XXXXXXX（原料药）车间
GMP认证申报材料
XXXX制药有限公司
二○○五年十月
目 录
1. 药品GMP认证申请书
2. 《药品生产许可证》和营业执照复印件
3. 药品生产管理和质量管理自查情况
4. 企业组织机构图
5. 人员状况
6. 企业生产范围及申请认证范围剂型和品种表
7. 平面布置图（厂区、仓储、质检等）
8. 生产车间概况及设备安装平面布置图
9. 工艺流程图
10. 验证情况
11. 检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况
12.文件目录
13. 企业符合消防和环保要求的证明文件
申报资料№.1
药品GMP认证申请书
(注：本号资料用电子版本填写，并附软盘)
申报资料№.2
《药品生产许可证》和营业执照复印件
申报资料№.3
药品生产管理和质量管理自查情况
药品生产管理和质量管理自查情况
一、企业概况及历史沿革情况：
XXXX制药有限公司原为XXXX制药厂，始建于一九八九年。
厂址座落在XXXXX号，东靠XX公路，西去是济南国际机场，北靠胶济铁路、南临XX公路，交通极为便利，周围环境清洁，无污染，并能提供符合生产要求的水、电、汽。
厂区占地面积40970m2，其中预留9090m2，实用部份占地面积31880m2，绿化面积10200m2，约占总面积的32%，建筑占地面积16000m2。建筑物由办公楼、仓库、精烘包车间、片剂车间、质检中心等组成。其中认证的精烘包车间建筑面积520m2，片剂车间1220m2，中心化验室240m2，仓库1290m2。
周边环境图、总平面布置图、仓储平面图、质监科平面图见资料（五）。
公司是以XXXX生产XXX原料药为主的制药企业；一九九二年由山东省医药工业设计院设计，建成面积1224m2的片剂车间。20##年，我公司投资920万元人民币，由山东省医药工业设计院设计，对原料药生产的精烘包车间、片剂车间及配套设施进行了GMP改造，并顺利通过认证。
营业执照、生产许可证见资料（二）。
为适应市场发展的需要，公司近年来加大了新产品的研制开发力度，并向国家食品药品监督管理局提出注册申请，其中XXXXX（原料药）已取得国家药品生产批准文号。公司于二○##年三月新建精烘包车间，进行XXXXX（原料药）的精制。精制II车间占地面积270m2，其中洁净区面积104m2。有关该产品的生产、质量等GMP文件通过制订、修订，并入了公司的GMP文件体系。
工艺布局、空气净化、设备平面布置图见资料（八）
按照《药品生产质量管理规范》（1998年修订）和“药品GMP认证检查评定标准”，我们对XXXX（原料药）相关的硬件设施、软件材料等进行自查，现将自查情况汇报如下：
二、机构与人员：
本公司实行总经理负责制，下设质监科、生产技术科、设备科、销售科、
财务科、总经理办公室及生产车间。
组织机构图见资料（四）。
本公司共有职工XXX人，具有高级、中级职称和中专以上文凭的各类工程技术人员占员工总数30%，管理人员占总数12%。
企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况见资料（五）。
全员按阶段分为入厂培训、GMP培训、岗位操作规程（SOP）培训、和专业技术培训。公司依据现行GMP培训计划，每年至少举行二期以上的培训班，其中岗位操作工的SOP培训、检验人员的专业培训及岗位培训等是GMP培训的主要内容。
职工培训内容包括岗位职责、工艺规程、GMP知识、药品法规、岗位操作规程、安全知识及岗位业务知识。根据职务职责不同，有派出去培训的，也有请进来培训的，培训人员即有聘请的专家、教授，也有质量、生产管理人员。药品生产操作人员都具有初中以上文化程度，考核合格，持证上岗；质检人员、化验员都具有高中以上文化程度，经过专业培训取得结业证书。培训情况由公司纳入个人培训档案。
三、厂房与设施：
厂区周围环境清洁优雅、绿草如茵，无污染源。废水排放符合国家环保规定。
厂区内生产区与办公区、餐厅、公共设施完全隔离，厂房建筑物按防虫、防鼠要求设计，并有相应设施。
XXXX精制车间为新建。车间内平滑无裂痕，玻璃与内墙平齐，洁净厂房内以彩钢板吊顶并间隔，墙面与地面及吊顶交接处呈弧形，地面为环氧树脂自流平。
