20xx年临床病理学思考题及答案
一、 分子临床病理
1. 请结合自己的专业，简单设计一个免疫组织化学标记的方案来研究一个课题（一抗和二抗的名称和来 源，一抗的定位预测；实验方案，生物学意义和临床意义，实验设计（每个对照组的意义）。结果判断。 一抗：鼠抗人VEGF单克隆抗体；二抗：羊抗小鼠Biotin标记抗体；一抗的定位预测：表达在肺组织的细胞浆中；实验方案：选择非小细胞肺癌组织、癌旁组织、正常肺组织三组石蜡标本切片。通过抗体标记 VEGF，经过免疫组化染色后判定相关蛋白表达与肺细胞癌的临床病理特征的关系。生物学意义：VEGF是肿瘤血管生成和侵袭转移过程中的关键因素，可以通过其相关的特异性受体选择性作用于内皮细胞发挥作用。临床意义：通过了解非小细胞肺癌VEGF的表达，可能预测非小细胞肺癌的转移、预后，从而指导抗肿瘤治疗。实验设计：通过设立癌旁组织和正常肺组织的对照组，对比所研究蛋白在不同组织中表达的差异，进而得出实验结论。结果判断： 免疫组化染色后，利用电脑的病理图文报告分析系统进行结果判读，对染色结果定量分析。掌握以下原则：阳性细胞定位是否明确，是胞膜、胞浆还是胞核阳性间质清晰，无背景着色；阳性细胞要在5％以上，才能定为阳性；参考评价： ＜5% -, 5％－25％ ＋， 25％－50％ ＋＋，＞50％ ＋＋＋。
2. 免疫组化的应用范围。
1）提高病理诊断准确性；2）对疾病的预后和治疗的意义；3）癌基因蛋白的应用；4）对肿瘤增生程度的评价；4）微小病灶的发现；5）在肿瘤分期上的意义；6）指导肿瘤的治疗；7）免疫性疾病的辅助诊断；
8）病原微生物的检测；
3. 何谓“套餐式”免疫标记？举两例说明
每一种组织的标记物必须用2种以上的抗体，除了能够阳性正面证实的抗体，还要有能阴性反面证实的抗体。例如：
a. Keratin,Vimentin,LCA,S100四种抗体组合。Keratin角蛋白，存在于上皮细胞，Keratin阳性且其它阴性的结果可以筛选出可疑癌或生殖细胞瘤；Vimentin波纹蛋白，存在于间质细，LCA存在于血细胞，Vimentin和LCA阳性的结果可以筛选出可疑淋巴瘤；S-100 存在于神经内分泌细胞，Vimentin和S100阳性的结果可以筛选出可疑神经内分泌肿瘤；Vimentin阳性的结果可以筛选出可疑肉瘤。
b. 胃肠道间质瘤GIST检测CD117,DOG-1,CD34；鉴别平滑肌瘤及神经鞘瘤。
4. 何谓靶向治疗？举两例说明。
肿瘤分子靶向治疗是在细胞分子水平，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内的一个蛋白质分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内后会特异地作用于致癌位点，达到治疗肿瘤的目的。举例：乳腺癌：曲妥珠单抗用于治疗Her-2 FISH阳性乳腺癌。
5 靶向治疗应用现状：
靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域中的热点，已经在肺癌、胃肠间质瘤、淋巴瘤、乳腺癌和结直肠癌等治疗中显示了一定的疗效。肺癌：部分非小细胞肺癌EGFR过表达/突变，采用EGFR抑制剂进行靶向治疗，药物有吉非替尼、西妥昔单抗等；胃肠间质瘤：发病机制关键在于C-kit基因功能获得性突变以及由此导致的Kit蛋白异常活化，治疗药物有伊马替尼、苏尼替尼。乳腺癌：Her-2过表达，治疗药物赫赛汀，是靶向Her-2胞外区的人单克隆抗体。
存在的问题：一些癌症的分子发病机制尚不完全清楚，使得靶向药物的应用范围受到限制。存在不良反应。临床疗效存在个体差异性。靶向治疗药物耐药。
6. 免疫组化的应用范围及应用“盲点”。
应用范围：能提高病理诊断准确性；对疾病的预后和治疗的意义；癌基因蛋白的应用；对肿瘤增生程度的评价；微小病灶的发现；在肿瘤分期上的意义；指导肿瘤的治疗；免疫性疾病的辅助诊断；病原微生物的检测；
应用盲点：由于抗体稀释度、多克隆抗体特异性问题、试剂盒选择、操作中时间温度染色过程等因素使其在结果判断上存在“假阳性”和“假阴性”；影响因素很多，使结果判断的标准化问题尚难统一；存在抗原抗体交叉反应、抗原联合表达等问题。
7.分子病理学临床应用的进展，举例说明。
肺癌的分子病理学
胃肠道间质瘤(GIST) 的分子病理学
