第二章 新兽药注册

第四条 新兽药注册申请人应当在完成临床试验后，向农业部提出申请，并按《兽药注册资料要求》提交相关资料。

来源：兽药注册办法

第三章 临床试验审批

第八条 申请人进行临床试验，应当在试验前提出申请，并提交下列资料：

（一）《新兽药临床试验申请表》一份；

（二）申请报告一份，内容包括研制单位基本情况；新兽药名称、来源和特性；

（三）临床试验方案原件一份；

（四）委托试验合同书正本一份；

（五）试验承担单位资质证明复印件一份；

（六）本办法第四条规定的有关资料一份；

（七）试制产品生产工艺、质量标准（草案）、试制研究总结报告及检验报告；

（八）试制单位《兽药GMP证书》和《兽药生产许可证》复印件；

（九）使用一类病原微生物的，还应当提交农业部的批准文件复印件。 属于生物制品的新兽药临床试验，还应当提供生物安全防范基本条件、菌（毒、虫）种名称、来源和特性方面的资料。

属于其他新兽药临床试验，还应当提供农业部认定的兽药安全评价实验室出具的安全性评价试验报告原件一份，或者提供国内外相关药理学和毒理学文献资料。

第九条 属于生物制品的新兽药临床试验，应当向农业部提出申请；其他新兽药临床试验，应当向所在地省级人民政府兽医行政管理部门提出申请。

农业部或者省级人民政府兽医行政管理部门收到新兽药临床试验申请后，应当对临床前研究结果的真实性和完整性，以及临床试验方案进行审查。必要时，可以派至少2人对申请人临床前研究阶段的原始记录、试验条件、生产工艺以及试制情况进行现场核查，并形成书面核查报告。

第十条 农业部或者省级人民政府兽医行政管理部门应当自受理申请之日起60个工作日内做出是否批准的决定，确定试验区域和试验期限，并书面通知申请人。省级人民政府兽医行政管理部门做出批准决定后，应当及时报农业部备案。

来源：中华人民共和国农业部令 第55号

（四）临床研究资料

28.临床研究资料综述。

29.临床研究计划与研究方案。

30.临床研究及试验报告。

31.靶动物药代动力学和残留试验资料及文献资料。

主要注册资料要求

2. 1 预防用兽用生物制品注册资料项目(农业部

第442号公告) 包括8个方面27项:一般资料1～

4项;生产与检验用菌(毒、虫)种的研究资料5～10

项;生产用细胞的研究资料11～13项;主要原辅材料

选择的研究资料14项;生产工艺的研究资料15～18

项;制品的质量研究资料19～24项;中间试制研究资

料25项;临床试验研究资料26～27项。

生物制品临床试验、注册、技术评审审查工作流程

3. 1 临床试验

3. 1. 1 申请人完成制品的实验室研究,首先要报

临床试验审批。资料要求:预防用疫苗27项(治疗

用制品22项,诊断制品21项)以及临床试验申请

表、方案、协议(合同)等,向农业部行政审批综合办

公大厅申报,由相关部门审查、批准。

3. 1. 2 完成临床试验后,应向批准机关提交已批

准的临床试验方案和总结报告。

3. 2 申请注册

3. 2. 1 形式审查 申请人完成实验室研究和临床试

验后,便可以填写注册申请表向农业部行政审批综合

办公大厅申请注册,大厅受理后,由农业部兽药评审中

心做形式审查。

3. 2. 2 受理 形式审查合格后,兽药评审中心向

行文提出受理建议,大厅正式受理,否则不受理。

要求提供25份资料。

第二篇：生物制品工艺总结

1生物制品：指采用现代生物技术手段人为地创造一些条件，借用某些微生物、植物或动物体来生产某些初级代谢产物或次级代谢产物，或利用生物体的某一组成部分，制成作为诊断或治疗或预防疾病或达到某种特殊医学目的的医药用品，统称为生物制品。

