贝诺酯片剂制备方案（供参考）
一、阿司匹林的制备
1、制备原理
阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：
阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135～140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。
利用醋酐在硫酸催化下形成乙酰正离子，进攻水杨酸中的酚羟基氧，从而完成乙酰化反应。合成路线如下：
2、试药及器材
1）试药 水杨酸（CP）、醋酐（CP）、98%浓硫酸（CP）、无水乙醇（CP）
2）仪器 （50ml、100ml、150ml）锥形瓶、（50ml、100ml）量筒、40ml布氏漏斗、250ml抽滤瓶、恒温水浴锅
3、制备步骤
1）酰化
在250ml的锥形瓶中，依次加入水杨酸30.0g、醋酐45 ml后，滴加浓硫酸5滴，轻轻地振摇，使水杨酸溶解加塞。再将锥形瓶放在已预热的水浴锅上加热至65～80℃，振摇，并保持温度20分钟。冷却至室温，待结晶析出后，加纯化水250ml，用玻棒轻轻搅拌，继续冷却直至大量的结晶完全析出。
2）抽滤
将布氏漏斗安装在吸滤瓶上，选择适宜的滤纸于布氏漏斗中，先湿润滤纸，再开减压泵，滤纸抽紧后，将上述待滤结晶溶液慢慢地倾入漏斗中，抽滤，得到的固体用约30ml纯化水分三次快速洗涤，并尽量压紧抽干，即得粗品。
反应终点控制：取一滴反应液于滤纸上，滴加三氯化铁试液一滴，不应呈现深紫色而显轻微的淡紫色
3）精制
将上步所得粗品置于250ml锥形瓶中，加入无水乙醇30ml，于水浴上微热溶解；另在100ml锥形瓶中加入纯化水80ml，加热至60℃；将粗品乙醇液倒入热水中，（如有颜色，加少量的活性碳脱色，如有固体析出，则加热至溶解。）;趁热过滤。滤液自然冷却至室温，即慢慢析出白色针状结晶，过滤，滤渣用50%乙醇3～6ml洗涤二次，抽干，热风干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），即得精品。
4、质量检验
1）性状
①本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。
②本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。
2）鉴别
①取阿司匹林的细粉适量，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即得紫堇色。
②取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。
3）检查
①溶液澄清度 取本品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。
②游离水杨酸 取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取盐酸溶液（9→100）1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密量取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml，加乙醇1mL，水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀）比较，不得更深（0.1%）。
③易炭化物 取本品0.5g，依法检查（附录Ⅷ），与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。
④炽灼残渣 不得过0.1%（附录ⅧN）。
⑤重金属 取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查（附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。
4）含量测定
取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20mL溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg 阿司匹林。
5、注意事项
1）酰化时所用仪器必须干燥无水。
2）刚开始加入原料和反应物时，勿将固体沾附至瓶颈壁上。
3）水浴加热时应避免水蒸气进入锥形瓶中，以防醋酐和生成的阿司匹林水解。同时反应温度不宜过高，否则会增加副产物（乙酰水杨酰水杨酸酯、水杨酰水杨酸酯等）的生成。
4）水浴加热反应时若有结晶析出仍继续在50～60℃反应，一定保持10分钟。
5）抽滤后得到的固体，在洗涤时，应先停止减压，用刮刀轻轻将固体拨松，用约5ml水浸湿结晶，再打开减压阀抽滤。
6）阿司匹林熔点为135～138℃，测定时先将传温液加热至130℃后，立即放入精品，快速测定。防止阿司匹林受热易分解，可产生多种物质使熔点下降。
二、贝诺酯的制备
1、制备路线
2、原料规格及配比
3、制备步骤
1）乙酰水杨酰氯的制备
主要的原料规格及用量
名 称 规 格 摩尔比 用量
阿司匹林 CP 10g
氯化亚砜 CP 5.5ml
吡 啶 CP 2滴
在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林30 g，氯化亚砜15 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10～15 min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却搅拌至无气体逸出（约2～3h），加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。
注：
⑴酰氯化反应，所用仪器必须干燥，反应温度不宜超过80℃。
⑵为便于搅拌、观察内温，可适度增加氯化亚矾量至6-7ml。
⑶丙酮必须无水，否则将分解酰氯。用前需用碳酸钾干燥。
⑷吡啶仅起催化作用、不得过多，否则影响产品质量和产量。
(5)注意加料顺序！
(6)因为反应生成大量易溶于水的气体，导气管不要插入水中，防止倒吸。
2）贝诺酯的制备
主要的原料规格及用量
名 称 规 格 摩尔比 用量
乙酰水杨酰氯 自制
扑热息痛 CP 10g
在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛30 g，水150 mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠10 g加50 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8～12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至反应液pH≥10，控制温度在8～12℃之间，继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品。
注：①反应温度宜控制在10度以下，尽量降低酰氯分解的速度。
②酰氯应缓慢滴加。
3）精制
将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次，压干，干燥。（熔点175-176℃，收率44％）即得精品。
4、质量检验
1）性状
本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。
本品在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶。熔点 本品的熔点为177～181℃。
2）鉴别
①取本品约0.2g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，放冷，滤过，滤液加盐酸适量至显微酸性，加三氯化铁试液2滴，即显紫堇色。
②取含量测定项下的溶液，照紫外可见分光光度法，在240nm波长处有最大吸收；在240nm波长处测定吸光度，按干燥品计算，吸收系数（
）为730～760。
③取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，煮沸，放冷，滤过，滤液显芳香第一胺类的鉴别反应。
3）检查
①氯化物
取本品2.0g，加水100ml，加热煮沸后，放冷，加水至100ml，摇匀，滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准氯化钠溶液5ml制成的对照液比较，不得更浓。
②硫酸盐
取氯化物项下剩余的滤液25ml，依法检查，与标准硫酸钾溶液1ml制成的对照液比较，不得更浓。
③对氨基酚
取本品1.0g，加甲醇（1→2）20ml，搅匀，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min，不得显蓝绿色。
④游离水杨酸
取本品0.10g，加乙醇5ml，加热溶解后，加水适量，摇匀，放入50ml比色管中，加水使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取1mol/L盐酸溶液1ml，加硫酸铁铵指示液2ml，再加水适量使成100ml）1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g，置1000ml量瓶中，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水适量至刻度，摇匀，精密量取1ml，加乙醇5mL，水44ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀）比较，不得更深.
