Recently, I saw the program positive psychology, which is the most popular opening course of Harvard University. Many people take this class and benefit from it. Essentially, I like it very much and I hope every one of us could get something from it.

Throughout this course, I understand a lot about the usual word happiness. Professor Talben  Shahar said that there are rising levels of depression around the world, that anxiety has become epidemic globally. Without any doubt, it is a phenomenon that people tend to be fragile and weak in face with hardship and struggle. Furthermore, there is a typical and vivid phrase that quiet desperation and comfortably numb. What a tremendous woeful thing it is. Why shall we be at ease and be filled with happiness to fulfill our compromise and go through our lifetime. However, the most important point to which I want to mention is that we should change our permanent model of thinking and our consistent attitude towards this changeable society. What should we do is as the way I will put forward as follow.

First and foremost, we should cultivate a correct value and belief. We do believe that there are human strengths that act as buffers against mental illness, such as courage, future mindedness, optimism faith, work ethic, hope, honesty, perseverance, the capacity for flow, insight, and interpersonal skill. In other word, we could form a psychological immune system to defend against the inevitable difficulties. In this way, we can avoid the depression and psychological problem in case that we are trapped into the dilemma where we feel nervous and uneasy. All what we should do is to make the complexity to simplicity whether from physical or from psychological. No matter what kind of circumstance in which you stay, you should know the priority is to cultivate the capacity of ourselves.

Secondly, as what the professor have been said in his speech, when we praise people indiscriminately, we are actually in the long run, potentially hurting them more than helping them, Whether it is their wellbeing, as well as their success. In short, the reasonable measure should we take is to learn how to praise different people. Meanwhile, we shall exercise every week, which is good more than harm to our health.

In addition to that, I want to refer to an excellent method that we can take the people who can literally transform their lives despite the circumstance as an example. I hold that when we study the best or the happiest, we could benefit from it. Whether or not, we should change ourselves, we should correct the wrong attitude, and we should form an extraordinary means to be popular and outstanding.

第二篇：麻省理工学院网易公开课《生物学导论》31课 文档

感恩节 我们今天要讲的是理性用药 而实际要讲的是人们对疾病的 分子生物学研究变革了

整个医药治疗的科学

而基本上讨论的内容都围绕着癌症 因此我会讲一个关于现代癌症治疗的 有趣的小故事

以及我们对疾病的分子生物学研究 是如何促进新疗法的迅速发展的 作为背景知识 如今我们使用的 大多数化学疗法都是过去四五十年 当癌细胞的分子和生化缺陷还不明了时 所发明的