2生物制品学：是指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。

3现代生物技术领域：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、蛋白质工程、抗体工程、生物芯片技术、人类基因组计划、糖链工程、代谢工程、自动生化药物筛选技术、后基因组计划于人类蛋白质组计划、海洋生物技术、宇航生物技术、生化工程、下游工程或高效分离纯化系统。 4现代生物技术：农业生物技术、家畜生物技术、食品生物技术、环保生物技术、能源生物技术、海洋生物技术、医药生物技术、生物制品技术。

5生物制品分类：按来源分（人源生物制品、动物源生物制品、植物源生物制品、微生物源生物制品）按使用对象分（用于人的生物制品、用于家畜的生物制品、用于家禽的生物制品、用于作物的生物制品）按结构与功能（疫苗类、抗体类、人血液代用品、重组细胞因子、反义寡核苷酸、重组激素类）。

6细胞因子：是人类或动物的各类细胞分泌的具有度=多种生物活性的因子。它们是可溶性物质，是一组不均一的蛋白质分子，能调节细胞的生长和分化。 7干扰素：是一类重要的细胞因子，在同种细胞上具有光谱抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节等多种生物学活性。

8白细胞介素：是淋巴因子家族的一类，分别有单核—巨噬细胞、淋巴细胞及其他多种细胞产生。白细胞介素能激活免疫活性细胞，使之增殖分化，介导细胞间的相互作用。免疫调节功能，增强抗体免疫力。

9白细胞介素—2：能使机体内细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞等增殖，具有杀伤和清除肿瘤细胞和病毒感染细胞的功能，在体内是免疫监视功能的基础。 10细胞工程和基因工程的应用产生了两种医疗技术：细胞移植和基因治疗

11单抗最主要的特点是专一性和单克隆性，是针对一个抗原决定簇的、单一的、特异的、均质的抗体。

12盐析法：将硫酸铵或硫酸钠等中性盐加入到蛋白质溶液中，破坏蛋白质的胶体颗粒在溶液中的稳定因素而使其沉淀的方法。 13有机溶剂沉淀法：在蛋白质溶液中，加入与水互溶的有机溶剂，能显著的减小蛋白质的溶解度而发生沉淀。

14选择性沉淀法包括等电点沉淀法和选择性沉淀法。 15等电点沉淀法：对于两性物质，等电点时静电荷为零，是稳定的双电层及水化膜变弱或破坏，分子间排斥点位降低，吸引力增大，相互聚集产生沉淀。 16变性沉淀：是根据各种蛋白质在不同理化因子作用下稳定性不同的原理，而常用于提取溶液中的杂蛋白，选择性较强，方法简单，但使用和范围较窄。 17离子交换色谱：其原理是通过带电的溶质分子与离子交换剂中可交换的离子进行交换，从而达到分离的目的。

18反向色谱：是利用溶质分子中非极性基团与非极性固定相之间相互作用的大小，以及溶质分子中极性基团与流动相中极性分子之间在相反方向作用力大小的差异进行分离的。

19疏水色谱：主要是利用蛋白质表面上的疏水区域和介质的疏水基团之间的相互作用，无机盐的存在能使相互作用力增强。 20疫苗：是指用人工变异或从自然界筛选获得的减毒物或无毒的、活的病原微生制成的制剂，或用理化方法将病原微生物杀死制备的生物制剂，用于人工自动免疫以使人或动物产生免疫力。

21减毒活性疫苗：是将微生物的自然强毒株通过物理的、化学的和生物学的方法，连续传代，使其对宿主丧失致病力，或只引起亚临床感染，但仍保持良好的免疫原性，遗传特性，用这种毒株制备的疫苗叫做减毒活性疫苗。 22基因工程疫苗：是指使用重组DNA技术克隆并表达保护性抗源基因，利用表达的抗原产物，或重组体本身制成的疫苗。 23基因工程疫苗包括：基因工程亚单位疫苗、基因工程载体疫苗、基因缺失活疫苗、核算疫苗、蛋白质工程疫苗。

