聚合物合成实验讲义
鲁钢 编写
南京工业大学
20##
实验一 丙烯酰胺水溶液聚合
一、实验目的
(1)掌握溶液聚合的方法和原理。
(2)学习如何选择溶剂。
二、实验原理
将单体溶于溶剂中而进行聚合的方法叫做溶液聚合。生成的聚合物有的溶解有的不溶，前—种情况称为均相聚合，后者则称为沉淀聚合。自由基聚合、离子型聚合和缩聚均可用溶液聚合的方法。
在沉淀聚合中，由于聚合物处在非良溶剂中，聚合物链处于卷曲状态，端基被包裹，聚合一开始就出现自动加速现象，不存在稳态阶段。随着转化率的提高，包裹程度加深，自动加速效应也相应增强。沉淀聚合的动力学行为与均相聚合有明显不同。均相聚合时，依双基终止机理，聚合速率与引发剂浓度的平方根成正比。而沉淀聚合一开始就是非稳态，随包裹程度的加深，其只能单基终止，故聚合速率将与引发剂浓度的一次方成正比。
在均相溶液聚合中，由于聚合物是处在良溶剂环境中，聚合物处于比较伸展状态，包裹程度浅，链段扩散容易，活性端基容易相互靠近而发生双基终止。只有在高转化率时，才开始出现自动加速现象。若单体浓度不高，则有可能消除自动加速效应，使反应遵循正常的自由基聚合动力学规律。因而溶液聚合是实验室中研究聚合机理及聚合动力学等常用的方法之一。
进行溶液聚合时，由于溶剂并非完全是惰性的，其对反应会产生各种影响。选择溶剂时应考虑到以下几个问题：
（1） 对引发剂分解的影响
偶氮类引发剂（如偶氮而异丁腈）的分解速率受溶剂的影响很小，但溶剂对有机过氧化物引发剂有较大的诱导分解作用。这种作用按下列顺序依次增大：芳烃，烷烃，醇类，胺类。诱导分解的结果使引发剂的引发效率降低；
（2） 溶剂的链转移作用
自由基是一个非常活泼的反应中心，它不仅能引发单体分子，而且还能与溶剂反应，夺取溶剂分子中的一个原子，如氢或氯，以满足它的不饱和原子价。溶剂分子提供这种原子的能力越强，链转移作用就越强。链转移的结果使聚合物分子量降低。若反应生成的自由基活性降低，则聚合速率也将减小；
（3） 对聚合物的溶解性能
溶剂溶解聚合物的性能控制着活性链的形态（蜷曲或舒展）及其粘度，它们决定了链终止速度与分子量的分布。
与本体聚合相比，溶液聚合体系具有粘度较低、混合及传热比较容易、不易产生局部过热、温度容易控制等优点。但由于有机溶剂费用高，回收困难等原因，使得溶液聚合在工业上很少应用，只在直接使用聚合物溶液的情况，如涂料、胶粘剂、浸渍剂和合成纤维纺丝等采用溶液聚合的方法。
丙烯酰胺为水溶性单体，其聚合物也溶于水。本实验采用水为溶剂进行溶液聚合，其优点是：价廉、无毒、链转移常数小、对单体及聚合物溶解性能都好，为均相聚合。
聚丙烯酰胺是一种优良的絮凝剂，水溶性好，被广泛应用于石油开采、选矿、化学工业及污水处理等方面。
三、实验设备及材料
三口瓶 球形冷凝管 温度计 Y形管 丙烯酰胺 甲醇 过硫酸铵
四、实验方法及步骤
在250ml三口反应瓶中间口装上搅拌器，在一个侧口装上氮气导管，另一侧口安一个Y形管。利用Y形管的两个口分别装上温度计和冷凝管。将10g（0.14mol）丙烯酰胺和80ml蒸馏水加入反应瓶中，开动搅拌，在通氮气的情况下用水浴加热至30摄氏度，使单体溶解。然后把溶解于10ml蒸馏水中的0.05g过硫酸铵从冷凝管上口加入到反应瓶中，并用10ml蒸馏水冲洗冷凝管。逐步升温至90摄氏度，聚合物便逐渐生成。在90摄氏度下反应2~3小时。反应完毕后，将所得产物倒入盛有150ml甲醇的500ml烧杯中，边倒边搅拌，这时聚丙烯酰胺便沉淀出来。静止片刻，向烧杯中加入少量甲醇，观察是否仍有沉淀生成。若还有，则可再加入少量甲醇，使聚合物沉淀完全，然后用布氏漏斗抽滤。沉淀用少量甲醇洗涤三次后，转移到表面皿上，在30摄氏度真空烘箱中干燥至恒重。称重，计算产率。
五、实验报告要求
（1）将实验数据填入实验报告，计算产率。
（2）分析为什么本实验要通入氮气？
（3）简述在进行溶液聚合时，选择溶剂应注意哪些问题？
（4）简述工业上在什么情况下采用溶液聚合？
六、注意事项
（1）溶解丙烯酰胺时，水浴加热不能过高。
（2）由于实验室条件所限，本实验可以不通入氮气，但必须加入少量低沸点溶剂，以保证在90摄氏度下能够回流。
实验二 酚醛缩聚反应动力学
一、实验目的
(1)掌握测定缩聚反应动力学级数的方法。
(2)学习用盐酸羟胺法测定甲醛的含量。
二、实验原理
酚醛树脂的合成是应用逐步反应聚合生成聚合物的最早例子之一，通常采用的方法有酸催化法和碱催化法。
酚醛树脂一般是指由苯酚和甲醛反应生成的缩聚物。在反应中，甲醛是双官能团化合物，而苯酚是三官能团化合物，在缩聚反应中，只要存在多于两个官能团的单体，则能形成支化或交联等非线型结构产物。这种生成支化或交联结构的缩聚反应称为体型缩聚。体型缩聚反应 的一个特征是当反应进行到一定程度时，有凝胶生成。通过单体不同的配比或控制反应程度，可以得到性能不同的反应产物。
当以盐酸为催化剂，甲醛与苯酚的mol比小于1时，苯酚同甲醛的反应分下列几个阶段：
羟甲基酚的生成，
二酚基甲烷的生成，
