生物医用功能材料综述报告
生物医用功能材料涉及材料学、医学、生物学诸方面领域的交叉边缘科学。它直接影响着人们的身体健康与生命,所以引起各方面的极大注意。具有巨大的社会意义。
生物医用材料发展简史
生物医用材料的应用已经有很长的历史了。早在公元前5000年,人类祖先就用了黄金来修补牙齿。公元前3500年,古埃及人用棉花纤维、马鬃缝合伤口。公元前2500年的中国和埃及的墓葬里被挖掘出假牙、假鼻和假耳朵。我国的隋唐时期采用了银、锡、汞合金来填补牙齿。1851年,当天然橡胶硫化法发明以后,人们用硬橡胶制作了人工牙托和鄂骨。
20世纪20年代。随着合成高分子材料的出现和发展,生物医用材料也得到了快速的发展,逐渐出现了用高分子材料制取人体器官的历史。金属的生物医用材料也得到了应用和发展。不锈钢在骨科、口腔科成功应用,受到了人们的重视和欢迎。钛基合金为生物医用材料也获得了大的进展。钛和钛合金具有优异的耐蚀性和低密度的优点,并且还具有生物相容性,成为了在骨科上重要的应用材料。Ti-Ni合金的形状记忆特性在骨科、牙科和心血管上得到了成功的应用。到下20世纪70年代,人工晶体、角膜、骨、人工上肝、肾、心脏等相继成功的诞生,随后开始了极广泛应用。生物陶瓷材料的出现,使得生物医用功能材料越来越丰富。
生物医用材料概述
生物医用材料(biomedical material)是用于对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的新型高技术材料。它是研究人工器官和医疗器械的基础,己成为材料学科的重要分支,尤其是随着生物技术的莲勃发展和重大突破,生物材料己成为各国科学家竞相进行研究和开发的热点。当代生物材料已处于实现重大突破的边缘,不远的将来,科学家有可能借助于生物材料设计和制造整个人体器官,生物医用材料和制品产业将发展成为本世纪世界经济的一个支柱产业.。
由生物分子构成生物材料,再由生物材料构成生物部件。生物体内各种材料和部件有各自的生物功能。它们是“活”的,也是被整体生物控制的。生物材料中有的是结构材料,包括骨、牙等硬组织材料和肌肉、腱、皮肤等软组织;还有许多功能材料所构成的功能部件,如眼球晶状体是由晶状体蛋白包在上皮细胞组成的薄膜内而形成的无散射、无吸收、可连续变焦的广角透镜。在生物体内生长有不同功能的材料和部件,材料科学的发展方向之一是模拟这些生物材料制造人工材料。它们可以做生物部件的人工代替物,也可以在非医学领域中使用。前者如人工瓣膜、人工关节等;后者则有模拟生物黏合剂、模拟酶、模拟生物膜等 。
近十几年来,生物医用材料的研究与开发,已成为世界各国高新技术重点发展的项目之一。这是由于生物医学功能材料应用广泛,仅高分子材料,全世界在医学上应用的就有90多个品种、1800佘种制品,西方国家在医学上消耗的高分子材料每年以10%~20%的速度增长。随着现代科学技术的发展尤其是生物技术的重大突破,生物材料的应用将更加广泛。
生物医用材料的要求
生物医用材料与人体接触,与人体健康有关,所以除了应具有医疗功能以外,还必须具有绝对安全可靠性,不允许对人体产生有害作用。
生物医用材料植入人的机体后,与人的组织直接接触和作用,要产生两种反 1
应:宿主反应——人体组织对材料作用的反应;材料反应——材料对人体生理环境作用的反应。这两种反应必须应对人体不产生有害的作用。要达到这个结果的必要条件是材料要具有很好的生物相容性和血液相容性。具体地讲,材料必须满足以下的要求:
(1) 对人体是无毒的(即必须是惰性材料);
(2) 不产生人体过敏反应;
(3) 不致癌;
(4) 不产生畸变;
(5) 不破坏所接触的人体组织;
(6) 与血液接触时,不破坏血液成分,不引起凝血和血小板凝聚,不改变电解质的平衡等。
除了这些条件以外,还需要有理想的物理性能和力学性能;来源广、价格低;容易加工成型;不发生性能退化现象等。
生物医用材料的分类
生物材料应用广泛,品种很多,有不同的分类方法。通常是按材料属性分为:合成高分子材料(聚氨醋、聚醋、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸乙醇酸共聚物及其他医用合成塑料和橡胶等)、天然高分子材料(如胶原、丝蛋白、纤维素、壳聚糖等)、金属与合金材料(如钦金属及其合金等)、无机材料(生物活性陶瓷,羟基磷灰石等)、复合材料(碳纤维/聚合物、玻璃纤维/聚合物等)。根据材料的用途,这些材料又可以分为生物惰性(bioinert)、生物活性(bioactive)或生物降解(biodegradable)材料。这些材料通过长期植入、短期植入、表面修复分别用于硬组织和软组织修复与替换。生物医用材料由于直接用于人体或与人体健康密切相关,对其使用有严格要求。首先,生物医用材料应具有良好的血液相容性和组织相容性。其次,要求耐生物老化。即对长期植入的材料,其生物稳定性要好;对于暂时植入的材料,耍求在确定时间内降解为可被人体吸收或代谢的无毒单体或片断。还要求物理和力学性质稳定、易于加工成型、价格适当。便于消毒灭茵、无毒无热源、不致癌不致畸也是必须考虑的。对于不同用途的材料,其要求各有侧重。
生物医用材料简介
(一) 医用金属材料
在医学上能用的金属材料主要是医用不锈钢、医用钴基合金、医用钛和钛合金,医用贵金属和医用形状记忆合金。
医用不锈钢是奥氏体不锈钢。主要在骨科和牙科得到了不少的应用。如制作各种人工关节、骨折内固定器、镶牙、矫形等。也可以用作心血管系统上的人工心瓣膜、血管内支架等。
钴基合金具有高的耐磨性和耐蚀性,所以在医学上广泛地用来制取人工关节、接骨板、骨钉等。另外,还可以用在口腔科制取义齿、基托等。也可以制取人工心瓣膜、血管内支架等。
钛和钛合金最大的优点是密度低,与人体硬组织的弹性模量基本相匹配,而且耐蚀性能高,对人体无毒性,所以广泛地用在制取义齿、牙床、牙桥、牙冠等牙科上领域。
形状记忆合金在医学上的应用,已在本章第四部分中进行了介绍,这里不再叙述。
医用贵金属主要是金、银、铂及它们的合金。这些材料对人体无毒、化学稳 2
定性好、耐腐蚀性能强、导电性优良。
金及其合金主要用于牙科,可以做成假牙。纯金箔可以包覆牙齿。
银与银合金具有高的导电性能,已在医学上用于植入型的电极和电子装置。银汞合金,又称汞齐合金是传统的龋齿填充材料。
铂与铂合金制造的探针广泛用于人体神经检测系统。铂合金丝还可以用于心脏起搏器。
(二) 生物陶瓷
生物陶瓷可以分为近于惰性生物陶瓷、表面生物活性陶瓷、可吸收生物陶瓷。
(1) 近于惰性生物陶瓷,就是在生物环境条件下不会发生化学反应的生物陶瓷。主要有氧化铝生物陶瓷和医用碳素材料。
氧化铝陶瓷与人体有好的相容性,它主要用在承受力的人工骨、关节修复体、牙根种植体等方面。
医用碳素材料与人体血液的相容性极好,力学性能优良,而且不可渗透性高,所以可以用于心血管系统的修整材料。
(2) 表面生物活性陶瓷,就是能与人体组织在界面上进行化学键性结合的陶瓷。主要有羟基磷灰石生物活性陶瓷和生物活性玻璃陶瓷。
羟基磷灰石生物活性陶瓷,能易与新生骨形成骨键后,能与人体组织很好地结合,不会产生不良反应。所以可以用于人工血管、气管、喉管的支架,牙齿植体等方面。
(3) 可吸收生物陶瓷,它是能在人体环境下逐渐被降解和吸收的生物陶瓷。但是,它的缺点是力学性能不太高。所以它不适用在承力骨的修复,一般用于骨缺陷的修复,耳听骨的补复和替换等。
(三)医用高分子材料
医用高分子材料,不仅能用于修复人体受伤的组织和器官,而且能制取人工器官来代替人体器官。医用高分子材料的种类很多,既有天然的高分子材料,如纤维素、淀粉、胶原、血纤维蛋白等;也有人工合成的高分子材料,如聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯等。而且新型的高分子材料在不断地诞生,这也会给临床医学上新的突破带来机遇。高分子材料的人工器官在医学上的应用已经比较普遍。下面进行一些简单的归纳:
心脏瓣膜:用聚四氟乙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、硅橡胶;
心脏起搏器:用聚乙烯、乙缩醛;
肺:用硅橡胶、聚烷基酮、硅砜、聚碳酸酯;
肾脏:用醋酸纤维素、聚丙腈、聚砜、聚氨酯;
胰脏:用丙烯酸脂共聚物(中空纤维);
食道:用聚硅酮、聚氟乙烯;
喉头:用聚乙烯、聚四氟乙烯、聚硅酮;
气管:用聚乙烯、聚四氟乙烯、聚硅酮、聚酯纤维;
玻璃体:用聚乙烯醇水凝胶;
角膜:用硅橡胶、聚丙烯酸酯;
晶状体:用硅橡胶球;
鼻子:用聚乙烯、硅橡胶;
耳朵及鼓膜:用硅橡胶、丙烯酸基有机玻璃聚乙烯; 手术后缝合线:用聚亚胺酯。
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常用的医学生物材料
(一)医用硅橡胶(silicone rubber)是美容外科中应用较广的生物材料(组织代用品).它是高分子有机化合物聚硅酮的一种橡胶样固体形态,又称二甲基硅氧烷.