生产区按生产工艺设计了面积、空间与生产规模相适应的设备安置及物料储存区。
洁净区内的输送管道及水电、工艺管线暗装，照度在300LX以上，并有应急照明设备。照明灯为吸顶式，易于拆卸清洗。洁净区温度在18～26℃，相对湿度在45～65%。
精制车间除脱色外均在300000级洁净区内进行，物料通过密闭管道进入洁净区。
进入洁净区的空气分别设置初效、中效、高效过滤器，洁净室气密性良好。厂房经验证符合规定。
洁净区内排水口采用不锈钢扣碗式液封地漏，有防止污染，防倒灌措施。
设有人员进出的缓冲室及更衣室，人员经一更、二更、手消毒后经气闸室进入洁净区，洁净更衣室的净化级别与生产区相同。洁净区与一般区工作服的颜色有明显区别。
物料进出设有缓冲室和传递窗，并有切实可行的操作规程，人员与物料出入口分开。
仓库设有原辅料库、包装材料库、标签库、成品库、危险品库等。仓库内均设置了防昆虫和其它动物进入的设施，危险品仓库还设置了防爆照明及通风设施，符合物料贮存要求。
质监部门及其理化室、微生物检验室、留样观察室与生产区域分开，仪器布置合理，仪器室条件符合要求。
四、设备：
XXXX生产设备按生产工艺选型，纯化水系统为XXX水处理设备有限公司制造，臭氧发生器为XXXX臭氧设备制造有限公司生产；精烘包车间有全封闭板框式压滤机、高速离心机、真空干燥机、双锥真空干燥机、粉碎机、封口机等，以上设备按工艺流程安装配置，直接与物料接触的设备管道内表面均为优质不锈钢。制定了操作规程，规定了清洁、保养的周期、方法。固定管线使用标志表明其内容物流向。
纯化水贮罐及输送管道均采用优质不锈钢，输送管道无不易清洗的死角、肓管，贮罐通气口使用0.2μm疏水滤芯，并用书面规程规定了清洗消毒的程序。
用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等的适用范围和精度都符合生产和质量检验要求，经计量检测部门检验，有定期校正的记录和合格证。
电气设备和管线安装以及易燃、易爆工序的主要设备和压力容器的安装均符合安全生产的有关规定，易燃、易爆岗位都有安全消防措施。
设备均建有设备卡片，有编号，有操作规程，制订有定期维修保养和验证的书面规程，需清洗和消毒的设备均制定有清洗规程和消毒规程。
公司配备专人负责设备基础管理工作，设备档案齐全，记录完整。
五、物料：
原辅料及包装材料均由经质量审计的固定厂家供货。
原辅料和包装材料均按规定的质量标准购进、验收、入库和标志。
原辅料和包装材料的货位严格区分，并按存放状态挂有显著标志。
原料、辅料及包装材料分区离地于货架存放。
标签、说明书专柜存放，有书面规程专人管理并记录。原料、辅料、包装材料均规定了贮存期和复验期。
仓库根据领料单进行发料。每批原辅料、成品均有货位卡、库卡，当库存为零时将库卡送质监科归档，入批档案。每一物料根据领料单、成品库卡和原辅料库卡可以进行追溯。
原辅料制订了采购、收料、取样、交检、化验、储存、发放管理制度，仓库温、湿度每天记录。
对主要原辅料和内包装材料、标签的供应单位由质监科牵头进行了质量审计，把质量控制在源头，物流活动受到严格控制。
所有出厂产品建有完整的销售记录，制订有产品收回、紧急收回、用户投诉和不良反应报告制度。
六、卫生：
厂房按洁净级别的要求建立了清洁规程，包括清洁方法、清洁程序、清洁间隔、清洁剂、清洁工具。清洁操作及结果有记录。
制定了生产区域卫生管理制度并设专人负责执行。
生产区内无非生产物料，废弃物储存容器每天清除。工作服按操作要求区分为一般生产区工作服和洁净区域工作服两种式样。一般生产区为蓝色上、下套装工作服，配有发罩的工作帽；洁净区域工作服为浅蓝色防静电材质的上、下套装，配有发罩的工作帽，不同区域的工作服颜色严格区分，不致混用。更衣、更鞋均有书面规程。
进入洁净区域的人员除该区生产操作人员外，其他人员进入均需经批准，并按该区卫生要求更衣后方可入内。
物料和人员分别按物净、人净的规定进入洁净区域。
进入洁净区域的操作人员规定不得化妆和佩带饰物，不得裸手操作。
洁净区消毒的书面规程规定了消毒的内容、周期、消毒剂、替代消毒剂。
中心化验室按文件规定要求定期监测生产环境。