因此这样发展出的化学疗法

是经验主义的 尝试性并容易出错的 比方说治疗儿童白血病最有效的 化学疗法之一局势烷基化物

能将甲基和乙基加到细胞中的靶分子上 它们最早被发现可以用于癌症 是因为一次大范围爆发

应该是在二战时那不勒斯的一艘船上 一瓶烷基化物被释放出来

很多人暴露于其中 而这些人 结果就出现了所谓的红血球减少 Poenia一般意思是减少 这里就是指 他们的白细胞减少

这种烷基化物其实早在一战时 就用于毒气战争了 因为一战时

有一种所谓的芥子气 是非常有效的武器 在大量杀死敌军方面甚至比大炮更有效 1946或47年有人注意到了这个

因意外暴露于泄露的烷基化物而导致的 白细胞减少

而五年后有人想到

如果它们能抑制正常的白细胞浓度 那么也许也可以有效的对抗

与此十分类似的问题

也就是白血病

记住当我们说白血病时

后缀-emia是指血液

而leuk-指的仍然是白色

也就是血液中有过量白细胞

通过这个意外的发现

人们就发现烷基化物

其实能很有效的治疗

通常甚至能治愈儿童白血病

尤其是急性淋巴白血病

对它或其他类似物质非常敏感

这是一种常见的儿童白血病

其实现在已经能治愈60%到70%的儿童 而在半个世纪之前听都没听说过 但回到我之前讲的

这种治疗方法是在

完全忽视了疾病的分子缺陷的

基础上发展出来的

这就导致了

你们还能听见吗

就导致了癌细胞的转移和复发

说到这个我想讲讲另一种白血病 也叫慢性髓细胞性白血病

好让你们了解人们从

最原始的描述到更为成功的治疗的 整个发现的过程

慢性髓细胞性白血病

我之前讲过前缀myelo-

指的是骨髓 这是来自骨髓的

来自骨髓中髓细胞的白血病细胞 它们也是巨噬细胞和粒细胞的前体 这些细胞在免疫反应中起着

重要的作用

而在这个慢性髓细胞性白血病过程中 也叫CML 会有三到四年的时间

患者会在血液中合成大量的

这些细胞

在三到四年之后

突然间就会爆发出所谓的慢粒原始细胞危象 你们可能记得我之前讲过blast这个词 这都是合为一体的

它指的是原始的 类胚胎的细胞

而突然间这些原始的类胚胎细胞 像巨噬细胞和

粒细胞一样分化不完全的细胞急剧增加 到了这时在血液中就会超出很多 这就是慢粒原始细胞危象

它会导致急性髓细胞性白细胞病 一到两年后就会死亡

通常都是这样

没人知道这个疾病的确切致病机理

这就使我可以用到另一个词

如果你以后继续做生化研究就会遇到 也就是病原物

我们所说的病原物

就是指引发疾病的物质

它们可能是外源的 也可能是内源的 是细胞内的分子导致疾病发生 关键的发现是在19xx年人们 观察CML细胞的染色体组成 染色体组成 我用另一个词

这样我们就可以扩充下词汇量 染色体组成也常叫做染色体组型 也就是在显微镜下观察有丝分裂时 可以观察到的所有染色体组成 记住正如之前讲过的

在细胞周期的间期

染色体几乎是不可见的

而在有丝分裂中期它们会浓缩

此时人们发现细胞发生了9-22易位 这是正常的9号染色体 这是22号 你们可能知道 人类染色体的编号 是从最大的为1号 一直到最小的 除了Y染色体之外这是最小的

而他们没有发现这个正常的染色体组成 而是发现了这样的一种

类似结构

也就是易位

这个易位导致了两个染色体间 序列的交换

注意它们是互相交换的

意即9号给一部分给22号

22号再给一部分给9号

然而交换的片段并不一定大小相等 所以在这个例子中

9号染色体得到的比22号多很多 由于这个基因片段的交换不均

这个9-22易位使得最小的染色体愈发小 它本身已经是最小的染色体了 最小的常染色体 非性染色体 此时它愈发的小了 因为这个 染色体易位使其失去了一大部分 由于这个发现是在费城得到的 所以也叫费城染色体