Novolak树脂的生成，
继续反应生成线型大分子，
需要指出的是，对位和邻位的反应是无规律的，Novolak树脂的分子量可以高达1000左右。以上这些产物本身不能进一步反应生成交联产物，但当甲醛和苯酚的mol比大于1时，则可得到体型产物。在加工时，需要再加入一定量甲醛或六次甲基四胺等作为交联剂。
当用碱作催化剂，且甲醛与苯酚的mol比大于1时，苯酚同甲醛的反应如下：
羟甲基酚或多羟甲基酚的生成，
通过甲基桥或醚链进一步缩合：
继续反应生成体型聚合物
甲醛浓度的测定依据下列反应：
产生的HCl用标准碱溶液滴定，即可求出甲醛的浓度。
三、实验设备及材料
三口瓶 回流冷凝管 锥形瓶 移液管 试管 苯酚 甲醛溶液 氨水 乙醇 盐酸羟胺 NaOH标准溶液
四、实验方法及步骤
将47g苯酚、30%甲醛溶液80ml先后倒入装有搅拌、回流冷凝管和温度计的500ml三口瓶中，在搅拌下升温至97摄氏度，立即吸出5ml混合物，放入一清洁干燥的试管中，该试管编号为[00]。用2ml移液管移取25%氨水1.0ml放入反应瓶中，在搅拌下立刻取样，其编号为[0]，以后在反应的下列时刻：2、10、20、40、60、80min时各取样一次，进行甲醛含量分析。在整个取样过程中，瓶内反应物的温度要保持恒定。
样品分析：样品取出后，立刻将盛有样品的试管放入冷水中，使温度降至室温而让反应停止。这时用移液管准确移取1ml样品液，放入事先已加了20ml乙醇和3滴溴酚蓝（10%乙醇溶液）的溶液中，这是指示剂呈蓝色。用稀酸调PH值使指示剂正好变色。加入7ml10%NH2OH·HCl水溶液（用滴定管加入），混合均匀后，静置10～20min(静置时间对全部样品都要一致,静置期间要振荡1～3次)后，用0.3mol/LNaOH标准溶液滴定所生成的HCl。每个样品平行滴定2次，并做空白实验。
P=0.03（V-V0）M
式中 P—甲醛含量（g/mL）
V0—空白滴定所消耗NaOH标准溶液的体积（mL）
V—滴定其余样品时消耗NaOH标准溶液的体积（mL）
M—标准溶液的浓度（mol/L）
五、实验报告要求
（1）将实验数据处理后填入实验报告，如下表：
（2）以1/C对t作图，如果是一条直线，证明是二级反应。
（3）试分析曲线不呈理想直线的原因。
（4）简述分别用酸、碱作为催化剂进行酚醛缩聚反应得到的聚合物有何不同。
六、注意事项
（1）市售的甲醛水溶液浓度一般在36%左右，实验前的一定要测定其浓度，并用蒸馏水准确地调至30%。
（2）甲醛有刺激性。取样放入试管后，管口要封好。
（3）滴定时用1mL移液管移取样品液。向锥形瓶转移时，要把样品液放尽。因为这时溶液内含有聚合物，溶液粘度较大，按常规时间往往放不尽，所以一定要多放些时间，如果这时差一滴，对结果会产生较大的影响。
（4）为观察滴定时终点颜色的变化，可取一个试管盛一些蒸馏水，再加一滴溴酚蓝和一滴很稀的氨水，用稀酸调PH值至终点，这时能很好地观察到溴酚蓝终点前后颜色变化的情况。
实验三环氧值的测定
一、 实验目的
1. 掌握环氧值的几种测定方法并了解各测定方法的优缺点。
2. 熟悉使用各种分析仪器。
二、 实验原理
环氧值可以利用环氧基与氯化氢或溴化氢的加成反应来测定。以氯化氢为加成试剂的方法分盐酸吡啶法、盐酸丙酮法、盐酸二氧杂环己烷法三种。盐酸吡啶法是经典的方法，通常反应要在加热回流的情况下进行，操作较麻烦，而且吡啶刺激性气味大。盐酸丙酮法可在室温反应，终点敏锐，但分子量高的环氧树脂，由于在丙酮中溶解性差而无法测定。盐酸二氧杂环己烷法较为理想，反应可在室温下进行，且二氧杂环己烷是环氧树脂的良溶剂，测定范围宽，但由于商品二氧杂环己烷质量不稳定，需经纯化处理。
以氯化氢为加成试剂的反应原理如下：
过量的盐酸用NaOH乙醇溶液滴定至粉红色（酚酞作指示剂）。
以溴化氢为加成试剂的高氯酸滴定法是日前最理想的方法。它在室温下反应迅速，试剂也易于制备，此法已成为国际标准。在冰醋酸—氯仿溶液中，先将试样 与溴化四乙铵混合，然后在结晶紫指示剂存在下逐滴加入高氯酸标准溶液，高氯酸与溴化四乙铵作用生成的初生态溴化氢立即与环氧基反应。终点时，过量的高氯酸使结晶紫由紫色变为绿色。反应式如下：
本实验主要以盐酸吡啶法和高氯酸滴定法为例，比较这两种方法的优缺点。但无论哪种方法，当试样有酸值时，计算时必须考虑进去。
三、 实验设备及材料
磨口锥形瓶 回流冷凝管 盐酸 吡啶 氢氧化钠 乙醇 酚酞 高氯酸 冰醋酸 氯仿 溴化四乙铵 结晶紫
四、 实验方法及步骤
1. 盐酸吡啶法
准确称取0.5g（精确至1mg）环氧树脂，放入250ml磨口锥形瓶中，用移液管加入0.2mol/L的盐酸吡啶溶液20mL，装上回流冷凝管，轻轻摇动使样品溶解。待样品完全溶解后，将锥形瓶浸入甘油浴中 ，于95~100摄氏度下保温30min后取出，用5 mL吡啶冲洗冷凝管。冷至室温后卸下冷凝管，加入3滴酚酞溶液，用0.2mol/L的NaOH乙醇溶液滴定至浅粉红色。按相同方法做空白滴定，重复2遍 ，环氧值定义为100g试样中环氧基的摩尔数结果按下式计算：