乳腺癌的分子病理学：在我国，乳腺癌已经成为女性最常见的恶性肿瘤之一，居女性恶性肿瘤死亡率的首位。研究发现，有20-30%的乳腺癌患者，临床表现为乳腺癌显著扩散，化疗效果差且易早期复发，预后较差，原因是这些患者均为Her-2阳性，且Her-2过度表达。Her-2/neu基因是一种原癌基因，参与调控细胞生长、增殖及分化，是公认的重要肿瘤标记之一。30%的浸润性乳腺癌和70%的导管原位癌存在Her-2基因过表达。Her-2阳性同时预示着肿瘤对内分泌治疗和常规CMF方案相对耐药。经FDA批准的乳腺癌细胞Her-2的检测仅有两种，a.免疫组织化学方法测定 C-erbB-2蛋白表达；b.荧光原位杂交法（FISH法）：定量检测Her-2基因扩增，是Her-2诊断金标准，注射用曲妥珠单抗（赫赛汀）是用于治疗Her-2 FISH阳性乳腺癌患者的分子靶向药物
结直肠癌的分子病理学
恶性淋巴瘤的分子病理学
8.分子分型的临床意义。 传统的病理形态学分型在目前的临床实践中已逐渐显示出其不完善性。随着人类基因组计划的完成及分子生物学技术的应用, 以肿瘤形态学结合基因表达特征的分子分型逐渐被认同。病理形态相同的恶性肿瘤，由于分子遗传学改变，在分子水平上呈现高度异质，从而导致肿瘤的预后及对治疗的反应差别很大。而以基因表达谱和基因芯片为基础提出的肿瘤基因分型，能更精确的反应肿瘤的生物学行为，判断预后，并有利于选择和研究更具针对性的个性化治疗方法。应根据每一位患者的分子分型及其他相关因素，制定个体化、系统性的治疗方案。
9.GIST、ABC复合物。
GIST（胃肠道间质肿瘤）：消化道常见的间叶源性肿瘤，主要发病人群在40～70岁，多发于胃和小肠。已作为一种独立的肿瘤，以区别原诊断的平滑肌或神经源性肿瘤。多来源于胃肠道Cajal间质细胞。其发病机制关键在于C-kit基因功能获得性的突变以及导致的Kit蛋白的异常活化。
ABC复合物：ABC法是利用卵白素和生物素特有的高度亲和力这一生物特质，先将生物素与辣根过氧化酶（HRP）结合，形成生物素HRP,然后与卵白素按一定比例混合，形成ABC复合物。卵白素-生物素-过氧化酶复合物
二、血液学疾病
1. 初级止血Primary Hemostasis
初级止血过程为血管受损后，血管收缩、血流缓慢、血管内皮下胶原暴露而促进血小板发生黏附、激活、聚集以及释放反应，血小板聚集形成血小板血栓的过程。
2.血小板GPVI 受体
胶原受体GPVI作为血小板表面一种重要的粘附受体，属于Ig 超家族，是一个主要的信号分子。与FcRγ链形成复合体，对信号处理尤其重要。血小板表面聚集的GPVI分子整合激酶，排除磷酸酶，启动局部信号链。
4. 血小板血栓形成过程的起始阶段（即血小板稳定粘附至内皮受损的血管基质）过程中主要涉及了哪些 配体和表面受体间的相互作用？
GPIbα参与识别vWF，使动脉动脉循环中快速流动的血小板流动速度减慢，GPVI和α2β1识别受损的内皮下暴露的胶原。GPⅡb/Ⅲa参与识别vWF和纤维蛋白原，可使血小板的粘附和之后的聚合更加稳定；凝血酶受体PAR1和PAR4,ADP受体P2Y1和P2Y12，TXA2受体TP均参与了血小板的活化。
4. 简述血小板功能测量的主要方法。 1）出血时间测定；2）利用透光性的改变来检测枸橼酸钠抗凝的富含血小板血浆中血小板的聚集功能；3）阻抗聚集仪检测枸橼酸钠抗凝全血中血小板的聚集功能；4）高切变力血小板功能分析仪 和 快速血小板功能测定仪检测血小板相关的止血功能；5）用锥板分析仪检测高切变力下血小板的粘附和聚集功能；6）检测血小板颗粒内容物的分泌和血栓烷B2的形成；7）流式细胞术检测体内和体外使用致聚剂的血小板激活情况；7）检测遗传性缺陷中血小板膜糖蛋白的水平。
5. 目前临床使用最为普遍的抗血小板用药是什么，最主要的副作用，它们的抗血小板靶点是什么，这些靶点所介导的信号转导机制的大致描述。
（1）阿司匹林：主要通过抑制花生四烯酸环氧酶( COX)，阻断TXA2的合成。TXA2是血小板活化和血管收缩强有力的激动剂，通过与G-蛋白偶联受体结合，引起磷脂酶C( PLC) β活化，细胞内钙离子增加，随后血小板被激活；（2）氯吡格雷：选择性地与血小板表面ADP受体P2Y12结合。P2Y1和P2Y12两个受体被ADP激活，P2Y12偶联Gi蛋白，抑制腺苷酸环化酶，引起持续的血小板聚集。
6 试设计实验证明一个小分子化合物是否具有抗血小板的功能以及可能的作用机制。
三、免疫病理
1. 免疫病理
研究免疫系统功能异常和免疫应答所引起的病理现象的科学，涉及范围较广，包括自身免疫病、超敏反应、免疫缺陷、免疫增生等。
