实验一 苯妥英钠的合成

(Synthesis of Phenytoin Sodium)

苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。

化学名为 5,5-二苯基乙内酰脲钠

（Sodium 5,5-diphenyl hydantoinate）,又名大伦丁钠(Dilantin sodium)

化学结构式为：

OONa

N

HH5C6H5C6

C15H11O2N2Na

本品为白色粉末，无嗅、味苦。微有吸湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳析出苯妥英。 本品在水中易溶，水溶液呈碱性反应，溶液常因一部分被水解而变浑浊。，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。

一、目的要求

1．学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B1及氰化钠为催化剂进行反应的实验方法。

2．学习有害气体的排出方法。

3.学习二苯羟乙酸重排反应机理。

4.掌握用硝酸氧化的实验方法。

二、实验原理

1.安息香缩合反应（安息香的制备）

CHOVitB1

or NaCN

2.氧化反应（二苯乙二酮的制备） HOO

HOOHNO3OO

3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥英的制备）

O1.H2NCONH2/NaOH2.HClOH5C6H5C6N

HHNO

4.成盐反应（苯妥英钠的制备） O

H5C6NOH

N

HNaOHH2OOH5C6H5C6NHNONa H5C6

三、实验方法

（一）安息香的制备（盐酸硫胺催化）

1.原料规格及用量配比

名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比

苯甲醛 CP d 1.050 bp179.9℃ 20ml 0.2

盐酸硫胺 原料药 3.5g

氢氧化钠 CP 10ml

2. 操作

在lOOml三口瓶中加入3．5g盐酸硫胺(Vit.B1)和8ml水，溶解后加入95％乙醇30ml。搅拌下滴加2mol/L NaOH溶液10m1。再取新蒸苯甲醛20ml，加入上述反应瓶中。水浴加热至70℃左右反应1.5h。冷却，抽滤，用少量冷水洗涤。干燥后得粗品。测定熔点，计算收率。mp 136—l37℃

注：也可采用室温放置的方法制备安息香，即将上述原料依次加入到lOOml三角瓶中，室温放置有结晶析出，抽滤，用冷水洗涤。于燥后得粗品。测定熔点，计算收率。

(二)二苯乙二酮（联苯甲酰）的制备

1.主要原料规格及用量比

名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比

安息香 自制 8.5g 0.04 1

硝酸(65%-68%) CP d 1.40 bp122℃ 25ml 0.37 9.25

2.操作

取8.5g粗制的安息香和25ml硝酸(65％-68％)置于lOOml圆底烧瓶中，安装冷凝器和气体连续

吸收装置，低压加热并搅拌，逐渐升高温度，直至二氧化氮逸去(约1.5—2h)。反应完毕，在搅拌下趁热将反应液倒入盛有150ml冷水的烧杯中，充分搅拌，直至油状物呈黄色固体全部析出。抽滤，结晶用水充分洗涤至中性，干燥，得粗品。用四氯化碳重结晶(1:2),也可用乙醇重结晶(1:25)，mp．94—96℃。

（三）苯妥英的制备

1.主要原料规格及用量比

名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比

二苯乙二酮 自制 8g 0.03 1

尿素 CP 3g 0.05 1.66 15%氢氧化钠 CP 25ml

乙醇 95％ 40ml

2.操作

在装有搅拌及球型冷凝器的250ml圆底瓶中，投入二苯乙二酮8g，尿素3g，15％NaOH 25ml，95％乙醇40ml，开动搅拌，加热回流反应60min。反应完毕，反应液倾入到250mL水中，加入1g醋酸钠，搅拌后放置1.5h,抽滤。滤除黄色二苯乙炔二脲沉淀。滤液用15％盐酸调至pH6，放置析出结晶，抽滤，结晶用少量水洗，得白色苯妥英粗品。Mp.295-299℃

(四)苯妥英钠（成盐）的制备与精制

将与苯妥英粗品等摩尔的氢氧化钠（先用少量蒸馏水将固体氢氧化钠溶解）置100mL烧杯中后加入苯妥英粗品，水浴加热至40℃，使其溶解，加活性碳少许，在60℃下搅拌加热5min，趁热抽滤，在蒸发皿中将滤液浓缩至原体积的三分之一。冷却后析出结晶，抽滤。沉淀用少量冷的95％乙醇－乙醚（1:1）混合液洗涤，抽干，得苯妥英钠，真空干燥，称重，计算收率。 注释

[1].硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生大量的二氧化氮气体，应用气体连续吸收装置，避免逸至室内影响健康。

[2].制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。

[3][2][1]

[3].苯妥英钠可溶于水及乙醇，洗涤时要少用溶剂，洗涤后要尽量抽干。

四、预习

1.安息香缩合反应的原理？

2.在苯妥英的制备中，加入醋酸钠的作用是什麽？

3.熟悉操作过程。

五、思考题

．制备二苯乙二酮时，为什么要控制反应温度使其逐渐升高? ．制备苯妥英为什么在碱性条件下进行?

5 1 2

6

第二篇：苯妥英锌的合成

苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成

一、药物概述

简介

苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为： HNO

N

O2Zn 苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯

仿、乙醚。

适应症

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。 药理作用

苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.