距现在已有四十年了 有时也叫

PH-1 原因我也不清楚 只知道是费城的 当研究者开始观察

其他慢性髓细胞性白血病的病例时 他们发现这种易位

尤其是费城染色体上的易位

几乎在所有病例中都存在

超过95%的慢性髓细胞性白血病

并且这个染色体也存在于

分化程度更高的在CML患者血液中 存在的巨噬细胞和粒细胞中

这就阐明了一个概念

有种干细胞

寡能干细胞 可以形成

各种分化程度更高的白细胞

它们都包邮这种染色体易位

于是患者的所有细胞

都包邮了这种染色体易位

这就阐明了一个概念

由于某种随机的基因变异

发生在这些人的血液中

这个特定的染色体会反复被发现

很有可能对疾病的发生

起着重要作用

但本身没有什么意义

人们还无法发现其内在联系

知道另一个毫不相关的领域的研究 也就是逆转录病毒的研究

发现了Abelson鼠科白血病病毒

它是以发现的人Herb Abelson命名的 他在国家卫生所首次发现

并在癌症中心阐释了其分子机制

Abelson发现他研究的这个病毒

末端携带着鼠科白血病病毒

它是个母病毒 杂交病毒

在其中间Abelson白血病病毒

有一个细胞原癌基因

被激活为致癌基因

因此情况就是一个细胞基因

比如劳氏肉瘤病毒的Src被激活了

显然它也叫做Abl

而这个基因对于理解染色体易位

如何导致癌症的机理是非常重要的

如果给小白鼠注射携带这个基因的逆转录病毒 这些表示的是重复性末端

原病毒的长末端重复片段

在逆转录病毒两端都有

如果用Abelson病毒注射小鼠

就会出现和慢性髓细胞性白细胞 非常类似的病症

这就引发了对Abl原癌基因的

染色体易位的研究

随后人们发现很有趣的是

Abl原癌基因恰好就在

9号和22号染色体的断裂点上

而这个易位导致的结果

及这个染色体和这个染色体的融合 就得到一个混合的基因

一个杂合的基因 携带了两个原本

毫无关联的基因片段 一个在9号染色体上 这是正常的Abl蛋白质

叫做c-Abl 正常的Abl细胞形式 这里可以看到非常简略的描绘

这是另一条染色体编码的另一蛋白质 Abl是这里编码的 另一个基因

叫做BCR是这里编码的

而由于发生了易位 Abl在这里

由于发生了易位

不仅得到了染色体片段的融合

还有两个原本毫无关联的基因阅读框的融合 由于这些融合

就会合成三种融合蛋白

在正常细胞中是不存在的

这里用p185 p210和p230表示

易位同样导致另一个基因BCR

BCR是指断裂点簇集区

融合的位点就叫做两个基因间的 断裂点

每个基因被切割互相融合的位点 就叫做断裂点

实际上在BCR所在的染色体区域内 有三个位点可以发生融合

如果你仔细观察这张图

可以看到很多不同的BCR蛋白

也是融合蛋白

而其内在含义就是

我们就看上面这张图

注意在所有这三者中

ABl蛋白都在C端

BCR在N端

这是BCR只下面是Abl基因 研究者发现

可能在BCR基因这部分

这部分或这部分发生了断裂

导致Abl总是和

一种 两种或三种BCR蛋白质融合 断裂点簇集区就说明

在之前的BCR基因上有很多位点 能使融合发生

如果从这里断裂 这是断裂点 BCR 得到长的部分

这是中等长这是最短的

有趣的是如果研究

其他类型的白血病

就会发现不同的融合蛋白质

这是慢性髓细胞性白血病 我之前讲过的 这是急性髓细胞性白血病

这是慢性嗜中性粒白血病

三种不同的白血病

我们不用管这些疾病的细节

除了这个融合蛋白的结构

会促进各种骨髓干细胞的增殖 从而导致这三种疾病

我们要探讨的更重要的一点是 这些融合蛋白的性质

这种通过染色体易位得到的融合 现在显然具有了两个亲本蛋白 原本所不具有的生物性质

这些注解表示了与Abl蛋白质以及 BCR蛋白质相关的

一系列不同的功能

我们不用过分深入

但要记住每一种蛋白质

都能和其他蛋白质相互作用

激活下游的信号级联

我们要讲的最重要的一点就是

这个SH-1区域 也就是Src-同源区域 和Src同源 相当于酪氨酸集美 因此这里试一个

比Src还要复杂得多

有着更多信号传递能力

由于这里标识出的不同区域

使得融合蛋白可以

有大量不同的信号伴侣

这样就能释放各种下有激活信号 如果研究SH-1区域的结构

它有和Src非常类似的酪氨酸激酶活性 更重要的是