建立了员工健康档案，制订了员工体检制度，规定每年对直接接触药品的人员进行一次健康检查，检查内容有肝功能、肺结核、皮肤病等，并将检查结果记入健康档案，不符合健康条件者立即调离岗位。
七、验证：
空气净化系统、纯化水系统、干燥设备、最终混合设备、洁净厂房和产品均经过验证。（验证情况见资料十）
有验证、再验证的书面管理规程及验证资料的管理程序并执行。
生产及检验用仪器仪表等均经计量部门检定，并定期校正（见资料十一）。
八、生产和质量管理文件（见资料十二）
按照1998年修订的GMP要求，我们对XXXX（原料药）的生产、质量等管理文件进行了制订和修订，并入了公司的GMP文件体系。
文件分为生产管理、质量管理、物料管理、设备管理及验证管理。
每一个文件有一特定的用英文字母和数字表示的编号，包括类别号、顺序号，二者之间用短横线分开，版本号用英文字母A、B、C……区分。
新文件的起草由使用部门负责，考虑到内容的有效性、连续性和可操作性，制订时，必须实事求是，避免文件与实际操作不一致。
新文件起草后，由有关的负责人对草案审核，一致同意的文件由制订人、审核人签字后，并由有关负责人批准后执行。
所有文件均由质监科专人负责管理。
九、生产管理：
已制订产品的工艺规程和岗位操作规程，其制订和修改按起草、审查和批准程序进行。（工艺流程图见资料九）
制订有非常情况下的紧急处理、记录、上报批准程序。
批生产记录由各工序原始记录组成，由操作人员、复核人员签名，记录按规定填写和更改，并保存至有效期后一年。
每批待包装的产品数量均在批生产记录上填写，当与理论产量有明显差异时，需报告生产副总确认后方可按正常产品处理。
产品批号的确认是以最终混合器一次混合量生产的产品为一个批号。
同一操作间内规定不允许不同批号或不同产品同时进行生产。
生产前检查各容器、设备、场地的清洁情况及状态标志。
各生产场所、设备、容器有状态标志，表示其当时生产状态、产品名称、产品批号、数量。
接触物料的设备、容器、管道按清洗规程进行清洗及保养。
进入洁净区域的人数按规定限度进入，且必须按工艺卫生规定着装和操作。
洁净厂房的空气过滤器安装后经测定符合规定，并规定更换过滤器后需按有关规程监测。
每一工序完成后按规程进行清场，填写清场记录，并纳入批生产记录，质监员复查合格后发给清场合格证。
每批产品的包装记录包括品名、产品批号、规格、包装数量、包装材料领用数和消耗数、剩余退库数及销毁数，操作人和复核人的签名、前次包装操作清场合格证（副本）、本次包装清场合格证（正本）、清场记录及清场核查表。
生产工艺用水水源采用XXXX自来水公司供应的饮用水，符合城市饮用水标准。
药品标签及说明书按国家药品监督管理局批准内容设计、印刷，并经质量管理部门核对后投入使用。
标签由专人专柜保管，专人领用，凭批包装指令数量发放，领用人核对签名、复核人确认。
十、质量管理：
公司质监科直属总经理领导，能有效地进行药品生产全过程的质量管理和检验工作。质监科设有理化室、微生物限度室。化验员都具有高中以上文化程度，技术人员占50%。在生产车间设有车间化验室，负责中间产品检验，由质监科派员负责生产过程中的质量监督。
生产上所有原辅料、包装材料、半成品、成品均有质量标准与检验操作规程，制订、审核手续齐全，有批准人签字并有生效日期，有的品种还有高于法定标准的内控标准。成品发放前均经质量评价审核，有完整的质量档案。
标准品、对照品、检定菌有专人保管和发放，并有管理规程和相关记录。
检验原始记录随检验报告书一起存档。
设有专门留样室，由专人负责留样观察，根据留样计划定期对产品进行稳定性考察。
十一、产品销售与回收：
产品一经销售，客户资料即可在销售科、仓库查询。售出产品的产品批号有仓库发放时记录，并据此追查每批产品的售出情况。
销售记录按规定保存至药品有效期后一年。
药品退货有记录并按规定由质量部门提出处理意见。
十二、投诉与不良反应：
药品使用过程中出现的药品不良反应和用户投诉专人负责记录在案，按规定程序进行调查、处理，结果归档，并及时向药品监督管理部门报告。
十三、自检：
公司除接受药品监督管理部门对药品生产过程的监督检查外，定期对生产和质量管理进行全公司内部检查，订有书面的自检管理规程，自检有记录，并写出报告。
十四、产品情况：