24细菌性疫苗：由细菌、支原体、螺旋体等制成的疫苗。包括活菌疫苗、死菌疫苗、纯化的多糖活蛋白质成分苗。

25基因工程菌苗：指利用重组DNA技术研制的菌苗。包括保护性抗原基因在原核或真核细胞中表达的生物合成亚单位疫苗，以某些细菌为外源基因为载体的活载体苗和通过基因组突变、缺失或插入的基因缺失疫苗。 26治疗性疫苗：是指在已感染病原生物或患某些疾病的机体中，通过诱生机体的特异性或非特异性免疫应答，以达到治疗或防治疾病恶化的天然、人工修饰合成或用基因重组技术表达的产品或生物制品。

27补体系统是由一系列蛋白质分子组成的，是机体的主要防御体系之一，在生物学反应中，如吞噬、调理、趋化和细胞溶解等，都有重要作用。

1新型生物反应器：①机械搅拌式生物反应器②鼓泡式生物反应器③气升式生物反应器④膜生物反应器⑤固定床和流化床生物反应器⑥自吸式生物反应器。

2国外生物技术产业特点：①现代生物技术产品销售额增长迅速②新医药是现代生物技术产业的主题产品③农业领域将掀起生物技术及产业发展的“第二个浪潮”④工业生物技术产业发展成为“第三个浪潮”。 3美国发展模式：①政府和私人对生物技术研究与开发持续的大量资金投入是至关重要的后盾②政府、大学和企业间的密切伙伴关系以及完善的技术转移机制是研究成果得以迅速商品化应用的桥梁③学术界的敬业精神和企业界的创业精神是发展的动力④日趋成熟的风险投资和股票市场是产业化的保障。 4美国的发展特点：①把握前沿，高度重视基础研究，特别是与生命科学相关的医学生物学研究②创造良好的机制和环境③鼓励形成集中区域和扎堆效应。 5我国发展优势：①政府高度重视②研究开发条件明显改善③人才和技术已有相当的贮备④生物、遗传资源丰富 6我国发展的劣势：①科技投入明显不足②技术贮备相对不足，创新成果不多③科技体制尚不能适应市场经济的需要④发展高技术产业的政策环境和机制尚不够完善

7总体战略目标：①立足创新②需求牵引③集成应用④重点突破 ⑤协调发展

8总体战略目标：努力提高生物技术在我国国民经济和社会发展中的贡献率，增强我国生物技术的创新能力和国际竞争能力。 9原料的保存方法：①冷冻法②有机溶剂脱水法③防腐剂保鲜

10生物原料的预处理：①动物原料 采集后要立即处理，去除结缔组织、脂肪组织等，并迅速冷冻储存；②植物原料 要择时采集，并就地去除不用的部分，保鲜处理；③微生物原料 要及时将菌细胞与培养液分开，并进行保鲜处理。

11分离纯化技术的要求：①技术条件要温和，要抑制宿主细胞或分泌产物中相应的酶活性，防止其消化降解待提纯产物，以保持目的产物的生物活性；②选择性要好，优化选择与组合各种分离纯化技术方法以达到较高的纯化倍数③去除细胞或分泌产物中非目标产物成分，同时尽量保持交工的目标产物成分的回收率；④要能直接衔接，不需要对物料加以处理或调整⑤整个分离纯化过程要快，时间短，能够满足高生产率的要求⑥保持环境清洁，防止杂物污染。 12蛋白质分离纯化方法：①盐析和有机溶剂沉淀法②按分子大小分离方法（微滤、超滤）③选择性沉淀④色谱法（离子交换色谱、凝胶过滤色谱）⑤电泳法 13含目的的产物的起始物料特点：①菌种类型及其代谢特性。包括菌种的各种生物学性质、产物和副产物种类、代谢物种类，产物类似物、毒素和能降解产物的酶等；②原材料和培养基的来源及其质量；③生产工艺和条件，包括灭菌方法和条件，生产方式，生产周期，生产能力，工艺控制条件、因素及方式等；④初始物料的生物、化学和生物学特性，包括产物浓度、主要杂质种类和浓度、盐的种类和浓度、溶解度、PH、黏度、流体力学性质和热力学性质。