2. 自身免疫病有哪些共同特征？为什么体内会产生自身抗原？
（1） 病程反复发作、慢性迁延；（2）血清Ig升高，自身抗体↑、与自身成分起反应的致敏淋巴细胞；
（3）重叠：一个患者同时患两种或更多的属同一类的自身免疫病；（4）治疗：皮质激素或其他免疫抑制剂能缓解；（5） 与遗传、性别和年龄有关；（6）在动物突验中可复制相似的病理模型，给正常动物注患病动物血清或淋巴细胞可使疾病转移。
自身抗体产生：1、自身抗原物理、化学、生物等性质的改变。2、外来交叉抗原激活。3、隐蔽抗原的释放。4、表位扩展：自身反应性T细胞不断识别自身抗原的隐蔽决定簇。
3．自身免疫病的发病机制
1）抗原因素：自身Ag性质的改变；交叉抗原的作用；隐蔽Ag的释放；表位扩展。2）机体免疫功能的异常：1. MHC-Ⅱ类Ag表达↑； 2.免疫调节异常：包括调节性T细胞亚群异常、Th17细胞异常、NKT细胞异常、Th1/Th2细胞亚群平衡的异常3.协同刺激分子异常表达4.多克隆激活作用5.凋亡途径异常，包括线粒体通路异常、死亡受体通路异常，6固有免疫在AID中的作用，包括APC的PRR通路活化、T细胞或
B细胞的PRR通路活化、非免疫细胞的PRR通路活化等； 3）遗传因素，如强直性脊柱炎与HLA-B27有关，；
4)其他因素：年龄、性别、神经内分泌等其他因素。
4．自身免疫反应引起组织损伤的机制
1）自身抗体对细胞的溶解作用：Ⅱ型过敏反应，补体依赖的细胞毒作用、ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）；2）免疫复合物对组织的损伤作用： Ⅲ型过敏反应；3）致敏T细胞对组织的损伤作用： Ⅳ型过敏反应。
5. 简述调节性T细胞的特点和功能及其与疾病的关系。
调节性T细胞是一具有免疫调节（或免疫抑制）作用的细胞群，能够主动抑制自身反应性T细胞的活化，维持自身免疫耐受，防止自身免疫病的发生。调节性T淋巴细胞/致病性T淋巴细胞平衡是机体调节免疫反应的重要模式之一，其紊乱可能是很多自身免疫性疾病的发病机制，并与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关。
四、肾脏病理学
1、肾小球滤过屏障的构成
肾小球滤过屏障包括三个部分:内侧有孔血管内皮细胞、肾小球基膜(GBM)、外侧足细胞层。
由内皮细胞、基底膜和上皮细胞构成了滤过膜
2. 肾小球疾病系膜病变的表现及分类
表现：系膜基质增多，系膜细胞>3个，有/无慢性损害（硬化）；
分类：IgA肾病：IgA、C3沉积，常表现为肾炎综合征、以血尿为主、可见蛋白尿；IgM肾病：IgM沉积为主，多表现为肾病综合征，血IgM高；C1q肾病：C1q沉积为主；系膜增生性肾炎
五、泌尿系统
1. 膀胱原位癌（重度异型增生）定义及临床病理意义
膀胱原位癌是尿路黏膜移行上皮细胞的恶性增生，累及整个黏膜层，同时伴有或不伴有膀胱浅表性癌，其临床生物学行为早期常出现局部的浸润和远处的转移。因此膀胱原位癌被定义为具有潜在浸润倾向和转移可能的膀胱恶性肿瘤，而非癌前期病变。病理学特征是膀胱黏膜层内扁平的、 细胞分级较高的移行上皮内癌，累积整个黏膜层，通常伴有黏膜的典型和非典型增生。
2. 前列腺上皮内瘤的意义及镜下主要特点
前列腺上皮内瘤( PIN)属于癌前病变，PIN 的临床价值在于它对前列腺腺癌有很好的预测价值。在前列腺穿刺活检的标本中有 PIN 的存在就证明此前列腺内可能有共存的前列腺腺癌存在。可以进展成为前列腺腺癌，也可能不进展。高分级的 PIN 对预测前列腺腺癌尤其可靠。如果有高分级的 PIN 存在，建议对患者密切随访。镜下主要特点：低倍镜下，和周围正常腺体比有明显深染。主要是由于核拥挤，但结构是良性结构；高倍镜下有明显增大的核仁。
3. 请分别描述肾细胞癌、肾母细胞瘤和膀胱移行细胞肿瘤的大体和组织学特征。Describe the gross and histological characteristics of renal cell carcinoma, nephroblastoma and urothelial (transitional cell) tumors
肾细胞癌大体：绝大多数肾癌发生于一侧肾脏，常为单个肿瘤。肿瘤多位于肾脏上下两极，瘤体大小差异较大，直径平均7cm，常有假包膜与周围肾组织相隔。镜下：肿瘤细胞体积较大，圆形或多边形，胞质丰富，透明或颗粒状，间质富有毛细血管和血窦。