本公司精制II车间的拟产产品为XXXXX原料药。XXXX是体内存在的一种高能量化合物，ATP及其代谢产物作为生物活性物质参与调节众多生理、病理过程。在临床中的应用日益广泛，其制剂品种亦不断增加，片剂、针剂以及与其它药物的复合制剂在临床中均有较广泛的应用。
为了满足制剂生产厂家对XXXX原料药的需求。我们自二○##年起对该品种原料药进行了开发、研制及试生产。现已获得国家药品批准文号。
十五、前次认证不合格项目改正情况
我公司新增原料药（XXXX），于XXXX年XX月XX日获得国家药品批准文号。XXXX年XX月XX～XX日经XX省药品审评认证中心专家组为期两天的现场检查，未发现严重缺陷，提出一般缺陷14项。
公司针对专家组提出的14项一般缺陷提出整改措施并分头落实到部门，具体到责任人，立即进行整改，到10月3日已整改完毕，整改情况如下：
1、从事药品生产的部分人员GMP培训效果不理想 继续加强人员的GMP知识的培训。
2、洁净区离心室排风效果不好，溶媒（乙醇）气味较大 离心室新安装排风机2台。
3、液体原料库无通风设施 液体原料库房已按排风扇。
4、部分与设备连接的主要管道未标明管内物料名称和流向 车间已对部分漏标的管道利用色标标明了物料的名称和流向。
5、原料（XXXX）未严格按批号分开存放，货位卡内容不全 已完善货位卡内容，XXXX按批号分开摆放。
6、部分需阴凉储存的物料未按规定条件储存 已改善仓库储存条件，对物料严格按储存条件储存。
7、容器清洗标志未标明有效期 已按文件规定，在容器清洁标志卡上标明有效期。
8、工作服未编号，清洗记录内容不全 工作服已重新编号，清洗记录内容已完善。
9、验证过程中的部分数据归档不全 已对验证数据重新整理归档。
10、个别文件的制定不规范 已按认证专家提出的个别文件不规范的地方进行了重新修订。
11、未按工序进行物料平衡检查 已对生产记录中各工序的物料平衡进行补充。
12、个别批生产记录填写错误时未按规定更改 重审记录填写错误时更改的规定，杜绝类似现象发生。
13、质量管理部门未严格履行对试剂、试液的管理职责 对试剂、试液严格管理，作废的试液及时清理。
14、自检记录内容不全 根据专家提出的自检缺陷完善自检内容。
XXXX制药有限公司XX省高新技术企业，组织规模小且品种尚少。但公司立足科技第一、人才第一，上规模、上质量、上品种、招商引资，转换机制，相信在新的形式下定能插上腾飞的翅膀，迅速健康的发展壮大起来，为祖国医药工业的发展和提高人民用药水平做出贡献。
以上汇报材料表明，本公司在硬件和软件方面已具备了XXXXX（原料药）的生产条件，烦请领导和专家多多指导。
XXXX制药有限公司
二○##年十一月
申报资料№.4
企业组织机构图
申报资料№.5
企业负责人、部门负责人简历
依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表
高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表
申报资料№.6
企业生产范围全部剂型和品种表
申请认证范围剂型和品种表
XXXX制药有限公司
剂型和品种表
注：带 * 为常年生产品种
XXXX制药有限公司
申请认证范围、剂型和品种表
注：附所有剂型品种的药品注册证、新药证书、质量标准
申报资料№.7
企业总平面布置图，以及企业周围环境图
仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图
目 录
1．厂区周边环境图···········································································1
2．厂区平面图····················································································2
3．仓库平面图····················································································3
4．XXXXX成品库平面图·························································5