(二)人工骨:随着生物医学和材料的发展,各种人工制备的生物材料植入骨内替代骨移植,临床应用效果好.这些人工合成或提取的植入材料生物相容性好,对骨形成具有明显的诱导作用,被泛称为人工骨(artificial bone).
生物医学功能材料发展的主要动力
生物医学材料得以迅猛发展的主要动力来自人口老龄化、中青年创伤的增多、疑难疾病患者的增加和高新技术的发展。人口老龄化进程的加速和人类对健康与长寿的追求,激发了对生物材料的需求。作为世界人口最多的国家,中国已进入老龄化国家行列,生物材料的市场潜力将更加巨大。
生活节奏的加快、活动空间的扩展和饮食结构的变化等因素,使创伤成为一个严重的社会问题。我国创伤住院年增长率达7.2%,高居住院人数第2位。美国19xx年用于骨骼-肌肉系统损伤患者的治疗费高达1280亿美元,仅骨缺损患者就达123万,其中80%需用生物医学材料治疗。在全球,心脑血管疾病、各种癌症、艾滋病、糖尿病、老年痴呆症等发病率逐年增加,急需用于诊断、治疗和修复的生物材料。
随着生物技术的发展,不同学科的科学家进行了广泛合作,从而使制造具有完全生物功能的人工器官展示出美好的前景。人体组织和器宫的修复,将从简单的利用器械机械固定发展到再生和重建有生命的人体组织和器宫;从短寿命的组织和器官的修复发展至永久性的修复和替换。这一医学革命(特别是外科学),对生命利学和材料等相关学科的发展提出了诸多需求,对生物医学材料的发展产生了重要的促进作用。
发展我国生物医学材料的建议
生物医用材料是材料科学与工程的重要分支,其最大特点是学科交叉广泛、应用潜力巨大、挑战性强。随着新材料、新技术、新应用的不断涌现,吸引了许多科学家投人这一领域的研究,成为当今材料学研究最活跃的领域之一。在我国,生物医学材料的研究虽然取得一些令人瞩目的成果,但整体水平不高,跟踪研究多,源头创新少。在产业化方面,生物医学材料及其制品占世界市场的份额不足2%,主要依靠进口,产品技术结构和水平基本上处于初级阶段。结合我国国情和学科发展趋势,按照"有所为,有所不为,重点突破"的原则,应在下面五个方面开展重点研究:
一是生物结构和生物功能的设计和构建原理研究。着重研究具有诱导组织再生的骨、软骨及肌腱等基底材料和框架结构的设计及其仿生装配;
二是表面/界面过程-材料与机体之间的相互作用机制研究。从细胞和分子水平深入研究材料与特定细胞、组织之间的表面/界面作用,揭示影响生物相容性的因素及本质。
三是生物导向性及生物活性物质的控释机理研究。研究可自控或靶向释放蛋白、基因等特异性生物活性物质的材料的设计以及生物导向性原理;用于组织细胞和基因治疗的半渗透聚合物膜的设计、自装配及特异性细胞密封技术;
四是生物降解/吸收的调控机制研究。研究生物降解/吸收材料的分子结构 4
和生物环境对其降解的影响、降解/吸收速度的调控、降解/吸收及代谢机制,以及降解产物对机体的影响。其目标是为组织工程化人工器官生物材料及药物控释材料的自成、改性方法提供理论基础,实现材料参与生命过程和构建生命组织的目的。
五是材料的制备方法学和质量控制体系研究。主要研究生物医用材料及修复体的计算机辅助设计;
通过上述研究的开展,将使我国生物材料的研究水平有较大提高,为我国生物医用材料科学及其产业的发展奠定坚实的基础。
生物医用功能材料的意义
生物医用功能材料随着科学技术的发展、人类社会的进步也在不断地向前发展。新的功能更好的医用材料在不断地出现。医用复合材料的研究与开发在进行中,其他新型的生物材料也在不断出现,它们将造福于人类,并促使人类社会的不断前进。
同时生物医用材料为挽救生命和提高人民健康水乎也做出了重大贡献,当前正面临重大突破。我国加入 WTO后,生物医用材料产业将面临更大的挑战和更多的机遇,生物材料科学工作者任重而道远。相信,在国家的大力支持下,跨部门、跨学科通力合作,通过走自力更生与技术引进相结合的发展之路,在生物材料组织工程化、分子设计、仿生模拟、智能化药物控释等方面重点投人,生物医用材料必将为全面提高人们的生活水乎,造福人类做出更大的贡献。
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第二篇:第七章__生物医用药用功能材料
第七章 生物医用药用功能材料
随着化学工业的发展和医学科学的进步,生物医用药用功能材料的应用愈来愈广泛,从高分子医疗器械到具有人体功能的人工器官,从整形材料到现代医疗仪器设备,几乎涉及到医学的各个领域,都有使用医用高分子材料的例子。所用的材料种类已由最初的几种,发展到现在的几十种,其制品种类已有上千种。生物医用药用功能材料即医药用仿生材料,又称为生物医药材料,这类材料是用于与生命系统接触并发生相互作用,能够对细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的天然或人工合成的特殊功能材料。
生物医用药用功能材料作为一类新兴材料发展很快,每年以20~30%的速度递增。1980年世界销售额达200亿美元,1990年将增加到500亿美元。其中,医用高分子材料大量用于医疗器具和器械,而且用作人体器官或肌体组织的代用品,短期或长期植入人体内,起到人体某种功能的作用。近年来,这类生物医用药用功能材料的人工器官发展更为迅速,目前国外有数以百计的人靠人工器官维持着生命,仅在美国,每年约有100万人接受人工器官的植入手术,其中人工心脏瓣膜3.5万人;人工血管18万人;人工髋骨12.5万人;人工膝盖605万人;人工肾5万人;人工乳房12.5万人等。
人类利用天然材料治病的历史已有数千年,公元前2500年在中国及埃及人的墓穴中已发现有假手、假耳等人工假体,我国隋唐时代就有了补牙用的银膏。金银铂等贵重金属最先用于临床实践,它们都有良好的化学稳定性和易加工性能。1926年,不锈钢材料用于骨科治疗,20世纪50年代用纯钛制作的骨丁、骨板已用于临床,70年代后期以Ti-Ni系为代表的形状记忆合金成为骨科、口腔科医用金属材料的重要组成部分。高分子生物材料的发展略晚于金属材料,20世纪60年代初,聚甲基丙烯酸甲酯开始用于髋关节的修复,促进了医用高分子材料的发展。生物陶瓷的开发研究开始于60年代初,首先是用于骨校正和牙种植的多晶氧化铝陶瓷,1967年,低温各向同性碳用于临床,1971年羟基磷灰石陶瓷获得临床应用,从此,生物陶瓷复合材料成为一个重要的研究领域。在生物陶瓷的骨架结构中引入生长因子,使陶瓷具有生物学功能是目前较为活跃的研究领域之一。
目前, 生物医用药用功能材料应用很广泛,几乎涉及到医学的各个领域。按其应用大体可分为不直接与人体接触的、与人体组织接触的和进入人体内的三大类。与人体接触的和进入体内的材料虽然是一小部分,但它决定了最近数十年来医学上的许多成就。它们中的绝大多数属功能高分子范畴,有的具有人体组织或器官的某些功能;有的利用其物理化学性能阻止或疏通某些功能障碍,使之恢复其正常功能;有的只作为医疗器械使用,由于它与人体表面或体内或长或短时间的接触,对其生物学性能仍有一定的要求。
生物医用药用功能材料从原料、助剂、材料合成到制品结构设计加工,从生物学性能的检验到临床验证,涉及的专业和学科很多。生物医用药用功能材料作为一门边缘学科,结合了化学、物理、生物化学、合成材料工艺学、病理学、药理学、解剖学以及临床医学等等多方面的知识,涉及许多工程学的问题。这些学科相互渗透、相互交融,促使生物医用药用功能材料的品种日益丰富,性能逐渐完善,功能日益齐全。
二十一世纪生物医用药用功能材料将进入一个新的时代,目前国内已有十几个省市的单位从事生物医用药用功能材料的研究和生产,涉及到六十多种材料,其制品品种已达200多种,如人工皮、人工骨、人工脏器、人造血液、各种整形材料和医疗器械等。自上海橡胶制品研究所与有关医院协作研制的硅橡胶心脏瓣膜,1965年已成功地植入人体以来,医用高分子的发展为保障人民身体健康,战胜各种疾病,探索生命奥秘,起到了及其重大的作用,发展多种新型的生物医用药用功能材料,已成为医学、药学以及材料学、化学工作者所共同关心的问题。
第一节 生物医用药用功能材料的特征与评价
1.1生物医用药用功能材料的基本性能要求