如果将这个融合蛋白放入逆转录病毒中 现在不是Abl 而是BCR-Abl融合蛋白 你可以将其放入逆转录病毒中 就像这样 可以用它侵染小鼠

这样就会得到和人类的慢性

髓细胞性白血病几乎没有差别的病症 如果在酪氨酸激酶区域加入一个点突变 Abl蛋白质中 这是酪氨酸激酶区域 SH-1 这里

这里可以看到三种融合蛋白的 酪氨酸激酶区域

记住SH-1总是酪氨酸激酶区域 如果讲一个抑制性点突变

加到酪氨酸激酶区域中去

就能立刻去除这个逆转录病毒所有 导致白血病的能力

或其他类似的融合蛋白

因此这就意味着酪氨酸激酶区域 对于肿瘤形成是非常关键的

任何对其酪氨酸激酶信号活性的影响 都会导致肿瘤的崩溃

或使逆转录病毒无法形成癌症 因此这就是人们首次

确切证明常见的人类癌症

并不罕见的慢性髓细胞性白血病 是来自于随机的

染色体易位的结果

你也许会问 为什么一定会有这种易位 答案是我们并不清楚

似乎就像有种特定的装置

能够使这个片段和这个片段互相识别 并进行交换

可能并不是这样

实际上有可能染色体易位

在果穗中是随机发生的

在极少数情况下就有染色体易位 刚好形成这种融合

而这种融合

就形成了这种融合蛋白

而这个融合蛋白又进而引发CML

慢性髓细胞性白血病

这也就是说它是随机的

染色体易位偶然选中了正确的基因 而获得了这种染色体易位的

细胞就会开始疯狂增殖

形成慢性髓细胞性白血病

随后就爆发为急性阶段

除了这个染色体易位

还有其他类似的基因变异

和原来的染色体易位一同

形成非常严重的疾病

迅速导致白血病患者的死亡

理论上这就提供了一种有趣的

治疗癌症的方法

因为可以想象得到我们可以制造

一种酪氨酸激酶抑制剂

记住酪氨酸激酶是一类酶

能够将磷酸加到不同蛋白质的

酪氨酸残基上

另外记住我们花了一系列

生长因子受体上面有酪氨酸激酶区域 我这样将酪氨酸激酶区域画出

当这些生长因子受体被激活时

它们会将磷酸练到这些尾巴上

我把磷酸基团画成这样

也就是说配体的结合 例如表皮生长因子配体 或血小板源生长因子配体 会导致细胞膜上 能移动的两个受体结合到一起

比起磷酸化对方

通过这样来得到激活的信号

因为一旦被加上磷酸

它们就成了其他分子

能够附着并释放下游信号的位点

事实上人类基因组共编码

90种不同的酪氨酸激酶

由于这些酪氨酸激酶

在各种癌症中都会过度活跃

理论上这就是一种很好的

治疗癌症的方法

但我们来想想这其中的问题

首先如果要研发一种抗癌的疗法

那就要特异性针对Abelson酪氨酸激酶 而不是这对另外89种

人类基因组中的酪氨酸激酶

它们是活跃地保证正常细胞代谢的 在各种正常细胞中都存在

所以我们就要考虑细胞活性的问题 怎样合成出一种低分子量的化合物 选择性地抑制Abelson酪氨酸激酶 就是这里的SH-1基团

但不会干扰其他保证

正常生理机制的酪氨酸激酶

你会说这挺简单的

我们有90个基因

每个合成特异的蛋白质

而这些蛋白质是有很大差别的

因此如果我们可以

实际上如果了解这些蛋白质的三维结构 所有酪氨酸激酶看上去都差不多 都有双叶的结构

这是酶的活性位点

也就是说这里是催化裂缝

催化作用发生的位点

ATP的γ-磷酸被从ATP上

脱下来并加到需要被磷酸化的

底物蛋白质

其酪氨酸的羟基上

你只需要做一个低分子量的化合物特异性地 针对Abl蛋白质的酪氨酸激酶区域 而这个双叶的结构

这个双叶结构中就包含了SH-1区域 它有双叶结构

但在这幅简略的图中并未表示出来 问题在于

所有SH-1区域 所有酪氨酸激酶区域 都彼此紧密联系着

它们都来自于六七亿年前

就存在的酪氨酸激酶的前体

而由于基因复制时的多样性

形成90种不同的酪氨酸激酶

如果用X-射线晶体衍射观察

这些酪氨酸激酶的三位结构

它们基本都和这个类似

意即它们都有类似的催化裂缝

因为它们都来自共同的祖先

并保持了这个三位构象

因为这个三维构象对其功能的执行

似乎是非常重要的

相反你可以想象 如果最原始的

酪氨酸激酶有一些后代

发生突变而失去了三维结构

这些后代激酶就会失去

将底物蛋白酪氨酸磷酸化的能力 因此就会被从基因库中除去

因为它们是有缺陷的

这就解释了这90个不同的酶的

高度保守性

它们彼此非常相似

这就给制药者制造了很大的麻烦 因为人们想设计的

适合这里的低分子量药物