14色谱优点：①分离效率高②选择性强③过程自动化操作④分离快速⑤使用范围广⑥高灵敏度的在线检测

15人源性生物制品的特点：①效价高、疗效可靠；②安全性好，不易产生副反应；③稳定性好；④资源有限，研究意义重大 16人源性生物制品的种类：①血液制品②尿液制品③胎盘制品④人体液细胞中的活性物质 17尿液中的生物活性物质：尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、人尿胰蛋白酶抑制剂、人绒毛膜促性腺激素、人尿中的其他活性物质

18动物源性生物制品特点：①原料来源丰富②制种类多③要重视安全性

19动物源性生物制品：动物血红素、胰蛋白酶、胰酶、胰岛素、胸腺肽、胆红素、肝素、硫酸软骨素、溶菌酶。

20菌苗存在问题：①尽管疫苗免疫取得了巨大的成功，但小于5岁的婴幼儿每年死于传染病的数目仍很高②与病毒相比，基因工程细菌及细菌核酸苗报道明显少。

21理想菌苗条件：①安全，不能有毒性②遗传性状稳定，无致癌性，无致畸变或致流产性③结构简单清楚，可生物降解，有生物相容性，与组织抗原无免疫学交叉反映④接受疫苗接种的各年龄组人群必须能够很高比例的产生保护性免疫⑤多价，有更大的覆盖面，最好一次性免疫⑥能口服，能有效诱导黏膜免疫⑦为大量人群应用，疫苗必须廉价⑧易于生产，贮存及服务不需冷藏。

22预防性疫苗与治疗新疫苗区别：①预防性疫苗的接种对象是健康群体，对易感人群均可适用，主要起免疫预防作用，安全可靠，治疗性疫苗使用对象是感染者②治疗性疫苗与预防性疫苗实用的目的不同，后者是为了防病，前者是为了治疗或防止病情恶化③治疗性疫苗应用时必须考虑适应症与禁忌症，也可根据需要进行各种组合和调整。

1生物制品：指采用现代生物技术手段人为地创造一些条件，借用某些微生物、植物或动物体来生产某些初级代谢产物或次级代谢产物，或利用生物体的某一组成部分，制成作为诊断或治疗或预防疾病或达到某种特殊医学目的的医药用品，统称为生物制品。

2生物制品学：是指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。

3现代生物技术领域：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、蛋白质工程、抗体工程、生物芯片技术、人类基因组计划、糖链工程、代谢工程、自动生化药物筛选技术、后基因组计划于人类蛋白质组计划、海洋生物技术、宇航生物技术、生化工程、下游工程或高效分离纯化系统。 4现代生物技术：农业生物技术、家畜生物技术、食品生物技术、环保生物技术、能源生物技术、海洋生物技术、医药生物技术、生物制品技术。

5生物制品分类：按来源分（人源生物制品、动物源生物制品、植物源生物制品、微生物源生物制品）按使用对象分（用于人的生物制品、用于家畜的生物制品、用于家禽的生物制品、用于作物的生物制品）按结构与功能（疫苗类、抗体类、人血液代用品、重组细胞因子、反义寡核苷酸、重组激素类）。

6细胞因子：是人类或动物的各类细胞分泌的具有度=多种生物活性的因子。它们是可溶性物质，是一组不均一的蛋白质分子，能调节细胞的生长和分化。 7干扰素：是一类重要的细胞因子，在同种细胞上具有光谱抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节等多种生物学活性。

8白细胞介素：是淋巴因子家族的一类，分别有单核—巨噬细胞、淋巴细胞及其他多种细胞产生。白细胞介素能激活免疫活性细胞，使之增殖分化，介导细胞间的相互作用。免疫调节功能，增强抗体免疫力。

9白细胞介素—2：能使机体内细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞等增殖，具有杀伤和清除肿瘤细胞和病毒感染细胞的功能，在体内是免疫监视功能的基础。 10细胞工程和基因工程的应用产生了两种医疗技术：细胞移植和基因治疗

11单抗最主要的特点是专一性和单克隆性，是针对一个抗原决定簇的、单一的、特异的、均质的抗体。

12盐析法：将硫酸铵或硫酸钠等中性盐加入到蛋白质溶液中，破坏蛋白质的胶体颗粒在溶液中的稳定因素而使其沉淀的方法。 13有机溶剂沉淀法：在蛋白质溶液中，加入与水互溶的有机溶剂，能显著的减小蛋白质的溶解度而发生沉淀。