生物医用药用功能材料在使用的过程中常常与生物肌体、体液、血液等等相接触,有些还长期在体内放置,因此要求其性能较为出色,生物医用药用功能材料的要求比普通工业用材料的要求要高的多,尤其对植入性材料的要求更甚。对于在人体内应用的高分子材料一般要求如下:
(1) 化学性能稳定,对人体的血液、体液等无影响,不形成血栓等不良现象;人体是一个相当复杂的环境,血液在正常环境下呈微碱性,胃液呈酸性,且体液与血液中含有大量的钾、钠、镁离子,含有多种生物酶、蛋白质。人体的环境易引起聚合物的降解、交联及氧化反应,生物酶会引起聚合物的解聚;体液会引起高分子材料中的添加剂析出,血液中的酯类、类固醇以及脂肪等等会引起聚合物的溶胀,使得材料的强度降低。例如聚氨酯中所含的酰氨基团极易水解,在体内会降解而失去强度,经嵌段改性后,化学稳定性提高。而硅橡胶、聚乙烯、聚四氟乙烯等等分子链中不含可降解的基团,化学稳定性则更为出色。另外需在体内降解的骨丁、骨板、手术缝合线等等则要求材料在体内在一定的时间降解,尽快地被组织分解吸收,而不应在体内产生对人体有毒、有害的副产物。
(2) 材料与人体的组织相容性良好,不会引起炎症或其它排异反应;
一些含有对人体有毒有害的基团是不能用作生物医用药用功能材料的,有些添加剂对人体有害或有些残留单体对人体有不良影响,都应引起极度的警惕。有些添加剂会随时间的变化,而从材料内部逐渐迁移到表面与体液及组织发生作用,引起各种急性和慢性的反应。如:急性局部的炎症、坏死、形成血栓以及异物排斥反应;急性全身反应有急性毒性感染、发热、循环障碍等等;慢性局部炎症,组织增生或组织粘连溃疡;慢性全身反应如慢性中毒,脏器功能障碍等等。
(3) 无致癌性,耐生物老化,长期放置体内的材料其物理机械性能不发生明显变化。
生物医用药用功能材料植入人体时,应考虑材料的物理性质和化学性质,另外还应考虑其形状因素。引起癌变的因素是多方面的,有化学因素、物理因素以及病毒等等。医用高分子材料植入人体后,其本身的性能以及它所包含的杂质、残余单体等都有可能引起各种副反应的发生。研究表明高分子材料对人体并不存在更多的致癌因素,当植入材料是粉末、海棉、纤维状时,不会产生肿瘤,组织细胞会围绕它们生长,不会由于氧和营养不足而产生变异,致癌的危险很小。而当植入的是片状时,大体积的薄片出现肿瘤的可能性要比在薄片上穿孔时高出一倍左右,其原因可能是由于植入的高分子材料影响了周围细胞的代谢,细胞营养不充分,长期受到异物刺激而产生变形所致。
有些材料需要植入体内长期存放,因此这类材料应选用化学稳定性好,不含降解基团,机械性能稳定的材料。如在体内短期放置,机械性能明显下降的材料如尼龙,一般不宜选作长期植入体内的材料。有些材料植入体内后,还要承受一定的负荷及动态应力,如人工骨关节。材料机械性能的降低,不会使材料本身的破坏而丧失使用功能。
(4) 不因高压蒸煮、干燥灭菌、药液等消毒措施而发生质变。
生物医用药用功能材料在植入体内之前都必须经过严格的消毒处理:
A 蒸汽灭菌的温度一般在120°C~140°C,不能选用软化点低于此温度的材料。
B 化学灭菌通常使用环氧乙烷、碘化合物、甲醛、戊二醛等等,采用化学灭菌可以进行低温消毒,而避免了材料产生变形。但应避免材料与灭菌剂发生副反应,除了化学反应外,还应避免材料吸附灭菌剂,应用时,必须除去灭菌剂之后方可植入体内。
C g射线灭菌的优点是穿透力强,灭菌效果好,可连续操作,可靠性好。但g射线辐射能量大,会引起机械强度下降。具有灭菌作用的g射线要在3mrad以上,如此剂量的辐射足以对材料的性能受到影响。
除上述一般要求外,根据用途的不同和植入部位的不同还有各自的特殊要求,与血液接触不得产生凝血,眼科材料应对角膜无刺激。注射整形材料要求注射前流动性好,注射后固化要快等等。作为体外使用的材料,要求对皮肤无害,不导致皮肤过敏,耐汗水等浸蚀,耐消毒而不变质。人工脏器还要求材料应具有良好的加工性能,易于加工成需要的各种复杂的形状。不同的用途要有许多特殊的要求。
1.2生物相容性
生物材料在与人体组织接触时会产生有损肌体的宿主反应和有损材料性能的材料反应,在生物体方面往往出现毒性反应、炎症和形成血栓等等。这就要求所生产的生物材料在生理环境中具有生物相容性(biocompatibility),这是生物医用药用功能材料区别与其它材料的最基本的特征。材料所引起的宿主反应应能够控制在一定的可以接受的水平,同时材料反应应控制在不至于使材料本身发生破坏。材料与机体组织相互作用,生物活体对材料系统的反应称为宿主反应,主要有过敏、致癌、致畸形以及局部组织反应、全身毒性反应和适应性反应等等。材料反应通常包括生理腐蚀、吸收、降解与失效等等。
生物相容性是指材料在特定的生理环境中引起的宿主反应和产生有效作用的综合能力。主要包括血液相容性以及组织相容性。
血液相容性主要是指生物医用药用功能材料与血液接触时,不引起凝血及血小板粘着凝聚,不产生破坏血液中有形成份的溶血现象,即溶血和凝血。医用材料与体液、血液的接触主要是在材料的表面,所以在考虑机械性能之外,在材料表面结构的合成与设计中,应考虑材料的抗凝血性,该工作主要包括惰性表面、亲水性表面、亲水-疏水微相分离结构表面及其表面修饰。表面修饰除了化学官能团修饰,还应有溶解或分解血栓的线熔体、透明质酸等生理活性物质的固定。用来改善材料的亲水性的单体有丙烯酰胺及其衍生物、甲基丙烯酸-b-羟乙酯等等。在侧链上具有寡聚乙二醇的丙烯酸酯类可以防止血浆蛋白的沉积,负电荷型聚离子复合物能有效地降低血小板的粘着和凝聚。
由于牛肺或猪肠粘膜中提取的天然大分子生物制品是天然的抗凝血剂,把肝素牢固地结合在高分子材料表面,就能够制造抗凝血的高分子材料,但是由于肝素的结构式中不存在双键,故很难直接以自由基的方式进行接枝,有人采用化学方法的共价键、离子键和γ射线照射进行接枝共聚以及光引发接枝等等。除上述用肝素固定化来提高抗凝血效果外,还有等离子体聚合和等离子体表面处理技术等。
组织相容性是指活体与材料接触时,材料不发生钙沉积附着,组织不发生排拒反应。组织相容性也是基于亲水性、疏水性以及微相分离的高分子的表面修饰、特别是细胞粘附增殖材料更为引人注目。材料与组织能浑然成为一体是当今组织相容性研究的热点课题。对于细胞培养来说,粘附增殖是我们所期望的;但在组织相容性中材料的粘附增殖还有另外的意义,如白内障手术后植入的人工晶体应是组织相容而又能排斥纤维细胞在晶面上的粘附增殖,以避免白内障复发。硅橡胶(聚二甲基硅氧烷)是使用的最多的组织相容性材料,常常用作导管、填充材料等等。但在长期动态下使用时,会引起异物反应机械性能仍不能满足要求。
研究评价生物相容性标准与标准方法一直是生物医用药用功能材料研究的重要组成部分。临床使用前对生物医用药用功能材料进行严格的测试与评价以确保生物医用药用功能材料的临床使用的安全性是十分必要的。国际标准化组织ISO/TC194制定了生物医用药用功能材料的检验测试项目。其标准实验是可重复性实验,其程序一般由简到繁,从体外到体内,先动物,后人体。
1.3生物降解吸收材料
有些外科内植用的材料作为永久性材料植入体内时,希望材料的组织相容性良好,在体内保持稳定,耐生物老化性良好。但有些材料期望它能在发挥作用后降解,被组织吸收,通过正常的循环被排出体外。如可降解的手术缝合线,被用来缝合内脏的手术口,避免了二次手术拆线;可降解的骨丁、骨板经过一定的时间后被正常的组织所填充覆盖吸收,避免了拆除的痛苦。
目前主要采用的医用高分子材料有种类有脂肪聚酯、聚丙交酯、聚内酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚乳酸等等。生物降解吸收医用材料在体内的降解大致有水解与酶解两类。水解产物应无毒副作用,分子量较小,能够经肾脏排出;酶解产物应能够参与正常的代谢。生物降解医用高分子的研究目前主要集中在:
A 以形状、表面积以及不同的链节比例等控制合适的降解速度,以保证材料在正常的使用期限中具有良好的性能而在活体康复后尽快降解。
B 在大分子链上引进功能基团,引进抗体、药物活性物质,进行官能团修饰以增进材料的亲水性,加快材料的水解速度。
C 通过嵌段共聚控制缓释药物的释放速度,改善药物通过膜的透过性。
由于可降解高分子材料不需二次手术移出,因此其特别适合于一些需暂时性存在的植入场合。根据其临床中的应用,可分为以下几类:(1)外科手术缝合线;(2)骨固定材料;(3)人造皮肤;(4)药物释放体系。