二、目的要求

1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

三、实验原理

合成路线如下：

OOH

[O]

OO

HN

ONaNO

CCOO

+

NH2NH2

CO

NaOH

HCl

O

HN

OHN

NH3.H2OZnSO4

O

HN

ON

2

Zn

四、实验主要仪器和试剂及物理常数

理化常数及性质

药品 分子量 熔点/℃ 沸点/℃ 性质

二苯乙醇酮 212.25 137 344 不溶于冷水，微溶于热水和乙

醚，溶于热丙酮和热乙醇。

六水合氯化铁 270.5 37 易潮解，溶于水时会释放大量

热，并产生一个啡色的酸性溶液。

冰醋酸 60.5 16.6 117.9 易挥发。是一种具有强烈刺激

性气味的无色液体

尿素 60 132.7

氢氧化钠 40.01 318.4 1390 极易溶水, 碱离解常数（Kb）

= 3.0 碱离解常数倒数对数（pKb）= -0.48

乙醇 46.07 -117.3 78.5 无色液体，有特殊香味。 盐酸 36.46 与水混溶，溶于碱液。 氨水 35.045 -77 电离常数：K=1.8×10-5（25℃）

稳定性、挥发性、腐蚀性、弱碱性不稳定性

七水合硫酸锌 287.54

试剂： 氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O

仪器： 熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250 ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒) 、10ml量筒、50 ml量筒、100 ml量筒、50 ml烧杯、100ml 烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、 pH试纸、天平、称量纸

五、实验方法

1、原料规格及配比

原料 规格 用量 摩尔数 摩尔比 安息香 CP 2.5g 0.012 六水合氯化铁 CP 14g 0.067 冰醋酸 CP 15ml 尿素 CP 0.7g 0.012 氢氧化钠 20% 6mL 乙醇 50% 10ml 盐酸 10% 适量 氨水 CP 七水合硫酸锌 CP 0.3g 0.001

2.操作

2.1、联苯甲酰的制备

在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O

14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾

5 min。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88～90℃，计算收率。

2.2、苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。

2.3、苯妥英锌的制备

将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。

3、附注

1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。

2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。 4、流程图

4.1、联苯甲酰的制备

于250ml圆底烧瓶加FeCl3·H2O14g冰醋酸15ml

水6ml、沸石一

粒

安息香2.5g沸石一粒

回流稍冷，加

l水沸石一粒

加热至沸腾

倾入250ml烧杯

搅拌、放冷析晶、抽滤

量水洗，干燥，得粗品，测熔点

4.2、苯妥英的制备

于100ml圆底烧瓶加

直火加热 联苯甲酰2g

尿素0.7gl

NaOH6ml、

50%乙醇10ml沸石一沸水60ml性炭0.3g

煮沸脱色 冷过滤

取滤液

用10%盐酸调pH6晶抽滤

量水洗，干燥，得粗品·

4.3苯妥英锌的制备

将苯妥英放入

50ml烧杯滤除去不溶物

加氨水

晶抽滤

取0.3gZnSO4·7H2O溶解 加3ml水

洗，干燥得苯妥英锌

六、实验改进

在制作联苯甲酰时，在原基础上加入2ml2%的Cu(OAc)2溶液作氧化剂，再加入NH4NO3助剂可提高联苯甲酰的产率。原因是体系中氧化剂的浓度太低，氧化能力较差，效果不理想．因此，若将Fe3+与Cu2+混合物作氧化剂，可缩短反应时间，而苯偶酰的收率反而略有提高．故选用以2 mL 2％的Cu(OAc)2 溶液作氧化剂，NH4NO3 为助剂，在反应体系中添加1 g FeCl3·6H2O． 七、药物鉴别及结构确证

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。

八、问题及讨论

1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

答：反应历程是：第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后

芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。

二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a---'酮，也可以发毕这类雷排。如：

2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？

答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨

水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2.

3、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在回流装置中安装好后放入，而不是和安息香一起先放？

答：因为醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性（醋酸会和三氧

化铁反应从而使其丧失氧化性），所以必须在三氧化铁和安息香充分反应后再加醋酸。

4、安息香制备二苯乙二酮时加水的目的？

答：加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。

5、为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？

答：苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均

产生刺激性。由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药物可能引起锌缺乏。因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺点。

6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？安息香氧化成时，还可以用什么方法？

答：三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰

基，自身还原成二氧化铁。

7、氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂代替？

答：在第 1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用 HNO3 、KMnO 4／

H+、CuSO4 ／Py 、BI2O3 ／H+等；有机溶剂可用 DMSO／(COCl)2 ／CH2Cl 2 、Pr4N-t -RuO4 一等 [ 1 ] 。但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。本法采用的方法避免了上述不足 ，尤其改善了传统工业生产中用 HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。

九、相关资料

（1）目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3·6H：0、硝酸或乙酸和硝酸钠、硫酸铜的混合物，但是使用硝酸或乙酸和硝酸钠、硫酸铜的混合物都会有棕黄色NO：有毒气体生成，使用FeCl，·6H：0作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻棒摩擦瓶壁，或放人品种以诱发结晶。

（2）在苯妥英的合成中，应分批加入20％NaOH溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到的苯妥英如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用80％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。

（3）氧化步骤中用FeCl，·6心0代替硝酸作为催化剂，可以使反应在较温和的条件下进行，而且产品收率有所提高。在苯妥英的合成中，应分批加入15％NaOH溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。

十、参考文献

[1]. 陈新. 苯妥英钠合成实验的改进[J]. 广州化工，2010,38(7):97-98

[2]. 邓晶晶,李婷婷,尤思路. 苯妥英钠的合成路线的改进[J].内蒙古中医药，2008，（5）：46-47

[3].蒲其松，崔刚，陆天才.苯妥英锌的制备及初步药理学研究[J].中国医药工业杂志,1991,22（7）：308-310

[4]. 胡喜兰,施鹏飞,2许兴友,王大奇,朱本艳. 锌配合物的合成、晶体结构与抗微生物活性[J]. 无机化学学报,2008,24(2):241-242

[5]. 全国普通高等专科教育药类规划教材__药物化学实验_（第2版）