肾母细胞瘤大体：常表现为巨大瘤块，剖面呈鱼肉样、灰白色，常见出血、 坏死及囊性变。镜下：肾母细胞瘤主要由肾胚芽上皮细胞、间质细胞、肉瘤样细胞组成，其中后肾胚芽为肾母细胞瘤的基本成分，部分上皮细胞形成实性条索或发育不全的肾小球或肾小管，间质组织占肿瘤的绝大部分。
膀胱移行细胞癌大体：可为单发或多发性，大小不等，直径可自数毫米至数厘米。分化较好者多呈乳头状，
也可呈息肉状，有蒂与膀胱粘膜相连。分化较差者常呈扁平状突起，基地宽，无蒂，并可向周围浸润。肿瘤切面灰白色，有的可见坏死等改变。镜下：I级细胞具有一定的异型性，但分化较好，移行上皮的特征明显。核分裂象较少见。细胞层次增多，但极性明显紊乱。乳头的中轴为纤维结缔组织。II级细胞层次明显增多，极性消失，细胞异型性较明显，细胞大小不等，形态不一，核染色深，核分裂象较多，并有瘤巨细胞形成。癌细胞可浸及上皮下固有膜结缔组织，重者可达肌层。III级细胞分化差，异型性明显，细胞排列分散，极性消失，大小不一，瘤巨细胞较多，分裂象多，并有病理性核分裂象。
4. 以肾细胞癌为例，讨论遗传在研究肿瘤发生中的重要性。Based on renal cell carcinoma, discuss the importance of hereditary (familial) cases in the study of oncogenesis?
肾细胞癌具有遗传性和散发性二种发病形式，遗传性肾癌约占全部肾癌的4%。遗传性病例常有染色体3P序列的缺失，缺失区域含有VHL基因，位于染色体3P25-26，具有抑癌基因的特征。VHL基因突变时，HIF-1水平增高，HIF-1使VEGF、PDGF、TGF-a等转录和合成上调，刺激细胞增生和血管生成，与肾透明细胞癌有关。尤为令人关注的是，VHL基因缺陷似乎还与大约60%的散发性肾透明细胞癌病例有关，而肾透明细胞癌病例在所有肾细胞癌病例中占多数。
六、肿瘤干细胞与信号调控转导
1.干细胞的二个基本生物学特征是指其具备________和________。
Self-renewal (自我更新能力) and Differentiation (分化潜能)
2 干细胞独特的______分裂是维持其终生自我更新能力的关键机制。
对称的与非对称的分裂动态平衡
3 肿瘤干细胞定义：
1) 强大的肿瘤形成能力2）能连续在活体中增殖，自我更新3）再生表型多样性。
4 促进正常干细胞转化为恶性肿瘤的因素
1.正常干细胞分裂过程中致癌基因突变的长期积累；2.干细胞信号调控异常；3.正常干细胞微环境的改变与破坏；
5 肿瘤干细胞和微环境假说的关键点
1）数量有限的肿瘤干细胞存在于干细胞微环境中，而微环境维护维护者干细胞的存活，避免其受到分化及凋亡等刺激；2）微环境维持肿瘤干细胞的致肿瘤性和自我更新更新能力；3）干细胞微环境的异常，可能会引起正常干细胞的增殖失控，进而导致肿瘤发生；4）肿瘤干细胞的微环境可能与肿瘤复发和转移相关，导致传统治疗失败；5）肿瘤干细胞与微环境的关系为肿瘤治疗提供了新的潜在目标，并可能改变传统的治疗方法。
6 在肿瘤中鉴别和分析CSCs 的策略
通过流式细胞仪或/和球面成型培养在肿瘤中分离SCSs；体外连续增殖(自我更新实验/集落形成实验)；评估肿瘤种植的发生；分析遗传一致性 。
7 术语：
Self-renewal asymmetric division cancer stem cell microenvironments sp+ population
五 闵军霞（第四次课） 1. 请简述你对转化医学的理解。
转化医学的主要目的就是要打破基础医学与药物研发、临床及公共卫生之间的固有屏障，在其间建立起直接关
联；从实验室到临床，把基础研究获得的知识成果快速转化为临床和公共卫生方面的防治新方法。转化医学是“从实验台到临床”的一个连续、双向、开放的研究过程。转化医学致力于克服基础研究与临床和公共卫生应用严重失衡的医学发展的新模式，其核心是在从事基础医学发现的研究者和了解患者需求的医生、以及卫生工作者之间建立起有效的联系，特别集中在分子基础医学研究向最有效和最合适的疾病预防诊断、治疗和预防模式的转化。转换医学倡导以患者为中心，从临床工作中发现和提出问题，由基础研究人员进行深入研究，然后再将基础科研成果快速转向临床应用，基础与临床科技工作者密切合作，以提高医疗总体水平。
2.简述肿瘤转化医学模式的两次变革。
肿瘤—临床试验—非选择性放化疗；肿瘤—致病基因—靶向治疗；肿瘤—多种组学分析—个体化治疗。