5．外包材（纸桶）库平面图·······························································6
6．质监科平面图················································································7
申报资料№.8
车间概况
设备安装平面布置图
空气净化系统的送、回、排风平面布置图
目 录
1．车间概况·································································································1
2．XXXX（合成、提取）车间平面布置图······························7
3．XXXX精烘包（精制II）车间平面图··································8
4．精制XX车间空气净化平面图································································9
5．精制XX车间设备平面布置图································································10
车间概况
XXXX车间为新建，建筑面积400m2，其中精制车间面积270 m2，洁净区面积104 m2。净化级别为三十万级。
洁净厂房内地面为环氧树脂自流平，光洁无裂痕，厂房以彩钢板吊顶并间隔，玻璃与内墙平齐，墙面与地面及吊顶交接处呈弧形。
生产区按生产工艺设计了面积、空间与生产规模相适应的设备安置及物料储存区。
洁净区内的输送管道及水电、工艺管线暗装，照度在300LX以上，并有应急照明设备。照明灯为吸顶式，易于拆卸清洗。洁净区温度在18～26℃，相对湿度在45～65%。
进入洁净区的空气分别设置初效、中效、高效过滤器，洁净室气密性良好。厂房经国家食品药品监督管理局检测中心检测符合规定。
洁净区内排水口采用不锈钢扣碗式液封地漏，可有效的防倒灌、防污染。
人员与物料出入口分别设置。设有人员进出的缓冲室及更衣室，人员经一更、二更、手消毒后，经气闸室进入洁净区，洁净更衣室的净化级别与生产区相同。物料进出设有缓冲室和传递窗，并有切实可行的操作规程。
车间内按工艺先后顺序布置了空调机房、纯化水制造、脱色罐、密闭过滤机、密闭结晶罐、离心机、制粒机、双锥真空干燥机、粉碎机等，工艺布局合理。
XXXX车间职工定员100人，其中精制按生产进度安排单班生产，年生产成品XXXXX100吨左右。
本公司XXXXX车间的组织机构见第4部分，负责XXXXXX原料药的生产，工艺控制见第9部分工艺流程图。
申报资料№.9
XXXXXXXXXX工艺流程图
主要过程控制点及控制项目
目 录
1．XXXXX合成提取工艺流程图·····················································4
2．XXXXX精制工艺流程图及主要控制点····································5
3．XXXXX精制、干燥、包装质量控制点···································6
XXXXX
精制、干燥、包装质量控制要点
申报资料№.10
关键工序、主要设备、制水系统
及空气净化系统的验证情况
关键工序、主要设备、制水系统
及空气净化系统验证情况
根据GMP要求，公司质监科主管验证工作。在实施验证时，根据验证的需要确立临时的验证小组，由生产车间、设备科及质监科人员具体实施。
主要验证活动包括：
1. 厂房、设施、空气净化系统；
2. 纯化水系统；
3. 主要生产设备；
4. 设备的清洗和消毒；
5. 生产工艺验证；
工艺验证情况
空气净化系统验证情况
主要设备验证情况
申报资料№.11
检验仪器、仪表、量具、衡器
校验情况
检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况
申报资料№.12
GMP文件目录