第二节 医用功能材料的分类与应用
迄今为止人们研究过的医用功能材料已有1000多种,在临床上广泛应用的也有几十种,涉及到材料学科的各个领域。根据材料的属性,它可以分为以下几类:
(1) 医用金属材料(biomedical metallic materials)
(2) 医用无机非金属材料或称为医用陶瓷(biomedical ceramics)
(3) 医用复合材料(biomedical composites)
(4) 医用高分子材料(biomedical polymer)
2.1医用金属材料
医用金属材料是用作医学材料的金属或合金。医用金属材料一般具有较高的机械强度和抗疲劳性能,是临床应用最广泛的植入材料。很早金属材料就在临床上有所应用,最初的医用金属材料是金属板和针,用于固定骨折。二十世纪40年代,医用金属材料应用已经非常普遍,主要用于骨和牙等硬组织的修复和替换,如人工关节,人工骨及各种内外固定器械,还参与制作血管扩张器、人工气管、生殖避孕器材及各种外科辅助器件。最先广泛用于临床治疗的金属是金、银、铂等贵重金属,它们具有良好的稳定性和加工性能。之后,铜、铅、镁、铁和钢等曾用于临床实验,但因耐腐蚀性、生物相容性较差以及力学性能偏低未受到广泛应用。随着冶金技术的进步,不锈钢逐渐应用于临床,虽然抗腐蚀性并不十分理想,但易加工,价格低廉,是目前应用最广的金属材料。现已用于临床的医用金属材料还有钴基合金和钛基合金、形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。其中钛被称为“亲生物金属”,它强度大,密度与人骨相近,又不受人体组织液腐蚀,适用于人体,在医学上有特殊用途;用钛代替或修补骨骼损失,新骨骼和肌肉可以在钛上生长,形成的钛骨犹如真骨;钛制的头盖骨、肘骨,已用于临床;利用钛镍合金的形状记忆特性,可疏通血管或胆道阻塞。目前,国内外正开展在金属表面生物相容性、硬度、耐磨性和耐腐蚀性等的研究工作。
2.1.1 对医用金属材料的性能要求
(1) 力学性能
对医用金属材料,既要求具有良好的静态性能,又要求具有抗周期性作用的动态性能。屈服强度、断裂强度、弹性模量、疲劳极限是主要的强度指标。人们期望的医用金属材料应该是具有镁的弹性模量,钴铬钼合金的强度,钛合金的抗腐蚀性和生物相容性,以及不锈钢的可加工性。
弹性模量是医用金属材料在骨科应用中的一个重要指标。人骨具有17GPa的弹性模量,钛合金具有110至124GPa的弹性模量,钴铬钼合金是240GPa。在弹性模量上人骨与植入体内的金属之间的差别,使两者在承担负载方面不均衡。应力不均衡的结果,金属材料在体内产生应力遮挡,使与植入物相邻的骨不能变得与没有植入物时一样结实牢固。
耐磨性也是医用金属材料的一个重要指标。过度的磨损能导致植入物部件过早失效。另外,磨损金属碎屑可能与人体不相容。
(2)腐蚀性能
医用金属材料必须能在体内环境中抗腐蚀。所有类型的腐蚀在处于体内环境下的医用金属材料中已经被观察到:均匀腐蚀、点和缝隙腐蚀、应力腐蚀、开裂腐蚀、疲劳和晶间腐蚀。除均匀腐蚀以外的腐蚀在人体内都是不能容忍的。而能够容忍的均匀腐蚀也很有限,只有腐蚀速率低于0.25um/年的材料才可以被考虑作为医用金属材料。
表面钝化是耐蚀性的最重要判据。例如,不锈钢和钴铬钼合金,由于含铬使之钝化而抗均匀腐蚀,其他类型元素的加入可以抗非均匀类型的腐蚀,例如点腐蚀等。但是钛及其合金不依靠铬钝化。另外,表面光洁度也可以影响耐磨性和耐腐蚀性,表面光洁度高更耐磨损和耐腐蚀。
2.1.2 常用医用金属材料
最典型的医用金属材料是骨科植入物,像人工髋关节和膝关节,以及骨钉等。对于这些结构性的应用,最主要的材料是不锈钢、钴基合金、各级纯钛和钛合金等。
(1)不锈钢
不锈钢用于制作植入物最多,这不仅是其价格便宜,易于通过常规技术成型,而且因为它的力学性能在较大的范围内是可控的,能提供最佳的强度和韧性。但是在体内长时间使用,不锈钢的耐腐蚀性不够。不锈钢最适用于制作短期的骨折处理装置,如螺钉、骨板、髓内钉以及其他一些临时固定器械。以前,人工髋关节主要是由不锈钢制作的。现在,这些长期植入物一般选用钴铬钼合金或钛合金。
为提高不锈钢的抗缝隙腐蚀能力,不锈钢植入物在包装和灭菌之前,需用硝酸钝化处理。用于植入物的不锈钢金相为奥氏体组织,因而具有良好的成型性。真空冶炼能帮助改善合金的疲劳性能,冷加工能增加强度和抗疲劳性。
(2)钴铬钼合金
钴铬钼合金,因其良好的耐腐蚀性和优异的力学性能而成为重要的医用金属材料,其最常用的是铸造钴基合金,但变形(锻造)合金的发展也很快。
钴铬合金的冶金学与钴基高温合金相同,它们由元素的固溶和碳化物的形成而强化。对于锻造合金,冷加工亦使材料强化。屈服强度随晶粒尺寸而变化,并受加工过程中冷加工的影响。用于髋关节这类结构性应用的此类合金,为达到最佳性能而最好采用锻造。
但是钴铬合金难于机械加工,精锻虽能减少机械加工,但是闭合模锻件仍比铸件的机加工量大,结果造成钴铬合金植入物多数仍是铸造的。铸件有时存在疏松和气孔,但可以由改进模具设计并通过铸造后的热等静压处理来控制。
另外,粉末冶金技术有时用于制作钴铬合金部件。热等静压应用在粉末冶金上,能获得非常细的晶粒和异常好的性能,但价格昂贵。
生产钴铬钼植入物时,综合考虑生产成本和产品性能来确定工艺方法。如果使用铸造的产品性能能满足使用要求,则选择铸造方法。如果对机械强度的要求很高,则应采用锻造或热压的方法。锻造的钴铬合金在力学性能上明显高于铸造的钴铬钼合金。
(3)钛及其合金
纯钛的生物相容性相当好。纯钛以及钛合金的植入物很少或几乎不与其周围的组织反应。钛的耐腐蚀性是由于其表面形成一层氧化膜,这层氧化膜若受到损坏,可以在体温和人体组织液的条件下再生。
Ti-6Al-4V具有最佳的结构性植入物的综合性能。这种合金比纯钛有更高的极限强度和屈服强度,兼具良好的韧性。它一般是由锻造得到,但也可以铸造。另外,Ti-6Al-4V能通过控制成分,调整加工参数使其强化。通过适当的加工过程,其疲劳寿命可增加一倍。近来,Ti6Al17Nb新合金开始在欧洲应用,该合金元素对人体无毒性,且强度较Ti-6Al-4V高10%,被认为是制作永久性植入物的理想材料。
钛的摩擦、磨损性能不同于其他金属,这是由于钛表层有一层坚固的氧化膜,它在钛关节面的低负载、慢滑动条件下能保持完好。如果这个氧化膜磨损又不能很快再生,则有可能发生咬死现象,甚至引起金属对金属的直接接触和冷结合,从而很高的摩擦和磨损。
由于磨损,设计钛对钛(或与其他材料)的人工关节滑动部件是不可取的。但钛可以作为组合式假体的其他部件,如在全髋置换术中,钛材股骨柄可与钴铬钼或陶瓷球头相配,然后与塑料内衬臼杯组成关节。通过离子注入和氮化等方法,可改进钛的耐磨性,扩大钛在骨科植入物领域的应用。
2.2 医用陶瓷
医用陶瓷是陶瓷材料的一个重要分支,是用于生物医学及生物化工中的各种陶瓷材料,其总产值约占特种陶瓷的5%。目前,约有40余种生物陶瓷材料在医学、整形外科方面制成了50余种复制和代用品。
陶瓷植入体内不被排斥,具有优良的生物相容性和化学稳定性,不会被体液腐蚀,自身也不老化。为了使植入材料的物理化学性质与被替代的组织相匹配,生物陶瓷中的复合材料便应运而生,且发展迅速。医用陶瓷主要是用于人体硬组织修复和重建的陶瓷材料,与传统的陶瓷材料不同,它不单指多晶体,而且包括单晶体、非晶体生物玻璃和微晶玻璃、涂层材料、梯度材料、无机与金属的复合等材料。它不是药物,但它可作为药物的缓释载体;它们的生物相容性和磁性或放射性,能有效地治疗肿瘤。在临床上已用于髋、膝关节,人造牙根,牙嵴增高和加固,心脏瓣膜,中耳听骨等。
应用于临床的医用陶瓷必须是安全无毒的,根据它们与组织的效应,分为三类:(1)惰性陶瓷,在生物体内与组织几乎不发生反应或反应很小,例如氧化铝陶瓷和蓝宝石,氧化锆陶瓷,氮化硅陶瓷等。(2)活性陶瓷,在生理环境下与组织界面发生作用,形成化学键结合。如羟基磷灰石等陶瓷及生物活性玻璃,生物活性微晶玻璃。(3)可被吸收的陶瓷,这类陶瓷在生物体内逐渐降解,被骨组织吸收,是一种骨的重建材料,例如磷酸三钙等。各种医用陶瓷在临床上有如下应用:
(1) 能承受负载的矫形材料,用于骨科、牙科的有:Al2O3陶瓷,稳定ZrO2陶瓷,具有生物活性表面涂层(生物活性玻璃、生物微晶玻璃)的相应材料。
(2) 人工心脏瓣膜:热解碳涂层(抗凝血,摩擦系数小)。
(3) 骨的充填料:磷酸钙及磷酸钙盐粉末或颗粒。
(4) 种植齿:Al2O3陶瓷,HAP陶瓷,生物活性玻璃,活性涂层材料。
(5) 耳鼻喉科:Al2O3陶瓷,HAP陶瓷,生物活性玻璃及生物活性微晶玻璃,磷酸盐陶瓷。
(6) 可供组织长入的涂层:多孔Al2O3陶瓷。
(7) 牙槽增高:Al2O3陶瓷,生物活性玻璃,自固化磷酸盐水泥和玻璃水泥。
(8) 径皮端子(腹透):生物活性玻璃及生物活性微晶玻璃,HAP陶瓷。
(9) 眼科:生物玻璃,多孔羟基磷灰石。
(10) 脊椎外科:生物活性玻璃,HAP陶瓷。
2.2.1 惰性陶瓷
(1)氧化铝陶瓷
1933年Rock首先建议将Al2O3陶瓷用于临床医学。1963年由Smith用于矫形外科。由此以后,Al2O3陶瓷用于人造牙根、髋关节、膝关节、中耳听骨,在临床上逐渐应用,成为医用陶瓷的一种重要材料。
经多年临床实践和研究,只有高纯度(>99.5%)、高密度(>3.9g/cm3)、晶粒小而均匀(平均晶粒<7um)的Al2O3陶瓷,才能显示出Al2O3作为医用陶瓷的优越性,即优良的生物相容性、摩擦系数小、耐磨损、抗疲劳、耐腐蚀等特性。高纯度和高致密性保证了Al2O3陶瓷的硬度,因而耐磨,并且抗腐蚀。Al2O3陶瓷的抗疲劳和机械强度,除与纯度和致密性有关外,与晶粒大小的关系更为密切。当纯度大于99.7%、平均晶粒小于4um时,其抗疲劳和耐腐蚀性更佳。因为Al2O3陶瓷是沿晶界断裂,晶粒越小,断裂的路程越长,它的机械强度和抗疲劳性能就更好,所以用于承受负载的Al2O3陶瓷必须是晶粒小而均匀。由于髋关节在生理环境下处于负重状态,因此,材料在负重条件下的寿命预测就很重要,成为医用材料性能及临床应用可行性和安全性判断的条件之一。老化和疲劳实验是医用陶瓷人工关节寿命预测的依据。高纯高致密Al2O3髋关节在12000N的应力下,寿命预测为30年,对年轻患者来说具有很重要的价值。Al2O3陶瓷应用于关节的主要问题是在于Al2O3陶瓷的弹性模量和骨相差大,Christol等认为,Al2O3陶瓷的高弹性模量,可能引起骨组织的应力,从而引起骨组织的萎缩和关节松动。对于老年病和患有风湿性关节炎的病人尤其如此。因此应根据患者情况作全面考虑。
同多晶Al2O3陶瓷相比,单晶Al2O3陶瓷机械性能更为突出,在临床应用于负重大、耐磨要求高的部位,如高强度的螺钉等。但加工更加困难。
多孔Al2O3陶瓷可使骨组织长入其孔隙而使植入体固定。多孔Al2O3陶瓷的强度随孔隙率的增加而急剧下降,因此,只能用于不负重或负重轻的部位。孔隙大小对于骨长入十分重要,孔径10~40um时,只有少量组织长入,而没有骨质长入。当孔径在75~100um时,则连接组织长入。骨质完全长入的孔径为100~200um。
(2)碳材
根据生产工艺不同,可得到不同结构的碳材。
a. 玻璃碳。由加热聚合态碳,使易挥发组分失去,剩下的就是玻璃碳。
b. 热解碳(LTI碳)。由甲烷等碳氢化合物在1000~2400℃热解、沉积而得。
c. 低温气相沉积碳(ULTI碳)。在低压常温下,用催化剂使碳在含碳浓度高的气相中沉积而得到一种各向同性的碳。
碳材在1967年由Bokros开发并应用做医用材料。但因其独特的优点,发展迅速。碳的优点在于:A. 生物相容性好。特别是抗凝血性能佳,与血细胞中的元素相容性极好,不影响血浆中的蛋白质,也不会改变血浆中酶的活性。B. 碳的弹性模量不高,LTI碳的弹性模量为20GPa,抗弯强度高达275~620MPa,并且韧性好。与Al2O3陶瓷相比,LTI碳具有高的韧性,其断裂能约为5.5MJ/m3,Al2O3陶瓷仅为0.18 MJ/m3,也就是说碳的韧性比Al2O3陶瓷高25倍。LTI碳的断裂应变大于5%,因此可用作有机聚合物纤维的涂层材料,当基体弯曲时,涂层不会断裂。C. 耐磨性好,并且抗疲劳,能承受大的弹性应变,本身不致擦伤或损伤。碳不具有其他晶态固体的可移动缺陷,因此其强度也不会因周期性承载而破坏,故抗疲劳性能好。
不同碳的制备工艺不同,机械性能不同。玻璃碳是低密度碳,只能用于机械性能要求不高的场合。LTI碳涂层作心脏瓣膜用于临床,从1969年Debakey首次应用,至今已有几十万例。鉴于碳具有平滑而耐磨的表面,可用作血管移植和心脏瓣膜的缝合环、碳制人工关节等。此外,碳还可用于制造耳窝听力激发器,碳纤维还可用作人工腱和韧带等。
2.2.2 活性陶瓷
医用活性陶瓷的突出优点在于随修复时间的延长,种植体表面发生动态变化,表面形成与骨组织能够化学键结合的生物性羟基磷灰石(HCA),这种羟基磷灰石中的部分PO43-被CO32-取代,还含有其他矿物和微量元素。在种植体上形成的HCA,在化学组成和微观结构上与骨的无机组成相同,在与骨的界面结合中发挥作用。在生理环境下,与骨组织形成紧密的化学键结合层,这种键结合层能阻止种植体材料被腐蚀,具有极好的抗应力性能,从而增强了材料的耐久力和抗疲劳性能。
医用活性材料包括各种生物活性玻璃及羟基磷灰石等磷酸盐材料。羟基磷灰石的分子式为Ca10(PO4)6(OH)2,简称为HAP,因为HAP占人体骨组成的70~97%,所以修复骨组织HAP较金属和聚合物具有更好的效果。Jarch研究了HAP和骨的结合过程,发现HAP植入骨组织后,通过外延生长和骨产生牢固的化学键结合,即骨性结合。
HAP抗酸性能差,因此在其中加入适当F元素,以提高它的抗骨伤能力。在临床上应用相当广泛,可用作牙根植体、中耳植体;脊椎外科、肾病患者腹透时用致密HAP作径皮端子,因HAP能与皮肤之间密封,不易出现感染。HAP的强度不高,尤其是抗疲劳性能差,尚不能用于可承受负载的骨修复。
Hench等在20世纪70年代发现,Na2O-CaO-SiO2-P2O5系列玻璃与自然骨形成化学键结合,这是首次发现人造材料能与自然骨形成键结合。在临床上,生物玻璃已成功地用作听骨、牙嵴修复、胯骨、脊椎及骨的填充物。生物玻璃在临床修复中具有高的生物活性,既能与硬组织结合,又能和软组织结合;不仅有引导成骨的性能,并能在界面上通过细胞内和细胞外的反应,产生有丝分裂,具有产骨性;而HAP在界面上,只在细胞外发生反应,仅为骨的迁移提供了生物相容的界面,即具有引导成骨的性能。
羟基磷灰石和生物玻璃45S5等均已有商品,但其机械强度不够高,限制了它们的应用。磷灰石-硅灰石(A-W)和Cerabone是含有磷灰石晶体的微晶玻璃,其机械强度和生物活性均较HAP好,它们在体液中承受屈服应力65MPa达10年以上,而HAP在同样条件下一分钟就断裂。将cerabone和A-W颗粒植入老鼠胫骨,4周内骨生长面达到达90%以上,而HAP颗粒经16周后骨生长面才只有60%。当张力施加在A-W与骨的界面时,断裂发生在骨组织内,而不是界面。表明其界面结合强度高,在临床上用于胯骨、假肢和脊椎。由于A-W微晶玻璃的断裂韧性最高只有6MPa/m1/2,较人的皮质骨低,且它的弹性模量比人体骨的高,因此不能用于高负载的人体胫骨和股骨。
2.2.3 可吸收陶瓷
生物吸收材料是一种暂时性的骨替代材料。植入体内后材料逐渐被吸收,同时新生骨逐渐长入而替代。可吸收陶瓷在临床上主要用作治疗脸部的骨缺损,填补牙周的空洞及与有机或无机物复合制作人造肌腱及复合骨板,还可作为药物的载体。
最早应用的降解材料是石膏。1892年Dreesman第一次用石膏作骨填充材料。石膏的生物相容性较好,但吸收速度太快,通常在新骨未长成就消耗殆尽,造成塌陷,因此在许多情况下是不成功的。目前广泛应用的生物降解陶瓷为β-三磷酸钙(β-TCP)。从1920年开始应用以来,发展较快。β-TCP的降解过程与材料的溶解和生物体内细胞的新陈代谢过程相联系,一般来说取决于以下几方面:(1)材料的晶界被浸蚀,使其变成粒子被吸收。(2)材料的天然溶解,形成新的表面相。(3)新陈代谢的因素,如吞噬细胞的作用,导致材料降解。
控制β-TCP的微观结构及组成,可以制备出不同降解速度的材料。虽然目前尚无该方面的反应动力学数据,但对影响β-TCP降解速度的因素,还是有所了解的。例如,随表面积增大,结晶度降低、晶体结晶完整性下降、晶粒减小等使降解加快。通过控制降解速度,可制得适应于不同人体及人体不同部位的修复材料。
