浅谈核酸药物-医学论文

时间:2023.11.3

  摘要:核酸药物是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA),主要在基因水平上发挥作用。一般认为,核酸药物包括Aptamer、抗基因(Antigene)、核酶(Ribozyme)、反义核酸(Antisencenucleic acid)、RNA干扰剂。由于其具有特异性针对致病基因,也就是说具有特定的靶点和作用机制,因此核酸药物具有广泛的应用前景。该文就核酸药物的分类简要介绍核酸药物及其研究进展。

  关键词:核酸Aptamers 抗基因 核酶 反义核酸 RNA干扰

  1 Aptamers

  Aptamer指的是能结合蛋白或其他小分子物质的单链或双链寡核苷酸。。体外筛选技术的发展和PCR技术的应用,使得Aptamer的研究近年来有了长足的进步,筛选到了一大批能与各种蛋白或小分子特异紧密结合的核酸分子(Apta-mer)。这些Aptamer包含了RNA、双链DNA、单链DNA等多种形式的寡聚核苷酸,其配体的性质各异。用于抗病毒的aptamer多为RNA分子,与基因表达调控有关的重要病毒蛋白作为其作用靶点,如HCV NS3-4A蛋白酶等均是理想的药物筛选靶点。

  2 抗基因(Antigene)

  抗基因核酸化合物能与基因组在复制泡或转录泡处结合,对两个过程都有影响,但只对转录过程的影响具有基因特异性。目前发现的抗基因大多是DNA。Roy等人设计了与干扰素表达调控元件特异性结合的寡核苷酸,可抑制干扰素的表达。。研究表明,B-arrestin2有望成为抑制吗啡耐受的形成以及逆转吗啡耐受状态的有效靶点。高峰等人构建携带B―aires-tin2抗基因RNA的表达载体可有效下调NGl08215神经细胞B-arrestin2的表达,实现基因沉默效应。

  3 核酶(Ribozyme)

  具有催化功能的RNA和DNA,分别称为酶性RNA和酶性DNA,两者统称核酶(Nucleozyme)。理论上,通过人工设计,核酶可以从mRNA水平对活体细胞内的任何基因进行灭活,从而调控相应蛋白的表达,以达到治疗疾病的目的。目前对于核酶治疗癌症等的研究较多。王神琴等利用小发卡状RNA单独及联合脱氧核酶对鼻咽癌细胞中EB病毒潜伏膜蛋白1(LMPl)基因表达的抑制作用进行研究。研究发现,小发卡状RNA联合脱氧核酶能够提高抑制膜蛋白1基因表达的效率,为探讨联合基因治疗在鼻咽癌基因治疗中的可行性提供实验基础。暑。血管内皮生长因子(VEGF)的过表达在肿瘤组织血管形成中起着重要作用,已经明确报道,大多数结肠癌组织的VEGF存在过表达。常树建等成功构建了抗-VEGF发夹状核酶腺病毒载体,发现其对人结肠癌HT-29细胞感染率可达80%。并对其VEGF的表达有明显的抑制作用。抗一VEGF发夹状核酶在卵巢肿瘤细胞及移植瘤上也显示了一定的抗肿瘤作用。

  4 反义核酸(Antisence)

  反义核酸是指能与特定mRNA精确互补、特异阻断其翻译的RNA或DNA分子。利用反义核酸特异地封闭某些基因表达,使之低表达或不表达,这种技术即为反义核酸技术。它包括反义RNA、反义DNA和核酶三大技术。与传统药物主要是直接作用于致病蛋白本身的原理相比,反义核酸作为直接作用于致病编码基因的治疗药物,它显示出诸多优点。