我在这里画个低分子量药物

它能构象特异性地和这个反应位点 催化裂缝中的氨基酸残基反应

它可能会结合并抑制Abl的酪氨酸激酶区域 但同时也有可能结合

并抑制一系列其他酪氨酸激酶

这就可能会导致灾难性的后果

比方说如果是非选择性药物

用一种低分子量的抑制剂来治疗 慢性髓细胞性白血病患者

一种低分子量化合物

会进入BCR-Abl蛋白质的催化位点

但同时也可能进入EGF受体的催化裂缝 而如果它使EGF受体关闭

就可能导致致命的腹泻

因为EGF受体

是用于维持结肠上皮细胞的结构的 因此你可能会杀死患者

仅仅因为你剥夺了

结肠细胞维持自身的能力

我们上节课还讲了造血作用

需要一系列生长因子受体

同样如果用非选择性的化合物

能够进入用于造血作用的

生长因子受体区域之一

就可能关闭整个骨髓

同样杀死那个病人

我只是给你们一些极端的例子

来证明发明药物时细胞活性是很重要的 考虑因素

另一个问题则是对靶标的亲和性

对催化位点的亲和性

亲和性是什么意思

如果观察对不同化合物的反应曲线

你会得到如下结果 你可以画条主线

大概就是这样的图表

很高的药品浓度

这是10的-4次方 这里则是

10的18次方 10的-7次方 10的-5次方 10的-4次方 这是药物的摩尔浓度

而这里是抑制的百分比

比方说我们能得到BCRAbl蛋白质

在试管中研究

假设我们对它的酪氨酸激酶活性

是否能响应某种我们发明的

对抗它的药物很感兴趣

这是酪氨酸激酶抑制的百分比

BCR-Abl蛋白质

我们能合成一种药 之后的回应曲线

就会像这样 你会说那这太好了

这是能关闭BCR-Able的药物

我们都还没管这个细胞活性的问题呢

但看看这里的药物剂量反应曲线

10的-5次方

如果换算回需要多少药物

来关闭病人的BCR-Abl蛋白质

他们每天要服用过的药片大概这么大

所以你要做的就是把药物量

减到这个范围内

因此只有得到

这样一条反应曲线时

比原本关闭激酶活性的剂量

高两到三个数量级

10的-7次方 这叫做亚微摩尔浓度

微摩尔是10的-6次方

这是微摩尔的十分之一 10的-7次方

就足以关闭酶的功能

如果能做到这样

那理论上就可以制成

这么小的药片给病人吃

而不是足球那么大

此外如果要合成非常复杂的

有机合成的亲和度很高的有机分子

也是很昂贵的

显然如果合成的化合物能有效一百倍 又只需要100倍的物质来运输进病人体内 那就是非常成功的治疗手段

还有另一个问题 我们讲了细胞活性 讲了效能或亲和力

对底物的亲和力

这是可以接受的药物

已经是10的-7次方的浓度

也是这条曲线的转折点

而这是不能接受的药物 是10的-5次方 我们还可以讲讲药物代谢动力学

我想让你们了解一下只要有多复杂 为什么它很难成功

你们知道如今生产一种有效的

临床药物并对人体检测要花多少钱吗 有人知道吗 要多少钱 对

大约要十亿美元 九亿到十亿

这可不是小数目

比你我赚的钱的总和还多

言归正传 什么是药物代谢动力学 很高兴我问了这个问题

药物在服用后 会在你体内留存多久 如果你是癌症患者的话

如果药物在摄入几分钟后

就被肾脏排出的话怎么办

不管是注射还是口服的

我们可以想象一下药物浓度

也就是血液中的药物浓度 这是时间 有些药物是这样的 用药方式是

比方说口服 它们是这样的

假设这是有效的药物浓度 有效浓度

我们可以通过这种测量方法知道有效浓度 只需测量出来即可

假设我们做了一种针对BCR-Abl蛋白的药物 它在血液中的代谢动力学是怎样的呢 可能像这样 这是1小时

这是2小时 这是3小时 4小时

它维持的时间够不够久 事实上

如果要杀死癌细胞

这也是最终目的

你希望它能够留存一会儿

因为我们知道CML癌细胞

白血病细胞的持续生长是依赖于

BCR-Abl激酶的持续作用的

事实上我们知道

如果关闭了慢性髓细胞性白血病细胞中 这些酪氨酸激酶 细胞就会内爆 这就说明实际上BCR-Abl蛋白质 不仅负责推动细胞增殖

也为它们提供了抗凋亡信号 使它们不至于坠入凋亡的深渊 制止它们自杀

这对肿瘤增殖的能力来说是很关键的 使患者体内的细胞数量增加 实际上及时给这些癌细胞提供 有效的方法来关闭BCR-ABL蛋白 30到50分钟 对它们是没什么作用的 你必须保持用药很长的时间 15到20个小时