EPV=（V0-V1）M/（10W）
式中 EPV—环氧值
V0、V1—空白滴定、样品滴定所消耗的NaOH标准溶液的体积（mL）
M—NaOH标准溶液的浓度（mol/L）
W—样品的重量（g）
2. 高氯酸滴定法
准确称取约含0.6~0.9mmol环氧基的试样于250mI锥形瓶中，加10m1氯仿，搅拌使试样溶解。如试样难溶，可在水浴上温热后冷至室温。加入20m1冰醋酸，准确加入10m1溴化四乙铵试剂，并加入2~3滴结晶紫指示剂溶液，立即用0.1mol/L高氯酸标准溶液滴定，以稳定的绿色出现为终点。记录此时高氯酸溶液的温度（T），同时进行—空白试验。环氧值定义为100g试样中环氧基的摩尔数。结果按下式计算：
EPV=（V0-V1）M/（10W）
式中 EPV—环氧值
V0、V1—空白滴定、样品滴定所消耗的高氯酸标准溶液的体积（mL）
M—温度T时高氯酸标准溶液的浓度（mol/L）
W—样品的重量（g）
由于高氯酸溶液的膨胀系数较大，因而其浓度必须经温度校正，校正公式如下：
M=Ms×（1—（T—Ts）/1000）
式中 Ms—标定时高氯酸溶液的浓度（mol/L）
Ts—标定时高氯酸溶液的温度，K
T—测定试样和空白时高氯酸溶液的温度，K
五、 实验报告要求
1. 将实验数据处理后填入实验报告，比较两种方法的优缺点。
2. 简述不同分子量环氧树脂的物理状态和环氧值的大小以及测定环氧值的方法。
六、 注意事项
1. 吡啶有毒，实验操作要在通风橱中进行。
2. 0.2mol/L盐酸吡啶溶液应该这样配制：取10mL浓盐酸加入500mL吡啶中即得。
若样品分子量较高，可称取1g左右的样品。
第二篇：药物合成实验讲义
实验一实验二实验三实验四实验五实验六
药物合成实验讲义
湛江师范学院化学科学与技术学院
20xx年2月20
目 录
阿司匹林的合成………………………………………………………………2 扑炎痛的合成…………………………………………………………………3 水杨酰苯胺的合成……………………………………………………………5 苯佐卡因的合成………………………………………………………………7 利尿药氯噻酮中间体的合成………………………………………………9
维生素K3的合成……………………………………………………………10
实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成
一、目的要求
1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。
2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。
二、实验原理
阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：
OCOCH3
阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。
合成路线如下： OH
COOHCOOH+(CH3CO)2OHSOOCOCH3COOH+CH3COOH
三、实验方法
（一）酯化
在装有搅拌棒及球形冷凝器的100 mL三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g，醋酐14 mL，浓硫酸5滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。
（二）精制
将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75 mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。
（三）水杨酸限量检查
取阿司匹林0.1 g，加1 mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。 2
对照液的制备：精密称取水杨酸0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成1000 mL溶液，摇匀。精密吸取
1 mL，加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。
稀硫酸铁铵溶液的制备：取盐酸（1mol / L）1 mL，硫酸铁铵指示液2 mL，加冷水适量，制成1000 mL溶液，摇匀。
（四）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
思考题：
1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？
2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？