3.简述美国国立卫生研究院的最新转化医学分期。
消化科（第八次）
1.什么是Barrett’s esophagus？
答：食管下段的复层鳞状上皮被单层柱状上皮替代的一种病理现象，可伴肠化或无肠化。可分为环周
性、舌型和岛型。
2.慢性浅表性胃炎与慢性萎缩性胃炎的区别？ 慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性胃炎同属于慢性胃炎，二者临床表现极为相似，故区分慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性胃炎要结合相关辅助检查，尤以胃镜和胃粘膜活检为重要。二者主要区别如下：
（1）胃粘膜活检：慢性浅表性胃炎的基本病变是上皮细胞变性，小凹上皮增生及固有膜内炎性细胞的浸润，亦偶可见到表面上皮及小凹上皮肠化生。本病的炎性病变主要累及胃粘膜浅层，有时也可累及深层。国内病理专业组讨论规定，按炎症细胞浸润深浅度，浅表性胃炎可分为轻、中、重三级。胃粘膜自表面至深部分成三等分，细胞浸润仅累及表浅1/3者为轻度，累及2/3以内者为中度，超过2/3者为重度。无论炎性病变轻重如何，浅表性胃炎的胃腺体（贲门腺、胃底腺、幽门腺）始终正常，没有破坏或数目减少。浅表性胃炎进一步发展，其固有腺因炎症破坏而减少，可转化成萎缩性胃炎。
慢性萎缩性胃炎，是以胃粘膜固有腺萎缩（数量减少、功能减低）为其突出病变，常伴有肠上皮化生及炎性反应。按影响固有腺的程度，将慢性萎缩性胃炎分为轻度、中度及重度三级。胃的固有腺（在胃窦部为幽门腺、胃底部为胃底腺、在贲门为贲门腺）减少1/3者为轻度，减少1/3～2/3者为中度，减少2/3以上者为重度。
（2）胃镜检查：慢性浅表性胃炎在胃镜下的表现主要有：①胃粘膜充血、水肿，充血区和水肿区可交叉存在，形成红白相间，并以充血的红色为主；②胃粘膜表面附着粘稠的灰白色或淡黄色粘液斑；③胃粘膜
有出血点；④有时粘膜上可看到小的糜烂。 慢性萎缩性胃炎在胃镜下的表现是：①胃粘膜颜色变淡，呈淡红、灰黄，重者呈灰白或灰蓝色。可为弥漫性，也可呈局限性斑块状分布；②粘膜下血管显著。萎缩初期可见粘膜内暗红色网状细小血管，严重者可见粘膜的蓝色树枝状较大静脉；③粘膜皱襞细小甚至消失；④当萎缩性胃炎伴有腺体颈部过度增生或肠上皮化生时，粘膜表面粗糙不平，呈颗粒状或结节状；⑤萎缩粘膜脆性增加，易出血，并可有糜烂灶。
3.胃溃疡的病理特征？
胃溃疡多发生在胃小弯近幽门侧，尤多见于胃窦部。多为单个，圆形或椭圆形，直径多在2cm以内，边缘整齐，底部平坦洁净，常深达肌层甚至浆膜层。溃疡周围的黏膜皱襞呈放射状向溃疡集中。镜下可见溃疡底由内向外分为4层：（1）渗出层；（2）坏死层；（3）肉芽组织层；（4）瘢痕组织层。
4.早期胃癌的定义？
答：早期胃癌的概念是指：癌组织浸润仅限于粘膜层及粘膜下层，判断早期胃癌的标准不是其面积的大小和是否有局部淋巴结转移，而是其深度。可 分隆起型（息肉型）、浅表型（胃炎型）和凹陷型（溃疡型）三型。
5.GIST病理特征（包括IHC）？
GIST胃肠道间质肿瘤是消化道常见的间叶源性肿瘤，主要发病人群在40～70岁，中位年龄58岁，多发于胃和小肠。已作为一种独立的肿瘤，以区别原诊断的平滑肌或神经源性肿瘤。多来源于胃肠道Cajal间质细胞。其发病机制关键在于C-kit基因功能获得性的突变以及导致的Kit蛋白的异常活化， 。胃肠道间质肿瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞表面抗原CD117(KIT蛋白）95%阳性，CD34在60%-70%的胃肠道间质肿瘤中阳性
6.溃疡性结肠炎和Crohn病的病理特征？
答：溃疡性结肠炎：1）直肠和乙状结肠最常受累；左半结肠型多见；全结肠型少见；病变呈连续性分布；溃疡形成；溃疡表浅而不规则（深及粘膜下）；假息肉形成；由残存的粘膜岛炎症水肿突出引起；2）急性期或活动期：粘膜中度慢性炎（弥漫性淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润）；腺体分泌减少 （杯状细胞减少）；隐窝脓肿形成 （肠腺内大量脓细胞聚集）；小血管炎（血管壁纤维素样坏死或血栓形成）。缓解期：炎性细胞逐渐消退，腺体萎缩，排列紊乱。