所以你需要这样的药物代谢 它必须能留存很长一段时间 活着最好是这样

它能留存在血液中很长时间

有些药物会在血液循环中留存很久 有些则只能留存很短的时间 还有一个问题我们还没讲过 就是药物的代谢

事实上很多给病人服用的药物 都很快的呗肝脏中的酶分解了 肝脏一般是用来中和进入身体的 有毒物质的

因此很多进入身体的药物

或快或慢地都会被转化成别的东西 失去毒性 从而失效

你这时会说这也不是不能解决的 但还有一个麻烦

因为人类是多态性的种群

因为人类彼此在遗传上

是非常不同的 有些人代谢药物 比别人快很多

此时的情况是

大多数人都会迅速地代谢一种药物 因此医生会想给我们开

很高剂量的药 使我们体内

在足够长的时间里都有足够的药量 来起作用

比方说97%的人都会迅速代谢药物 因此开药的剂量就很大

来保证有足够的药量到达肿瘤

以补偿这个药物被肝脏代谢

迅速消耗的缺陷

它会被分解成为别的无害的化合物 你会说 这挺好的

就把剂量弄大点好了

但想想剩下的3%的人

分解这种药物的速率非常低

像那97%一样 这些人也会北开大剂量的药 因为经验告诉我们 大多数人

都会很快地代谢掉这种药物

而这些人的代谢是非常缓慢的

那他们会怎样呢

他们可能会挂掉 为什么

因为药物会在很长一段时间内

在他们体内起着活跃的作用

从而引发致命的结果

因此我们要注意药物代谢的

多样性 代谢的多样性

因为不同的人对药物的代谢是不同的 在药物代谢方面的多样性是很大的 人将我们代谢药物的方式

和小白鼠代谢的方式对比的话

你会问 为什么要管小白鼠是如何 代谢药物的呢 为什么它那么重要 事实是药物的第一步实验就是小鼠 使它们患上特定的癌症

然后注射药物

看肿瘤是否会萎缩

但如果小鼠代谢药物的方式

和人类非常不同

那么小鼠的试验结果

就会非常具有误导性

这些只是药物设计和试验中的

一部分问题而已

约在19xx年

诺华公司的前身

当时叫Ciba-Geigy 在瑞士的巴塞尔 他们研制出了高度特异性的抗Abel的 低分子量化合物 也叫Leveck

或者在欧洲叫Gleevec

发音是一样的 只是拼写不一样

事实上研发这种药物的困难之一 如下

制药公司为这个项目出钱的高层

一直都想让这个项目下马

为什么 因为全世界患慢性

髓细胞性白细胞病的人相对很少

每年美国有多少人

我也不知道10到15000个

所以问题在于从经济上讲

这个很少人患的疾病

是否能说服他们投资十亿元来研制新药 也许他们一代人都得不到

任何初始投资的回报

于是他们试了一次又一次

来对这个项目喊停

因为它似乎完全没有长期的经济效益 当然我们现在讲的不是生物

而是经济学 理性经济学

像这样的制药公司是不会这里花十亿 那里花十亿的

但却没有任何财政风险的

Gllevec对Abl激酶有高度特异性 而对其他两个激酶也是一样

另一种激酶也是酪氨酸激酶受体 叫KIT 这是受体酪氨酸激酶

而另一个拉萨激酶受体叫做PDGF受体 我们以前也是讲过的

着另外两种生长因子受体

KIT和PDGF受体都有酪氨酸激酶区域 因此它们符合这一系列过程

实际上由于进化的巧合

它们的酪氨酸激酶区域

和Abl的酪氨酸激酶区域非常相似 因此形成了BCR-Abl

事实上他们还没有真正形成转移性的药 智慧攻击90个酪氨酸激酶的

其中一个

而是攻击90种酪氨酸激酶里的三种Abl KIT 以及PDGF受体

而这本身