3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？
实验二 扑炎痛（Benorylate）的合成
一、目的要求
1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。
2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
二、实验原理
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为： OCOCH3COONHCOCH
扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。
合成路线如下：
3
COOH
+OCOCH3OHSOCl2COCl3+HCl+SO2ONa
NaOHNHCOCH3ONaNHCOCH3OCOCH3COONHCOCHCOCl+3NHCOCH3
三、实验方法
（一）乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15 min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。
（二）扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。
（三）精制
取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。
（四）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
4
注释：
1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。
2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。
思考题：
1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？
2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？
3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
实验三 水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
一、目的要求
1. 了解对药物结构的修饰方法。
2. 掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。
二、实验原理
水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺，化学结构式为： CONH
OH
水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于碱性溶液。mp.135.8~136.2℃。
合成路线如下：
5
OHCOOHOHPCl3OHCOO+
OHCOONH2CONH
OH+
三、实验方法
（一）水杨酸苯酯的制备
在干燥的100 mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依次加入苯酚5 g，水杨酸7 g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在140±2℃之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2 mL此时有氯化氢气体产生。在冷凝器上端接一排气管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持油浴温度在140±2℃之间，反应 2 h，趁热搅拌下倾入50 mL水（50℃）中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。
（二）水杨酰苯胺的制备
将上步制得的水杨酸苯酯，投入25 mL圆底烧瓶，油浴加热至120℃，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持5 min左右，然后按1 g水杨酸苯酯加0.45 mL苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝器，加热至160±5℃，反应2 h，温度稍降后，趁热倾入30 mL 85% 乙醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用85% 乙醇洗两次，干燥，得粗品。
（三）精制