Crohn病：1）回肠末段最常受累，但消化道的其他部位及消化道外器官(如外阴、骨关节等)均可累及。 病变呈节段性分布，病变肠段与正常肠段分界清楚。 肠壁全层炎受累肠壁明显增厚，肠腔狭窄。溃疡形成 可呈鹅口疮样、匐行性裂隙状溃疡。卵石症 溃疡间肠粘膜水肿隆起，而呈卵石样外观。2）非干酪样结核样肉芽肿(特征性的病变)；溃疡形成，特别是呈缝隙状的裂隙溃疡，可深达深肌层甚至全层，是引起穿孔的病理基础。肠壁全层炎症 肠壁各层慢性炎细胞浸润，淋巴组织增生和纤维组织增生，是肠壁增厚、肠腔狭窄的病理基础。
&免疫组织化学的质量控制及方案设计
① 抗体的保存和配置 保存性分装 即用型 配制：选最佳点
② 正确的设计和结果判断 试剂对照 确定第一抗体和第二抗体是否具有抗原特异性。其中要确定第
一抗体对阳性组织的最佳稀释度；第二抗体对组织蛋白的无反应性。阴性试剂对照：用一个阴性试剂替代一抗或控制步骤 目的：用来评价非特异染色，并较好解释抗原部位的特异性标记
组织对照：阴性组织对照 阳性组织对照 组织内对照
结果判断标准 原则：阳性细胞定位是否明确，是胞膜、胞浆还是胞核阳性
间质清晰，无背景着色
阳性细胞要在5%以上，才能定为阳性
&临床病理常用方法
免疫组织化学、基因克隆性重排的检测、FISH、CGH、等位基因不平衡分析、杂合性缺失的检测、微卫星DNA不稳定的检测
&免疫组化的工作原理
已知的特异性抗体或抗原能特异性结合
通过化学反应使标记于结合后的特异性抗体上的显色剂，如酶、金属离子、同位素等，显示一定的信号（如颜色）
借助显微镜、荧光显微镜或电子显微镜观察其颜色的变化、从而在抗原抗体结合部位确定组织和细胞结构
&Her-2检测方法
①免疫组织化学(IHC)法，测定C-erbB2蛋白表达：②荧光原位杂交(FISH)法，定量检测Her-2基因扩增，是Her-2诊断的金标准
& 乳头状尿路上皮肿瘤的分级（2004WHO/ISUP）
尿路上皮乳头状瘤
低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤
乳头状尿路上皮癌，低级别
乳头状尿路上皮癌，高级别
TURB：经尿道膀胱肿瘤电切术 适用于表浅膀胱肿瘤、未浸及粘膜下层者，不论其大小、部位和病理分级。可用于诊断（分级）或分期、评估病变范围、灌注治疗后随访等。 膀胱尿路上皮肿瘤的分级
分级原则：建立在细胞形态上，并兼顾结构和浸润状态
19xx年WHO（Mostofi）
乳头状瘤
一级 包括低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤和乳头状尿路上皮癌，低级别可能 二级 包括乳头状尿路上皮癌，低级别或高级别可能
三级 乳头状尿路上皮癌，高级别
内翻性乳头状瘤
良性肿瘤，发病率低，癌变率2.5-10%，切除干净后很少复发
膀胱镜下息肉状、广基有蒂、表面光滑
深度限于粘膜固有层
缺乏异型性，间质稀少
表面粘膜上皮萎缩变薄、缺乏外生性乳头、内翻的细胞巢呈小梁型或腺型，边缘瘤细胞呈栅栏状
原位癌（高级别上皮内瘤）
CIS是一种平坦性（非乳头）病变，常多个病灶。
诊断CIS异型细胞不需要达到全程细胞的厚度，表面的伞细胞层可以存在；小细胞型；前列腺尿道；也可以癌细胞在上皮层内Pagetoid样分布
Ta伴CIS有较高复发和进展的风险
癌细胞易于脱落是尿检（+）的重要来源
膀胱镜检粘膜呈糜烂性改变，相当于过去所谓的剥脱性膀胱炎，容易漏检
CIS和PIN、CIN最大的不同是大多出现在浸润性尿路上皮癌（尤其是高级别癌）的周围，单原发性的极少
CIS不分级，按其定义是高级别的
膀胱尿路上皮癌遗传学和分子改变
非浸润性低级别乳头状肿瘤属于遗传性稳定，可见染色体9丢失和FGFR3突变
非浸润性高级别乳头状肿瘤、浸润性尿路上皮肿瘤属于遗传性不稳定，可见基因放大、p53突变
发生的分子模式包括：
① 9号染色体抑癌基因缺失引起浅表乳头状肿瘤，可在此基础上发生p53改变，肿瘤发生浸
润
② 通过p53突变先导致原位癌，再发生9号染色体缺失，发展为浸润癌
肾癌的分类（非常重要）
透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、肾嫌色细胞癌、肾集合管癌、未分类肾癌 肾腺瘤：乳头状腺瘤、肾嗜酸细胞腺瘤