就已经敲响了这个蛋白质的丧钟

直到他们在人体上试验

然后发现了神奇的反应

原来大多数CML患者

服务药用浓度的Gleevec后

都会缓和慢性髓细胞性白血病

最终完全没有病症

这是你今天的问题

Gleevec会进入Abl酪氨酸激酶的催化裂缝 阻挡ATP结合位点 要记住

这些酶必须抢夺ATP的γ-磷酸

并转到蛋白质底物上

它是通过和催化裂缝表面的氨基酸 形成氢键来完成的

换言之 这里的催化裂缝

显然是由氨基酸组成的

Gleevec可以与之形成氢键

和催化两边的氨基酸形成氢键

我应该带张图来的

类似的氢键也可以在

PDGF受体和KIT的催化裂缝

表面的氨基酸上形成

而这个氢键可以在任何浓度形成 亚微摩尔少于10的-6到-7次方

甚至在特定条件下可以是10的-8次方 所以它具有很高的亲和力 是相对专一的 90种里只结合三种

我们可以作如下实验

如果将Gleevec加入BCR-Abl的细胞中 这是BCR-Abl可能的反应

这是EGF受体可能的反应

所以如果用这个浓度给病人服用 Gleevec会使BCR-Abl蛋白质关闭 但它不会关闭EGF受体

因为需要更高浓度的药物

来关闭其酪氨酸激酶区域

这里就可以体现所谓的选择性

这个酶在极少量时就能反应

而这个酶EGF受体及其酪氨酸激酶 他也是个生长因子受体

则需要大量的药物

才能得到显著效果

所以慢性髓细胞性白血病患者

他们大多数 约70-80%

都能显著地缓解病情

通常这种疾病可以在显微镜下监控

我们可以看到它们血液中未成熟的髓样细胞 发现它们之前极其大量

而现在几乎检测不到

然而在那些病情似乎得到缓解的病人中

还是可以用PCR试验来证明

他们血液中仍有残留的癌细胞

怎么做到的呢

假设这是个BCR-Abl融合蛋白

这是BCR这是Abl

你可以设计PCR引物一段特异性针对BCR序列 另一个则特异性针对Abl序列

而得到PCR产物的唯一方法就是

如果这两段序列在同一段mRNA上

也就是逆转录成cDNA

甚至也可以用经验组DNA做

于是人们可以用PCR来检测

这些细胞的存在以及染色体易位的发生

如果一段PCR产物针对BCR另一段针对Abl 这两段引物之间的距离不是很远

不会超过一千对碱基

这样PCR扩增就会很高效

事实上大多数从细胞学角度上讲

被治好的人

细胞学就是指对细胞的分析

包括在显微镜中看到了什么

于是这些病人 如果你观察其血液样本 从细胞学上讲他们被治愈了

但如果用更为灵敏的PCR分析

就能检测到残余的癌细胞

可能10的5或6次方中有一个细胞

存在于血液中 在一些列复杂的

细胞混合物中用光学显微镜

几乎是完全不可见的

因此这些病人会复发

在数年之后

一些病人开始回复其CML状况

实际上一个最近的欧洲研究

表明每年都有10-12%

用Gleevec治疗的CML病人复发

复发是什么意思呢

意思就是重新出现病症

疾病又回来了

他们重新患上这个疾病有趣的是

如果此时再观察其癌细胞

会看到什么

几乎每一粒都能发现BCR-Abl蛋白的改变 在大多数情况下

都有Abl激酶催化位点的

氨基酸残基发生的点突变

这些氨基酸替换不会抑制这个酶的 酪氨酸激酶活性

但它们会阻止Gleevec结合 此时这些病人

其肿瘤就不再对Gleevec有反应 此时人们就要发明一种新的 化合物来结合这个催化位点 几十存在这样的氨基酸替换 从而重新治疗这些病人 我们周三再见