14选择性沉淀法包括等电点沉淀法和选择性沉淀法。 15等电点沉淀法：对于两性物质，等电点时静电荷为零，是稳定的双电层及水化膜变弱或破坏，分子间排斥点位降低，吸引力增大，相互聚集产生沉淀。 16变性沉淀：是根据各种蛋白质在不同理化因子作用下稳定性不同的原理，而常用于提取溶液中的杂蛋白，选择性较强，方法简单，但使用和范围较窄。 17离子交换色谱：其原理是通过带电的溶质分子与离子交换剂中可交换的离子进行交换，从而达到分离的目的。

18反向色谱：是利用溶质分子中非极性基团与非极性固定相之间相互作用的大小，以及溶质分子中极性基团与流动相中极性分子之间在相反方向作用力大小的差异进行分离的。

19疏水色谱：主要是利用蛋白质表面上的疏水区域和介质的疏水基团之间的相互作用，无机盐的存在能使相互作用力增强。 20疫苗：是指用人工变异或从自然界筛选获得的减毒物或无毒的、活的病原微生制成的制剂，或用理化方法将病原微生物杀死制备的生物制剂，用于人工自动免疫以使人或动物产生免疫力。

21减毒活性疫苗：是将微生物的自然强毒株通过物理的、化学的和生物学的方法，连续传代，使其对宿主丧失致病力，或只引起亚临床感染，但仍保持良好的免疫原性，遗传特性，用这种毒株制备的疫苗叫做减毒活性疫苗。 22基因工程疫苗：是指使用重组DNA技术克隆并表达保护性抗源基因，利用表达的抗原产物，或重组体本身制成的疫苗。 23基因工程疫苗包括：基因工程亚单位疫苗、基因工程载体疫苗、基因缺失活疫苗、核算疫苗、蛋白质工程疫苗。

24细菌性疫苗：由细菌、支原体、螺旋体等制成的疫苗。包括活菌疫苗、死菌疫苗、纯化的多糖活蛋白质成分苗。

25基因工程菌苗：指利用重组DNA技术研制的菌苗。包括保护性抗原基因在原核或真核细胞中表达的生物合成亚单位疫苗，以某些细菌为外源基因为载体的活载体苗和通过基因组突变、缺失或插入的基因缺失疫苗。 26治疗性疫苗：是指在已感染病原生物或患某些疾病的机体中，通过诱生机体的特异性或非特异性免疫应答，以达到治疗或防治疾病恶化的天然、人工修饰合成或用基因重组技术表达的产品或生物制品。

27补体系统是由一系列蛋白质分子组成的，是机体的主要防御体系之一，在生物学反应中，如吞噬、调理、趋化和细胞溶解等，都有重要作用。

1新型生物反应器：①机械搅拌式生物反应器②鼓泡式生物反应器③气升式生物反应器④膜生物反应器⑤固定床和流化床生物反应器⑥自吸式生物反应器。

2国外生物技术产业特点：①现代生物技术产品销售额增长迅速②新医药是现代生物技术产业的主题产品③农业领域将掀起生物技术及产业发展的“第二个浪潮”④工业生物技术产业发展成为“第三个浪潮”。 3美国发展模式：①政府和私人对生物技术研究与开发持续的大量资金投入是至关重要的后盾②政府、大学和企业间的密切伙伴关系以及完善的技术转移机制是研究成果得以迅速商品化应用的桥梁③学术界的敬业精神和企业界的创业精神是发展的动力④日趋成熟的风险投资和股票市场是产业化的保障。 4美国的发展特点：①把握前沿，高度重视基础研究，特别是与生命科学相关的医学生物学研究②创造良好的机制和环境③鼓励形成集中区域和扎堆效应。 5我国发展优势：①政府高度重视②研究开发条件明显改善③人才和技术已有相当的贮备④生物、遗传资源丰富 6我国发展的劣势：①科技投入明显不足②技术贮备相对不足，创新成果不多③科技体制尚不能适应市场经济的需要④发展高技术产业的政策环境和机制尚不够完善