2.2.4 可治疗癌症的陶瓷
医用陶瓷不仅可用来替代受损伤的组织,还可通过原位杀死癌细胞,消除被损害的组织使其康复,而不用切除受损害的组织。医用陶瓷的生物相容性与铁磁性,可作为治疗癌症的热源。例如,由LiFe3O5和α-Fe2O3与Al2O3-SiO2-P2O5玻璃体复合物,制得致密的玻璃,具有热磁性。将上述玻璃微珠注射在肿瘤周围,并置于频率为10kHz,磁场强度达500Oe的交变磁场中,通过磁滞损失,使肿瘤部位加热到43℃以上,达到有效治疗癌症,并且骨组织的功能和形状均得到恢复。
耐腐蚀又能发射β射线的陶瓷,也用于治疗癌症。例如Y2O3-Al2O3-SiO2玻璃,它可被激发或发射β射线,半衰期为64.1小时。将直径为20~30μm的这种玻璃微珠注射入活动肿瘤中,产生局部大剂量射线辐照,几乎不对周围组织辐射,从而达到局部有效杀死癌细胞的作用。因该玻璃的化学稳定性好,放射性元素几乎不溶出。这种玻璃已经受临床考察,其不足之处是半衰期太短。
医用陶瓷是用于人体从脚趾到头盖骨的骨骼硬组织修复的重要原料,并且还可用作原位杀死受癌细胞伤害的组织,不用手术达到组织康复。医用陶瓷对于骨骼修复和重建,是不可缺少的材料。但是生物陶瓷材料研究较之其他陶瓷材料,需要更为广泛的基础和合作。较之其他材料,除本身的物理、化学性能之外,还必须经过生物安全测试、形态设计和临床应用研究后,才能进入产业化。
2.3医用复合材料
医用复合材料是由两种或两种以上不同材料复合而成的生物医学材料。不同于一般的复合材料,医用复合材料除应具有预期的物理化学性质以外,还必须满足生物相容性的要求。为此,不仅要求组分材料自身必须满足生物相容性的要求。而且复合之后不允许出现有损材料生物学性能的性质。人和动物体中绝大多数组织均可视为复合材料。人工骨中,其头部经常是陶瓷的,其杆部为钴合金,结合的臼窝则为高密度聚乙烯。复合材料由基体材料(高分子基、陶瓷基、金属基等)和增强剂或填料(纤维增强、颗粒增强、相变增韧、生物活性物质填充等)复合而成。医用高分子材料,医用金属和合金以及医用陶瓷均可既作为基材,又可作为增强剂或填料,它们互相搭配或组合形成了大量性质各异的医用复合材料。如全世界几乎每十人中就有一人患关节炎。目前各种药物对关节炎还不能根治。最理想的办法就是象调换机器上的零件那样,用人造关节将人体上患病的关节换下来。用金属做骨架,再在外面包覆超高分子量聚乙烯,不仅能跟骨骼牢固地连接在一起,而且弹性适中,耐磨性好,有自润滑作用,有类似于软骨的特性,植入效果非常好。
医学领域长期以来广泛使用的金属,有机高分子等生物医学材料,其成分与自然骨不同,作为骨替代材料、骨缺损填补材料,其生物相容性、人体适应性以及与自然骨之间的力学相容性尚不能令人满意。近年来,羟基磷灰石(HAP)因其组成成分,结构性质与人骨组织中的无机质一致,以及良好的生物学特性(生物相容性、骨引导作用、可与自然骨键合)而成为及其活跃的研究领域。但这种材料也存在一些不足,例如不具骨诱导活性、脆性大、聚形较差等缺点。制备具有生物相容性、力学相容性以及生物活性的硬、软组织材料是当今国际生物材料研究中的前沿性课题,磷灰石组成的复合材料已向此类人体组织材料迈出了重要一步。HAP复合材料属于第二代医用生物材料,它模仿自然骨的结构和功能,具有HAP的生物活性,有特殊的医用价值。综观国内外研究,HAP复合材料大致分为以下三类:(1)HAP与天然生物材料的复合;(2)HAP与非天然生物材料的复合;(3)HAP与多种材料的复合。
2.3.1 HAP与天然生物材料的复合
天然生物材料主要指从动物组织中提取的,经过特殊化学处理的具有某些活性或特殊性能的物质。比如骨形成蛋白(BMP)、胶原、纤维蛋白粘合剂、细胞因子、成骨细胞等。HAP具有良好的生物相容性,多孔的HAP因具有与正常骨组织相似的多孔结构和成分,宽大的内部空间,能容纳较多的细胞和各种细胞因子等,以及其生物化学槽的功能,较适合作为天然生物载体。组织工程学是近20年来随着细胞生物学及生物材料学技术的发展而出现的一门边缘学科,它是应用生物学和工程学的原理,研究开发能够修复、维持或改善损伤组织功能的生物替代物的一门学科。方法是将体外培养的高浓度的活细胞种植于天然或人工的细胞外基质载体上,然后将它们移植到体内,达到形成新的有功能的组织的目的。通过干细胞开发分化的组织材料是目前组织工程研究的中心,例如位于成人骨髓中间质干细胞,可以通过特定培养基的引导,最终分化成软骨细胞。Kazuhito等利用此方法,将软骨细胞种植于HAP人工骨块上培养,然后植入体内桥接获得成功。郭昭庆等将骨髓基质细胞在多孔状的HAP上培养,发现生成的新骨具有成骨细胞及类似于正常骨的骨髓腔样的腔隙组织。骨是由有机胶原纤维和无机磷灰石构成的复合材料,其中胶原占20%,磷灰石占69%,水占9%,其他有机成分占极小部分。
2.3.2 HAP与非天然生物材料的复合
非天然生物材料主要包括两类:无机生物材料和有机生物材料。HAP涂层材料,最常用的基底是医用钛和钛合金,以及医用钴基合金和不锈钢。这种材料兼具HAP的表面生物活性和金属材料的强度和韧性。不锈钢的物理性能和综合力学性能稳定良好,被作为人体硬组织的修复和植入的主要金属材料之一,但它不具有生物活性和组织相容性,HAP涂层的应用解决了这一问题。高家诚等利用激光涂覆技术在奥氏体不锈钢材表面制备性能优良的HAP涂层,得到的材料界面结合良好,表面成分均匀,呈网状颗粒结构。经等离子喷雾HAP涂层的Ti-6Al-4V圆柱体植入人体四周后形成骨样组织,一年后形成骨小梁,薄层骨片两年后切片可见涂层被吸收,细胞内未发现Ti、Al、V金属,证明该材料具有良好的骨形成和骨进化。HAP-碳纤维增强体韧化复合材料是一种新型材料,K.Park等合成的碳纤维含量为5%的此种复合材料具有多孔结构,HAP的可塑性得到增强。HAP-Ag复合材料是金属复合材料的一种,Ag颗粒弥补了HAP脆性大的不足,提高了其韧性,并且Ag颗粒增强体有抗菌效果。有机生物材料是指具有一定生物相容性的高分子材料,如涤纶、聚乳酸、尼龙、聚乙烯醇、聚氨酯等。聚合物具有良好的韧性和接近人骨的弹性模量,但缺乏生物活性。成熟骨的主要部分是由HAP晶体紧密地嵌入胶原基体中构成的,因此可被看作在基体中含有晶体的双相复合材料,其中HAP晶体被认为有增强作用。将HAP与高分子复合,将二者性能充分结合起来,可望得到力学性能好(强度高、韧性好),弹性模量与人骨近似且具有良好的生物相容性和生物活性的骨性材料。
有人进行了纳米针晶与高分子复合材料的研究。纳米晶体因尺寸小比表面积大,表面能高而具有较多不同于常规材料的新性质(化学活性高、硬度大、可塑性强、增强的均相性),纳米复合材料是指分散相尺寸至少小于100nm的复合材料,由于分散性与基体之间的界面面积大,能把分散相和基体的性能更充分结合起来,因而具有良好的综合性能(力学性能、耐溶剂性、热稳定性等)。
2.3.3 HAP与多种生物材料的复合
HAP具有极好的生物相容性,但HAP降解较慢,限制了其应用。现已发现HAP可以与多种不同含量的生物材料复合,得到具有不同降解速度的医用材料,从而可对降解速度进行人为控制,并且降解的产物我任何毒副作用,可成为体内正常离子库的一部分。多孔的三体结构可使细胞三维方向长入,并且这种材料可作为生长因子载体,避免其在体内吸收较快而作用较低的缺点。
2.4 医用高分子材料
按照功能分类,医用高分子材料主要应用于人造器官和治疗用材料。第一类能长期植入体内,完全或部分替代组织或脏器的功能,如人工食道、人工关节、人工血管等等。第二类是整容修复材料,这些材料不具备特殊的生理功能,但能修复人体的残缺部分,如假肢等等,第三类是功能比较单一,部分替代人体功能的人工脏器,如人造肝脏,这些材料的功能尚有待进一步多样化。第四类是体外使用的较大型的人工脏器,可以在手术过程中部分替代人体脏器的功能。另外还有一些性能极为复杂的脏器的研究,这些研究一旦成功将引起现代医学的重大飞跃。
2.4.1高分子人造器官