  (1)高度特异性:反义核酸药物通过特异的碱基互补配对作用于靶RNA或DNA,犹如“生物导弹”。

  (2)高生物活性、丰富的信息量;反义核酸是一种携带特定遗传信息的信息体,碱基排列顺序可千变万化,不可穷尽。(3)高效性:直接阻止疾病基因的转录和翻译。(4)最优化的药物设计:反义核酸技术从本质上是应用基因的天然顺序信息,实际上是最合理的药物设计。(5)低毒、安全:反义核酸尚未发现其有显著毒性,尽管其在生物体内的存留时间有长有短,但最终都将被降解消除,这避免了如转基因疗法中外源基因整合到宿主染色体上的危险性。目前,应用反义核酸治疗恶性肿瘤,已在神经母细胞瘤、膀胱癌、多发骨髓瘤、乳腺癌、胃癌中取得了一定的疗效,并且以反义寡核苷酸药物的应用最为广泛有效。福米韦生(fomivirsen)通过美国FDA批准成为第一个进入市场的ASODN类药物。其他ASODN类药物ISIS2302,ISIS3521/CGP64128A和G3139等在临床试验中也表现出良好的疗效。

  5 RNA干扰剂

  RNA干扰(RNA interference,RNAi)是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA(double-stranded RNA,dsRNA)诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象,是生物长期进化过程中对病毒、转录因子和其他转移核酸等外源物质的防御系统。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达,所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。胡晓霞等设计了不同的siRNA,是针对卵巢癌细胞中的基质金属蛋白酶9基因。结果显示,这些siRNA不同程度地抑制了蛋白酶9基因的表达,从而抑制了卵巢癌细胞的黏附和转移。对于血液系统最主要的恶性肿瘤之一的白血病,近年来的研究表明大部分是基因相关性肿瘤,因此,RNAi也广泛应用于白血病的相关基因功能研究上。现时,已对nm23、SUZl2、iASPP、PNAS-2等基因进行相关的研究,结果表明,该些基因可能参与了白血病细胞的增殖和凋亡过程。。这些致病基因的研究,直接为疾病的治疗提供可行的研究基础。


第二篇:失眠的药物治疗-医学论文


  摘要:失眠是一种睡眠质量达不到正常需要的主管感觉体验,常表现为入睡困难、易醒、早醒。据统计全球约有27%的人遭受失眠病症的困扰。近几年,随着生活节奏加快、工作压力增大,竞争更加激烈,越来越多的人出现不同程度的失眠。本文从引起失眠的因素到失眠的不良后果以及失眠的临床治疗等方面进行了论述,着重论述了失眠的药物及非药物治疗方法,从而改善和提高睡眠质量。

  关键词:失眠;因素;非药物治疗;药物治疗

  1 引起失眠的因素

  1.1 单纯精神因素 各种心理因素,使人产生焦虑,担心,忧虑和痛苦,都会引起失眠,失眠所造成的情绪波动,主要是瞬态,失眠的状态,大多是短期的, 这种失眠持续数日者,多选用快速短效的催眠药,能诱导入睡即可。

  1.2 疾病与失眠 失眠对健康的危害非常大,必须要引起足够的重视,及早治疗失眠。首先,慢性失眠对健康的危害最明显的就是影响工作和学习生活,记忆力减退,思维能力下降,工作效率降低等。严重的还会导致人体免疫力减退,多种慢性病及抑郁症、焦虑症等多种病症的产生,还可能出现轻生的念头。长期失眠有什么危害另外,青少年因睡眠质量下降会直接影响身体的生长发育;中年人长期失眠易导致情绪不稳、倦怠乏力、食欲不振、消化不良及性功能减退;妇女长期失眠会加速衰老、面容憔悴、月经不调、加重更年期综合症,出现潮热、汗多、畏寒以及忧郁、头痛、易怒等症状;老年人长期失眠将导致心脑血管疾病的加重和其他疾病的出现。一项最新研究显示,慢性失眠的危害还可能与早死有关。研究人员发现,相较于没有失眠的人来说,慢性失眠者整体死亡率高了2至3倍。失眠多梦的原因是什么失眠病位主要在心,并涉及肝、脾(胃)、肾三脏。机体诸脏腑功能的运行正常且协调,人体阴阳之气的运行也正常,则人的睡眠正常,反之,就会出现睡眠障碍失眠。