取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加4倍量的（W / V）的95% 乙醇，在60℃水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脱色10 min，趁热过滤，冷却、过滤。用少量乙醇洗两次（母液回收）。干燥得本品。测熔点，计算收率。
（四）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释：
1. 本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直接用水杨酸酰化。这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且避免了羧酸与氨基物成盐的问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。
2. 产品精制需加少量EDTA，因为酚羟基易受金属离子催化氧化，使产品带有颜色。 6
加入EDTA的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化着色。
思考题：
1. 水杨酰苯胺的合成，可否用水杨酸直接酯化？
2. 产品精制时，为什么要在60℃使之溶解？脱色时为什么要加入少量EDTA？
实验四 苯佐卡因（Benzocaine）的合成
一、目的要求
1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。
2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。
二、实验原理
苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为： COOC2H5
苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。 合成路线如下：
CH3
+NaCrO+HSO22724NO2
COOHNO2
COOC2H5COOHNH2+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2O+C2H5OH
NO2COOC2H5+H2ONO22H5
+Fe+H2O
NO2NH2+Fe3O4
7
三、实验方法
（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）
在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5~10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。
（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）
在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。
（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）
A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至95~98℃ 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。 B法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，加入水25 mL，氯化铵0.7 g，铁粉4.3 g，直火加热至微沸，活化5 min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈搅拌，回流反应90 min。待反应液冷至40℃左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH 7~8，加入30 mL氯仿，搅拌3~5 min，抽滤；用10 mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100 mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5% 盐酸90 mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40% 氢氧化钠调至pH 8，析出结晶，抽滤，得苯佐卡因粗品，计算收率。
（四）精制
将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min， 8
趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。
（五）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释：