VHL综合征：CNS血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名为“Von Hippel-Lindau综合征”，简称VHL 综合征。VHL 综合征表现为一系列的病变，基本组成分为两部分：①视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；②腹腔脏器病变(嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等)。目前认为VHL综合征是由VHL基因的突变引起。VHL基因是一个抑癌基因，其遗传特征为常染色体显性方式。
遗传学改变：散发性病例常有染色体3P的缺失，缺失区域含有VHL基因，未缺失的VHL等位基因常发生突变失活或高甲基化性失活，VHL编码的蛋白可引起靶蛋白的溶解、其中低氧诱导因子1（HIF-1）是靶蛋白之一，突变时其水平增高，HIF-1使VEGF、PDGF、TGF-a等转录和合成上调，刺激细胞增生和血管生成。
乳头状肾细胞癌：遗传学改变：家族性病例有关的是7号染色体MET位点，MET基因编码肝细胞生长因子HGF的酪氨酸激酶受体，HGF具调节细胞生长等功能。散发性病例有关的是1号染色体PRCC基因。PRCC基因的改变表现为t(X;1)易位，使PRCC与位于X染色体的TFE-3基因融合，染色体容易发生异常分离。
肾嫌色细胞癌：肾癌中预后最好，大体观此病为实性均质状，境界清楚，癌细胞有丰富的胞浆和非常清楚的细胞膜。
肾癌的鉴别诊断：肾泌尿上皮癌、类癌/原始神经外胚叶癌、囊性肾瘤、成人中胚叶肾瘤、球旁细胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤
前列腺癌的筛查手段
直肠指检，血清前列腺特异性抗原PSA、经直肠超声波TRUS，
前列腺癌细胞遗传学：
与易感相关：位于1和2号染色体的PTEN
与高发相关：雄激素受体的CAG重复序列的数量
前列腺腺癌的诊断标准：
主要标准：结构：浸润性小腺体或筛状腺体或像高级别PIN的不规则大腺体；单层细胞：基底细胞缺失；核的非典型性：核大，核仁大
次要标准：腺腔内稀薄的蓝色粘液（酸性）、粉红色不定型物质、核分裂、腺腔内结晶体、邻近高级别PIN、双嗜色细胞浆、核染色质浓
34βE12不表达
良性前列腺肥大多发生在移行区
前列腺炎和前列腺腺癌多见于边缘区
&免疫系统功能的生理和病理表现
免疫防御：生理性反应（有利）：抵御、清除病原体入侵，病理性反应（有害）：超敏反应、免疫缺陷
免疫稳定：清除体内衰老、损伤、变性的细胞（生理）、自身免疫病（病理）
免疫监视：识别、清除体内突变的细胞（生理）、发生肿瘤（病理）
&固有免疫应答
物理屏障：皮肤、粘膜 吞噬作用：多形核白细胞、单核细胞/巨噬细胞；自然杀伤细胞；补体和急性反应蛋白
其特点：PRR识别PAMP， 无克隆性扩增、迅速产生效应、无免疫耐受、无免疫记忆
&超敏反应：又称变态反应 (allergy)，是指机体受同一抗原物质再次刺激后产生的一种异常的或病理性的免疫应答。I型超敏反应，又叫速发型超敏反应，如过敏性休克，常见食物、药物过敏引起，如青霉素过敏。II型超敏反应为细胞溶解型超敏反应，指某一细胞或组织的抗体与此细胞或组织反应并对其造成损伤的过程，如输血反应、新生儿溶血症。III型超敏反应又叫免疫复合型超敏反应，如Arthus反应，血清病、细菌或病毒感染后肾小球肾炎、类风湿性关节炎、SLE等。IV型超敏反应又叫迟发型超敏反应，是由致敏的T细胞引起的，如接触性皮炎、结核菌素反应，移植排斥反应等。
过敏性休克：血清过敏性休克、药物过敏性休克、皮肤超敏反应、食物变态反应、昆虫变态反应、
&自身免疫耐受的机制
中枢性免疫耐受：胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受 克隆清除学说：自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。
外周性免疫耐受：成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。
克隆清除、免疫忽视、克隆无能或克隆不活化、耐受分离、抑制性T细胞、信号转导障碍
ART细胞：指能对自身抗原识别和产生应答的T细胞
ARB细胞：指能产生自身抗体的B细胞
自身免疫：机体免疫系统识别自身成分，产生针对自身成分的抗体或细胞免疫的现象，称为自身免疫。 自身免疫病：免疫调节功能紊乱，引起过度的自身免疫反应，造成器质性损害和功能障碍者 。
天然自身抗体(natural autoantibody，NAA)：指在正常机体内含有一些自身抗体，它们的效价低，不足以引起自身组织损伤，但可帮助清除衰老蜕变的自身成分。