  1.3 饮酒与失眠 嗜酒者睡眠障碍与酒精对脑内神经细胞的损伤有关。

  1.4 环境因素与失眠 噪声是干扰睡眠的常见因素;光亮是影响睡眠的另一因素;另外寝室温度过冷、过热都妨碍入睡;湿度对睡眠亦有影响,干燥或过度潮湿都不利于睡眠。

  1.5 生物节律的改变引起的失眠 生物节律的改变如白班倒成夜班,或者出差旅行时差的变更等会引起失眠。

  2 失眠的不良后果

  2.1 诱发各种疾病 有些疾病可以导致失眠,但是失眠也会引起多种疾病,特别是由于长期失眠,需要长期服药,可能会破坏人体的内分泌系统,在身体的期初余额激素水平,导致免疫力下降容易引发高血压,糖尿病,引发各种躯体疾病和精神疾病。

  2.2 工作事故 失眠使患者白天倦怠犯困,注意力不集中,影响工作生活,易发生事故。美国睡眠障碍协会的调查显示,美国每年45%的车祸以及55%的工伤事故都是由于睡眠疾病引起的。

  3 失眠的治疗

  3.1 失眠的非药物治疗 治疗失眠的非药物治疗方法有心理治疗,自我调节治疗。

  3.1.1 心理治疗 心理治疗适用于治疗精神因素引起的失眠,如神经衰弱、癔病、心因性抑郁症和焦虑状态等。

  3.1.2 自我调节法 人为因素如睡前过食、暴饮、喝浓茶、过久地看书以及不定时睡眠等。

  3.2 失眠的药物治疗

  3.2.1 巴比妥类镇静催眠药 巴比妥酸盐是很老的药物,有很强的催眠作用,但其毒性作用与新一代药物相比较大,故限制了这类药物在临床上的使用。这类药物的治疗安全范围比较小,有明显的潜在成瘾作用、呼吸抑制作用和过量致死作用等,目前已很少用于镇静和催眠,其中只用苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态;硫喷妥偶尔用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。

  3.2.2 其他类镇静催眠药

  3.2.2.1 水合氯醛 催眠计量30分钟内即可诱导入睡,催眠作用温和,不缩短REM睡眠时间,无明显后遗作用。治疗失眠,适用于入睡困难的患者。短期应用有效,连续服用出超过两周则无效。

  3.2.2.2 格鲁米特 非巴比妥类催眠药,具有催眠、镇静、抗惊厥等中枢抑制作用。有阿托品样抗胆碱能作用和弱的镇吐作用。本品脂溶性高,过量中毒时不易透析,不易抢救。长期服用可成瘾,突然停药可引起撤药症状。可用于短期治疗失眠,但不适合长期使用,因为使用催眠药的有效期只有3-7天,再次给予本品治疗,应该是一个多星期的时间间隔。

  4 镇静催眠药的新发展

  4.1 非苯二氮卓类镇静催眠药

  4.1.1 唑吡坦 主要作用是镇静催眠作用,抗痉挛和肌肉松弛作用较弱。口服吸收快。口服后0.3-3小时血药浓度达峰值,清除半衰期平均2.4小时,作用可持续6小时,是短效的催眠药。本药作用快。服药后2小时血中浓度达到高峰。药物持续时间不太长,量积聚小,反复应用也极少积聚,较为安全,对呼吸抑制比较轻微,主要用于失眠的短期治疗。

  4.1.2 扎来普隆 具有镇静催眠、肌肉松弛、抗焦虑和抗惊厥作用。口服吸收迅速,一小时左右达到峰浓度,半衰期为0.9-1.1小时。血浆半衰期短,后遗作用较小,极少产生耐受性和依赖性,能明显缩短睡眠潜伏期,提高睡眠效率。

  4.2 天然催眠药物 天然催眠药物包括复方氨基酸助眠剂、复方维生素B12助眠剂、人参成分天然抗失眠药物、某些蛋白质/多肽类生物工程产品、营养性天然助眠制剂、咔哇、褪黑素等。

  总之,失眠已成为一个日趋严重的病症,不容忽视。必须高度重视,找到病因,及时进行心理或药物治疗。平时应做好自我调节,养成规律性的生理时钟,适度运动,合理饮食,提高睡眠和生活质量。

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