主要包括人造心脏、人造肺、人造肾脏等等内脏器官;人造血管、人造骨骼等体内器官;人造假肢等。由于这些人造器官需要长时间与人体细胞、体液和血液接触,因此需要该类材料除了具备特殊的功能外,还要求材料安全、无毒,稳定性良好,具备良好的生物相容性。大多数的高分子本身对生物体并无毒副作用,不产生不良影响,毒副作用往往来自高分子生产时加入的添加剂如抗氧剂、增塑剂、催化剂以及聚合不完全产生的低分子聚合物。因此对材料的添加剂需要仔细选择,对高分子人造器官应进行生物体测定。人造器官在使用前的灭菌也是重要的一个环节。另外,人造器官在使用条件下材料不能发生水解、降解和氧化反应等等。
优良的生物相容性对于人造器官非常重要,特别是用于人造内脏和人造代血浆等与生理活性关系密切的材料的相容性更为重要。
1 人工心脏以及与心脏相关的材料
人工心脏的研究有体内埋藏式人工心脏、完全人工心脏以及辅助人工心脏。对于人工心脏来说,优良的抗血栓性是十分重要的。改进材料的抗凝血性能常常采用的方法如下:
1)增加材料表面的光洁度,减少血小板等血液成份在材料表面的凝聚,以防止血栓的形成。
2)在材料中引入带负电的基团,利用静电排斥,防止带有负电荷的血小板的凝聚。聚离子络合物(Polyion Complex)是由带有相反电荷的两种水溶性聚电解质制成的。例如美国的Amoco公司研制的离子型水凝胶Ioplex是由聚乙烯苄三甲基铵氯化物与聚苯乙烯磺酸钠通过离子键结合得到的。这种聚合物水凝胶的含水量与正常血管一致,通过调节这两种聚电解质的比例,可制得中性的正离子型的或负离子型的产品。其中负离子型的材料可以排斥带负电的血小板,有利于抗凝血,是一类优良的人工心脏、人工血管的材料。
3)适当引入亲水基团,改善材料的亲水性,可以提高材料的血液相容性。
4)在材料中引入肝素结构可以防止血液凝聚。
5)使用微相分离的高分子材料,促使人造器官内表面生成具有抗凝血能力伪内膜。例如在聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯的结构中接枝上亲水性的甲基丙烯酸-b-羟乙酯,当接枝共聚物的微区尺寸在20-30nm范围内时,具有良好的抗凝血性能。
在微相分离高分子材料中,国内外研究得最为活跃的是聚醚型聚氨酯,或称聚醚氨酯。聚醚氨酯嵌段共聚热塑性弹性体具有优良的生物相容性和力学性能,因而引起人们广泛的重视。作为医用高分子材料的嵌段聚醚氨酯SPEU、Biomer、Pellethane、Tecoflex和Cardiothane 基本上都属于这一类聚合物。微相分离的高分子材料其微相分离程度、微区大小、分散性的形态与聚合物化学组成、软硬段的长度、相对含量、聚合方法和成膜条件等关系密切。这些材料中聚醚为软缎形成连续相,而由聚氨酯、聚脲组成的硬段聚集成分散相微区,因此材料具有良好的弹性。
人工心脏植入体内在世界上成功的病例不多,而人工心脏瓣膜置换的应用却十分广泛,人工心脏瓣膜的种类在临床上应用的主要有生物瓣膜和机械瓣膜两种。生物瓣膜是动物的心脏瓣膜经化学处理后,再与覆盖有聚四氟乙烯织物的金属轮圈配合组成的。机械瓣膜的活门材料可以使用聚四氟乙烯、聚乙烯硅橡胶等等。硅橡胶内部常常加入涤纶或聚四氟乙烯等网状金属织物以提高强度,而机械瓣膜的支架材料和底部轮座一般使用金属,之后用涤纶、聚四氟乙烯等纤维织物覆盖以改善其抗凝血性。与生物体连接的瓣环,常常采用涤纶长丝织物,织物的孔隙度要适宜组织生长,随着瓣环植入人体时间的增长,逐渐被组织保埋后牢固地固定在体内。另外,心脏起播器中的起播电极必须用高分子材料来作包覆层,内藏电池式起播器的电池、电线也应用硅橡胶或环氧树脂包覆。
2 人工肺、人工肾以及选择透过膜材料
人工肺需要使用氧气富化技术,使人体保持氧气供应。空气中氧气的富化包括吸附-解吸法和膜富集法,在人造肺中主要采用膜富集法。血液通过薄膜与血液进行氧气和二氧化碳气体的交换。人工肺根据其形状可分为层积式、螺管式和中空式三类。人工肺用的分离膜要求氧气透过系数要大,血液相容性要好,机械强度要高。
目前已作为人工富氧膜面市的高分子材料很多,其中较重要的有硅橡胶、聚烷基砜、硅酮聚碳酸酯等等。硅橡胶、聚烷基砜和硅酮和硅酮-聚碳酸酯富氧膜使用的最多,其中硅橡胶可用聚酯、无纺布等来增强其机械性能。硅橡胶具有较好的氧气与二氧化碳的透过性以及良好的抗血栓性,在硅橡胶中加入二氧化硅后再硫化制成的含硅橡胶SSR具有较高的机械强度,但血液相容性降低。聚烷基砜的氧气与二氧化碳的透过系数都较大,抗血栓性良好。将微孔聚丙烯膜与聚烷基砜膜复合,可制得厚度为25mm的膜,聚烷基砜的膜层厚度仅为中厚度的十分之一,它的氧气透过系数为硅橡胶膜的8倍,二氧化碳透过系数为硅橡胶的6倍。
聚(硅氧烷-碳酸酯)是硅氧烷、碳酸酯的共聚物,该膜能够将氧气富集为含氧量为40%的空气,此外,聚丙烯膜、聚四氟乙烯膜利用其微孔性使得空气富氧化,都可以用来作为人工肺的膜材料。
肾脏是人体的排泄器官,主要用于过滤和排泄代谢产物。人工肾脏是以高分子材料制成的具有透析过滤功能的膜,根据其原理可分为透析型人工肾脏、过滤型和吸附型人工肾脏。透析型人工肾脏主要采用半透膜,使血液中的低分子物质可以透过透析膜扩散到透析液中,而高分子物质则不能透过。透析半透膜所用的材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜、聚碳酸酯等等。过滤型人工肾脏采用过滤膜,依靠液体净压差作为推动力,使血液中的水和要清除的代谢产物透过。过滤膜的材料主要有丙烯腈-氯乙烯共聚物,聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜、聚醋酸乙酯等等。吸附型人工肾的吸附材料为高分子材料所覆盖的活性炭。活性炭可以用椰壳、石油树脂等等造粒而成,覆盖材料则可以是硝化纤维素、聚丙烯酰胺水凝胶等等。
3 其它人造器官
模拟肝脏的功能是将肝代谢功能障碍患者的血液进行透析,除去异常代谢物达到解毒的目的。所用的透析膜一般采用高分子材料,所用的过滤介质一般以多孔性的聚苯乙烯离子交换树脂来取代活性炭。日本东京大学和旭化成公司以一个醋酸纤维素制成的中空纤维过滤器,使血液细胞和血浆分离,然后把血浆抽送到活性炭圆柱中过滤,重新形成新的血液送回人体。人工肝脏是一个具有解毒功能的辅助型急救装置,只能在体外应用。
人工胰脏是以移植异体的胰岛为基础而展开的。将活体胰岛覆盖一层高分子膜可以控制排异反应,这层膜可以防范淋巴及抗体的排异伤害,还要能透过胰岛分泌物。制造人工胰脏的材料通常有氯乙烯、丙烯腈、甲氧基丙二醇的共聚体、聚乙烯醇以及嵌段聚酯型聚氨酯。
此外用硅橡胶作的人工喉发音膜已经临床使用,能达到发音、吃饭、呼吸通畅的正常功能。人工气管、人工食道、人工血管等等都得到广泛的应用。人工脏器的研究目前已经涉及到人体脏器的绝大部分领域,研制的方向正向着体内化、小型化和与人体长期适应的方面发展,功能高分子正日益广泛地应用于人工脏器的研究与应用。
2.4.2高分子治疗材料
用于治疗用的功能高分子材料主要包括牙科材料、眼科材料以及美容用材料和外用治疗用材料。对这种材料的基本要求也是稳定性和相容性好,无毒副作用,其次才是机械性能和使用性能。
1 眼科材料
用于眼科的功能高分子材料主要有人工角膜、人工晶状体、人工玻璃体、人工眼球、人工视网膜、人工泪道以及接触式隐形眼镜。
制作人工角膜和接触眼镜主要以高分子材料为主,因为眼睛的条件较为特殊,对于制造人工角膜、接触眼镜的材料要求非常严格。人的角膜上没有血管组织,需要通过泪液从空气中吸入氧气进行新陈代谢,因而需要人工角膜和接触眼镜具有良好的透气性。聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸硅烷酯和乙酸丁酸纤维素是制作硬式镜片的主要材料,聚甲基丙烯酸-b-羟乙酯、聚丙甲基硅氧烷和聚乙烯吡啶是制备软式镜片的主要材料。
人工晶状体以前多用硅玻璃水晶体,后采用硅橡胶球,也可以用甲基丙烯酸环己酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物,以提高其折光性和韧性。80年代初聚乙烯醇水凝胶被用来制造人工玻璃体,PVA水凝胶的特性与玻璃体比较接近,注入后可以与玻璃体完全溶合。
2 牙齿的粘合和修补
用于牙科材料的功能性高分子有假牙与人工牙根、填补用树脂以及人工齿冠材料和牙托软衬垫。