自身免疫病的分类以及共同特征
原发性：常为特发性，包括器官特异性（自身Ag和病变局限于同一器官，如桥本甲状腺炎、胰岛素依赖型糖尿病等）和非器官特异性（自身Ag和病变常呈全身分布，如SLE、类风关）。
继续性，特定外因引起，一般去除外因后能治愈。
共同特征：
1. 病程 反复发作、慢性迁延
2. 血清 Ig升高 自身抗体↑、与自身成分
起反应的致敏淋巴细胞
3. 重叠 一个患者同时患两种或更多的属同
一类的自身免疫病
4. 治疗 皮质激素或其他免疫抑制剂能缓解
5. 与遗传、性别和年龄有关
6. 在动物突验中可复制相似的病理模型，给正常动物注患病动物血清或淋巴细胞可使疾病转移。
&表位扩展：针对自身抗原隐蔽决定簇的T细胞克隆可能逃避胸腺的阴性选择，而成为自身反应性T细胞。在自身免疫病的发生过程中，这种细胞会不断识别自身抗原的隐蔽决定簇。 &类风湿因子：可分为IgM、IgA、IgG、IgD、IgE五型，是类风湿关节炎血清中针对IgG FC片段上抗原表位的一类自身抗体，类风湿因子阳性患者较多伴有关节外表现，如皮下结节及血管炎等。
&肾小球系膜的生理功能和病理意义
支持和保护肾小球毛细血管袢
吞噬和清除功能
可以调节肾小球的血流状态，改变系膜微管通道，影响大分子物质转运
参与毛细血管基底膜的更新
可产生多种细胞因子
具有一些特殊抗原
肾脏常见病变：
肾小球病变：系膜增生、膜性肾病
肾小管病变：管型肾病、急性肾小管坏死
肾脏血管病变：高血压、移植肾血管病变
肾间质病变：肾盂肾炎、过敏性间质性肾炎
肾小球病变模式：轻微改变、足细胞病变、系膜病变、膜性肾病、新月体形成、毛细血管内细胞增多、系膜毛细血管性、局灶（弥漫）硬化、坏死
膜性肾病：IgG(+),表现为肾病综合征，以大量蛋白尿为主。
分子病理学在肝脏疾病发病机制研究中有何重要作用和意义？
Th17加重乙型肝炎免疫病理损伤
NK细胞的活化加重肝脏炎症
NKp46-rich NK与肝脏炎症程度密切相关
HBx与HCC分化水平密切相关
遗传性高胆红素血症：UGTIA1基因突变引起基因位点的改变引起Gilbert综合征和CN综合征
肝豆状核变性：ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引起血清铜蓝蛋白合成减少以及铜障碍 α1-抗胰蛋白酶缺乏症：最常见的α1-AT基因突变型是S型和Z型，α1-AT缺乏症患者的纯合子和杂合子的肝细胞内质网内，可见过碘酸Schiff试验（periodic acid schiff，PAS）阳性的耐淀粉酶颗粒 miR-122通过调控AFP表达而影响肝癌进程
分子病理学在肝脏疾病诊治中的价值如何？有何应用前景？
肝癌组织中，β-catenin表达显著上调，并向细胞核内转移。
MUC1和c-Met在正常肝组织、纤维化肝组织和HCC组织中的表达逐渐升高
血清因子GDF15作为病毒性肝炎及肝癌诊断标识
DDB1可作为丙肝疾病发展进程相关的生物标志物
PNC可作为肝癌转移性评价的新指标
microRNAs在肝病预警及诊断中的价值
miRNAs在乙型肝炎重症化转归预警预测中的应用
miR-122可作为预测肝衰竭的血清标志物
microR-210可作为反映乙型肝炎病情严重程度的分子标志物，肝损伤进程存在炎症反应，炎症引起组织缺氧，缺氧诱导miR-210表达。因而miR-210间接反映肝损伤程度。
miRNAs可作为预测HBV感染相关HCC的血清标志物
miRNA-122可作为CHC肝纤维化程度的指标
与乙型肝炎重症化密切相关的甲基化新位点，谷胱甘肽巯基转移酶M3(GSTM3)：GSTM3是抗氧化应激的关键酶之一，氧化应激参与重型肝炎的发病机制。谷胱甘肽巯基转移酶P1(GSTP1)：氧化应激影响GSTP1启动子甲基化状态。
Resveratrol抑制LPS诱导巨噬细胞的HMGB1转位
IFN-α在CHB患者中治疗无效机制。
发现exosomes介导了IFN-α诱导的cell-to-cell的抗病毒作用。
IL-28基因多态性与丙肝患者SVR密切相关
HNF4α-miRNA反馈通路连接肝炎肝癌进程
肝癌中HNF4α-miRNA反馈通路受阻
? Molecular basis of diseases environment and genes
? Relevance of molecular pathology and examples
? GWAS
? Exome sequencing and major steps