⑤有关物质
取本品，加三氯甲烷-甲醇（9：1）制成每1ml中含40mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取本品与对乙酰氨基酚适量，各加三氯甲烷-甲醇（9：1）制成每1ml中含0.4mg、80ug的溶液，作为对照溶液（1）、（2）、（3）。照薄层色谱法试验，吸取上述四种溶液各10ul，点于同一硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷-乙醚-冰醋酸（80：15：4）为展开剂，展开，晾干，置紫外灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点不得多于4个，与对照液（3）相同位置上所显的斑点比较，不的更深；如显其他杂质斑点，高于主斑点的杂质斑点，与对照液（1）所显主斑点比较，其它杂质斑点与对照液（2）所显主斑点比较，均不得更深。
⑥干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%。
⑦炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查，遗留残渣不得过0.1%。
4）含量测定
取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含7.5ug的溶液，照紫外可见分光光度法在240nm处测定吸光度；另取贝诺酯对照品，精密称定，同法测定，计算，即得。
本品按干燥品计算，含C17H15NO5不得少于98.5%。
三、贝诺酯片剂的制备与质量评价
1、制备材料
（1）药品：贝诺酯
（2）辅料：淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉、蒸馏水
（3）用具：研钵一套、80目筛和14目筛各一个、盘子一个、8开纸一张、50ml、100ml烧杯各一个、玻璃棒1支、电炉子1个、100ml量筒一个、称量纸、电子天平、托盘天平等。
2、片剂制备的工艺流程和单元操作的方法
1）处方
2）工艺流程
3）制备工艺
（1）粉碎：取适量贝诺酯于研钵中，不断研磨，过100目筛后，备用。取淀粉适量，过100目筛后，备用。
（2）淀粉浆的制备（准备托盘天平1台，100ml烧杯1个，电炉1个，100ml或50ml量筒1个。玻璃棒1根，称量纸2张，药匙1个）
操作：
①调节托盘天平与平衡状态，两边分别放称量纸，再调平衡；
②取淀粉，称量7.5g加入100ml的烧杯中，
③用量筒取蒸馏水50ml倒入烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，
④取电炉插上电源，将含淀粉的少被放到电炉上，边加热，边叫板，直至形成糊状，室温冷却后，备用。
（3）混合：按处方量称取贝诺酯、淀粉、羧甲基淀粉钠，按等量递加法混合均匀。
（4）制湿颗粒：将混合好的药粉放到盘子里，加适量淀粉浆制软材（握着成团，弹则散开），过16目筛制颗粒。
（5）干燥：将湿颗粒放到干燥箱内，50～60℃干燥2h。
（6）颗粒含水量的测定：取干燥后的颗粒，1g，于水分测定仪测定其水分，含水量应在2%～5%之间。
（7）整粒：将干燥后的颗粒，再过16目筛，防止颗粒粘连。
（8）再混合后确定片重：将整粒后的颗粒称重，加滑石粉，加崩解剂，混合均匀，根据投料量计算片重。
（9）压片：调节压片机，用旋转压片机压片。
4）贝诺酯片的质量检验
1）性状
本品为白色片
2）鉴别
取本品细粉适量，照贝诺酯项下的鉴别（1）、（4）项试验，应显相同的反应。
3）检查
溶出度 取本品，照溶出度测定法，以1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟90转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液2ml，加水稀释至100ml，摇匀，作为供试品溶液；另取贝诺酯对照品20mg，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释至100ml，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外可见分光光度法，在240nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量，限度为标示量的65%，应符合规定。
其他 应符合片剂项下的各项规定。
4）含量测定
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于贝诺酯15mg），置100ml量瓶中，加无水乙醇适量，振摇，微温，使贝诺酯溶解后，放冷，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外可见分光光度法，在240nm处测定吸收度，按照C17H15NO5的吸收系数（）为745计算，即得。
本品含贝诺酯C17H15NO5应为标示量的95%--105%。
第二篇：贝诺酯的制备
