏反应

III型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激活补体和血小板、嗜碱性、

嗜中性粒细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤临床常见的III型超敏反应性疾病

（一）局部免疫复合物病Arthus反应 类Arthus反应

（二）全身免疫复合物病

血清病 链球菌感染后肾小球肾炎 类风湿性 关节炎、SLE

第四节 Ⅳ型超敏反应：Ⅳ型超敏反应是由效应T细胞与

相应抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。

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