7总体战略目标：①立足创新②需求牵引③集成应用④重点突破 ⑤协调发展

8总体战略目标：努力提高生物技术在我国国民经济和社会发展中的贡献率，增强我国生物技术的创新能力和国际竞争能力。 9原料的保存方法：①冷冻法②有机溶剂脱水法③防腐剂保鲜

10生物原料的预处理：①动物原料 采集后要立即处理，去除结缔组织、脂肪组织等，并迅速冷冻储存；②植物原料 要择时采集，并就地去除不用的部分，保鲜处理；③微生物原料 要及时将菌细胞与培养液分开，并进行保鲜处理。

11分离纯化技术的要求：①技术条件要温和，要抑制宿主细胞或分泌产物中相应的酶活性，防止其消化降解待提纯产物，以保持目的产物的生物活性；②选择性要好，优化选择与组合各种分离纯化技术方法以达到较高的纯化倍数③去除细胞或分泌产物中非目标产物成分，同时尽量保持交工的目标产物成分的回收率；④要能直接衔接，不需要对物料加以处理或调整⑤整个分离纯化过程要快，时间短，能够满足高生产率的要求⑥保持环境清洁，防止杂物污染。 12蛋白质分离纯化方法：①盐析和有机溶剂沉淀法②按分子大小分离方法（微滤、超滤）③选择性沉淀④色谱法（离子交换色谱、凝胶过滤色谱）⑤电泳法 13含目的的产物的起始物料特点：①菌种类型及其代谢特性。包括菌种的各种生物学性质、产物和副产物种类、代谢物种类，产物类似物、毒素和能降解产物的酶等；②原材料和培养基的来源及其质量；③生产工艺和条件，包括灭菌方法和条件，生产方式，生产周期，生产能力，工艺控制条件、因素及方式等；④初始物料的生物、化学和生物学特性，包括产物浓度、主要杂质种类和浓度、盐的种类和浓度、溶解度、PH、黏度、流体力学性质和热力学性质。

14色谱优点：①分离效率高②选择性强③过程自动化操作④分离快速⑤使用范围广⑥高灵敏度的在线检测

15人源性生物制品的特点：①效价高、疗效可靠；②安全性好，不易产生副反应；③稳定性好；④资源有限，研究意义重大 16人源性生物制品的种类：①血液制品②尿液制品③胎盘制品④人体液细胞中的活性物质 17尿液中的生物活性物质：尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、人尿胰蛋白酶抑制剂、人绒毛膜促性腺激素、人尿中的其他活性物质

18动物源性生物制品特点：①原料来源丰富②制种类多③要重视安全性

19动物源性生物制品：动物血红素、胰蛋白酶、胰酶、胰岛素、胸腺肽、胆红素、肝素、硫酸软骨素、溶菌酶。

20菌苗存在问题：①尽管疫苗免疫取得了巨大的成功，但小于5岁的婴幼儿每年死于传染病的数目仍很高②与病毒相比，基因工程细菌及细菌核酸苗报道明显少。

21理想菌苗条件：①安全，不能有毒性②遗传性状稳定，无致癌性，无致畸变或致流产性③结构简单清楚，可生物降解，有生物相容性，与组织抗原无免疫学交叉反映④接受疫苗接种的各年龄组人群必须能够很高比例的产生保护性免疫⑤多价，有更大的覆盖面，最好一次性免疫⑥能口服，能有效诱导黏膜免疫⑦为大量人群应用，疫苗必须廉价⑧易于生产，贮存及服务不需冷藏。

22预防性疫苗与治疗新疫苗区别：①预防性疫苗的接种对象是健康群体，对易感人群均可适用，主要起免疫预防作用，安全可靠，治疗性疫苗使用对象是感染者②治疗性疫苗与预防性疫苗实用的目的不同，后者是为了防病，前者是为了治疗或防止病情恶化③治疗性疫苗应用时必须考虑适应症与禁忌症，也可根据需要进行各种组合和调整。