1. 氧化反应一步在用5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。
2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。
3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。
4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2% 盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 5~6，烘干，备用。
思考题：
1. 氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？
2. 酯化反应为什么需要无水操作？
3. 铁酸还原反应的机理是什么？
实验五 利尿药氯噻酮中间体的合成
一、目的要求
1.通过本实验掌握傅-克反应的操作及原理。
2.掌握产物从反应液中分离结晶的方法。
3.掌握实验室中腐蚀性气体的吸收方法。
二.实验原理
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2-（4-氯苯甲酰）苯甲酸是利尿药氯噻酮的中间体。在无水三氯化铝催化剂存在下，氯苯与苯二甲酸酐作用，氯苯对位上的氢原子被邻羧基苯甲酰基取代，生成2-（4-氯苯甲酰）苯甲酸。这是傅-克反应（Friedel-Crafts reaction）的一种类型，属C-酰基化反应。 +
ClCl
三. 实验方法
干燥的250ml三颈烧瓶，装上搅拌器、温度计及回流冷凝管，冷凝管接氯化钙干燥管，并与氯化氢吸收装置连接。先将22.5g（0.2mol，21ml）氯苯投入三颈烧瓶，再在搅拌下将8g（0.06mol）无水三氯化铝迅速投入，油浴加热至70℃，搅拌10min后再分批加入4g苯二甲酸酐，加料温度控制在75~80℃之间，加完后在75~80℃继续反应2.5h，得到透明红棕色稠厚液体。
将此反应液缓慢倒入装有43g碎冰和4ml 30%浓盐酸的500ml烧杯中，手动缓慢搅拌30min，静置分层，分区上层水液，氯苯层用水洗涤两次，每次用43ml。所得氯苯层加5% NaOH溶液23ml，手动缓慢搅拌30min，使2-（4-氯苯甲酰）苯甲酸成为钠盐溶解于水中，静置分层，将分离开来的氯苯层再用5% NaOH溶液5ml同样操作一次，两次水液合并。
搅拌下在含有2-（4-氯苯甲酰）苯甲酸钠盐的水溶液中滴入10%盐酸溶液酸化，温度控制在10℃以下，酸化至反应液pH至2~3，继续搅拌一段时间使pH不再升高为止。过滤析出的固体用冷水洗涤至pH达3.5以上，干燥、称量、计算收率。
四.思考题
1.本反应为什么需无水？
2.本反应中三氯化铝的用量分子比是多少？为什么要用那多？
3.反应液水解时，为什么要加入一些浓盐酸？
实验六 维生素K3的的合成
一.实验目的
1.了解亚硫酸氢钠加成物在药物结构修饰中的作用和维生素K3的制备方法。
2.掌握该反应的氧化和加成特点。
二.实验原理
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β-甲基萘因2位甲基的超共轭效应，使甲基所在环的电子云密度较高，在温和条件下，可被铬酸（一般用三氧化铬的醋酸水溶液或重铬酸盐的稀硫酸溶液）氧化，形成甲萘醌。2，3位双键再与亚硫酸氢钠加成，即得维生素K3。 3NaCrO243CH3CH2OH..H2O33Na
三.实验步骤
（1）甲萘醌的制备
在附有搅拌机、温度控制器、冷凝管、滴液漏斗的250ml三颈瓶中，加入β-甲基萘7g（0.049mol），丙酮14.1g（约18ml），搅拌至溶解。将重铬酸钠35g（0.117mol）溶于53ml水中，与浓硫酸42g（约23ml）混合后，于38~40℃慢慢滴加至反应瓶中，加毕，于40℃反应30min，然后将水浴温度升至60℃反应1h。趁热将反应物倒入大量水中，使甲萘醌完全析出，过滤，结晶用水洗三次，压紧，抽干。
（2）维生素K3的制备
安装恒温、搅拌装置、100ml三颈瓶和冷凝管后，向反应瓶中加入甲萘醌湿品、亚硫酸氢钠4.4g（溶于7ml水中），于水浴38~40℃搅拌均匀，再加入95%乙醇11ml，搅拌30min，冷至10℃以使结晶析出，过滤，结晶用少许冷乙醇洗涤，抽干，得维生素K3粗品。
（3）精制
粗品放入锥形瓶中加4倍量95%乙醇及0.3g亚硫酸氢钠，在70℃以下溶解，加入粗品量1.5%的活性炭。水浴68~70℃保温脱色15min，趁热过滤，滤液冷至10℃以下，析出结晶，过滤，结晶用少量冷乙醇洗涤，抽干，干燥，得维生素K3纯品。Mp. 105~107℃。
四.思考题
1.氧化反应中为何要控制反应温度，温度高了对产品有何影响？
2.本反应中硫酸与重铬酸钠属于哪种类型的氧化剂？药物合成中常用的氧化剂有哪些？
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