牙齿的粘合和修补需要使用多种功能高分子材料,其中a-腈基丙烯酸丁酯是常用的医用粘合剂,除应用于牙科外,还用于骨折的粘合和人工关节的固定,聚甲基丙烯酸甲酯与其相应单体混合也可以作为生物粘合剂。齿科粘合剂在口腔中应用,环境比较苛刻。口腔内的唾液使得粘结时难以使牙齿表面完全干燥,即使有微量水分存在,也会使粘结界面夹有水膜,粘结后粘结剂始终处于100%浸润状态;牙齿表面常常被齿垢等有机膜所覆盖,呈疏水性,不易获得良好的粘结效果;此外口腔温度的变化以及机械应力的变化,都易使得粘结表面发生破坏。因此牙科的粘合和修补存在许多困难。
用于齿龈或口腔粘膜等软组织的粘合剂称为软组织粘合剂。软组织粘合剂用于软组织的粘合速度快、无痛苦,而且能够促进肌体组织的自愈能力。最早应用的软组织粘合剂是a-氰基丙烯酸烷基酯,后来被EDH替代。EDH含有a-氰基丙烯酸甲酯、丁腈橡胶和聚异氰酸酯按100:100:20的质量比配成,再制成6~7%的硝基甲烷溶液。这种粘合剂具有较好的与活体组织的粘接性,挠曲性较好,除被用作牙科软组织的粘合,也用于牙槽手术创面的粘合以及牙根切除手术中牙根断端部分的包覆。
用于牙齿硬组织粘合用的粘合剂有硫酸锌粘固剂、羟基化粘固剂以及玻璃离子键聚合物粘固剂、聚甲基丙烯酸酯粘固剂等等。
3人工关节、人工骨
当植入物表面附有丝绒或毛毡就可以构成凹凸不平或带有微孔的结构,能是人体组织向内生长,人工关节就是采用这种结构,这样一方面可以使关节假体比较稳定,另一方面可以分散机械负荷,减少局部压力过大。用于人工关节的多孔材料是由炭纤维和聚四氟乙烯组成的各向同性碳。把人工关节端头涂上一层这样的材料,就可以使骨关节固定好。制作人工骨的材料有发泡氧化铝陶瓷浸在环氧树脂中制成的增强复合材料,磷酸钙和聚砜复合制成的材料等等。超高分子量聚乙烯是很好的人工关节材料,其耐磨性、抗冲击性、人体适应性良好,但其成型性差;作为人工关节材料的还有聚甲醛、PMMA、聚四氟乙烯、炭纤维复合材料;用作骨丁、骨板、永久性植入人体的人工肢体材料有聚砜、炭纤维复合材料、聚乳酸和聚乙烯醇复合材料,尼龙和聚酯丝也可以永久性植入人体。
骨水泥自1940年应用于脑外科手术后,一直受到医学界和化学界的重视。骨水泥是由单体、聚合物微粒、阻聚剂、促进剂以及便于X射线造影的造影剂组成。为了提高骨水泥与骨表面的亲和力增加材料的强度,近来出现了以聚丙烯酸与磷酸盐为基本原料,压缩强度高,无毒并有促进骨骼生长的生物活性的BC骨水泥。用于医治骨折的接骨材料还有甲基丙烯酸甲酯硫化的硅橡胶。
4 人工皮肤
人工皮肤是治疗过程中一种暂时性的创面覆盖保护材料,其作用是防止体液的损耗和盐分的丢失,从而达到保护创面的目的。人工皮肤不仅要求透过水蒸气、蛋白质和电解质,而且要求有弹性、耐久性、抗菌性以及良好的生物相容性。
聚乙烯醇微孔薄膜和硅橡胶多孔海棉是制作人工皮肤的两种重要材料。这两种材料使用时手术简便,抗排异性好,移植成活率高已应用于临床。另外聚氨基酸、骨胶原角蛋白衍生物等天然改性聚合物都被用于制造人工皮肤。
甲壳素是从螃蟹壳、虾壳等天然产物中萃取出来的低等动物中的纤维组分,兼具高等动物组织中胶原和高等植物中纤维素二者的生物功能,经抽制成丝进行编制后可制备具有生理活性的人工皮肤,可代替正常皮肤进行移植,可以减少患者再次取皮的痛苦。这种皮肤的移植成活率达90%以上,它对创面浸出的血清蛋白质具有良好的吸附性。
在高分子材料上粘附、增殖人体的表皮细胞以制备具有生物活性的人工皮肤目前已取得相当的成就,这种技术已经能顺利地再造皮肤。将骨胶原和葡糖胺聚糖组成的多孔层与有机硅复合后取少量的患者的表皮细胞置于多孔层中覆盖在创伤面上,待表皮细胞在多孔层中增殖形成皮肤后将有机硅膜剥下,多孔层分解后被人体吸收。
5 整容材料
整容材料包括外装饰修补材料和体内填补材料,主要用于外伤、疾病以及发育不全引起的组织缺损或修整。主要有人工乳房、人工鼻、人工下颌骨、人工耳以及人工假肢等等。
用于人工乳房的填充材料主要是硅橡胶以及填充物硅凝胶,人工鼻可选用聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡胶、聚乙烯等等。硅橡胶具有良好的生物惰性,可以制成各种形状,因此广为应用。人工耳朵常常用硅橡胶做一个有珠网的耳壳以便于组织生成和固定,然后将此耳朵移植在修复处的皮下,待组织长在周围并穿透它后取出进行移植。通常用于制作耳软骨的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯以及胶原硅橡胶等等。
假肢分为自动假肢和动力假肢两类。自动假肢是靠残存肢体的动作为引导,动力假肢是将甲基丙烯酸羟乙酯类的亲水性聚合物埋于体内,通过生物电流控制假肢动作。制作假肢的材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯、玻璃纤维增强聚酯树脂以及聚氨酯包覆金属。
6 其它应用
高分子材料被广泛地应用于医疗用品以及护理用品。
一次性注射器以及输液用品的广泛使用避免了交叉感染,且免去了消毒,使用简便,价格低廉且易于加工,常常采用聚乙烯、聚丙烯。聚氯乙烯等材料制成。
可降解吸收的手术缝合线目前也日益得到广泛应用。如商品名为Dexon的材料反应小,抗张强度大,对胃肠、泌尿、眼科手术都十分合适。乙交酯和L-丙交酯共聚物的缝合线具有强度大,异体反应小等特点。甲壳素缝合线手感柔软,在溶菌酶的作用下可以分解为二氧化碳排出体外,生成的糖蛋白易于被组织吸收。高分子降解型医用缝合线应能够进行彻底的消毒处理,具有适当的力学性能和伸长率,临床应用方便,具有良好的组织适应性,在体内应无毒副作用,最终完全被人体吸收。
此外还有护理用高分子材料,如以吸湿性高分子材料聚丙烯酸、改性纤维素,改性聚丙烯腈等等制备的尿不湿;以PVA、丙烯酸等聚合物或共聚物等水溶性高分子材料制备的弹性冰等等。
2.5 医用材料的发展方向
许多现有材料有可能成为有用的医用材料。如有些导电材料或高分子可用于生物传感器、药物释放电化学控制装置。由于这类材料能非介入控制哺乳动物细胞形状和功能,可用在组织工程中。最常用的导电性聚合物是聚吡咯,其化学性质稳定,制备容易,具备电活性,然而需进一步了解它在生理条件下的行为特征,以合成生物相容性良好的导电聚合物。
医用高分子的发展已经渗透到医学的各个领域,但离随心所欲地应用高分子医用材料的目标尚有很多差距。传统的医用高分子材料多采用聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯作为硬组织材料,但它们的性能还远远不够。医用高分子材料在许多方面尚有待进一步发展。
目前使用的人工脏器大多需要与有功能缺陷的生物体共同协作以保持体内的平衡,而永久性地植入体内,完全取代病变的脏器,就要求材料本身具有生物功能。人工脏器的功能化、小型化、体植化已成为发展的方向。
迄今为止,许多人工脏器还不能解决凝血问题,异体材料的抗凝血性已成为医用高分子材料发展的一个重要问题,制备生物相容性良好、具有抗血栓性能的材料已成为目前的一个重要课题。研究开发混合型人工脏器,将生物酶和生物细胞固定在高分子材料上,制备具有生物活性的人工脏器已取得了很大的成就。
为了满足填充复杂形状的需要,许多医用高分子材料要求进行活体内的现场固化,现场固化多采用光引发剂或可在低温下引发的氧化-还原引发体系。可聚合脂肪叔胺光敏引发体系中的氧可以参与并促进聚合反应,可用于大面积接触空气的现场聚合固化。可流动的“预制”材料在活体内的就地固化是齿科材料、骨水泥的发展方向。医用粘合剂在活体生存环境下发挥粘合作用且具有生物活性,固化时间要短,在有水、氧的环境下固化,目前研究的也较为广泛。
此外,利用天然产物如甲壳素、海洋生物蛋白质粘合剂等材料开发仿生的医用材料也是当前的热点之一。可控降解速度及力学性能可调的降解的医用材料的应用也日益广泛。
压电医用材料将在医学领域具有广泛的用途,例如偏二氟乙烯和三氟乙烯共聚物可刺激神经受损硕鼠的轴突再生。生物弹性聚合物也可用作肌肉取代物和程序药物释放体系的载体,由化学能引发机械效应,提高药物释放效果。
有些材料可用于外科手术。金属支架用于血管成型手术后的血管扩张时也会使血管平滑肌细胞繁殖,导致再狭窄。改善局部生理环境的方法,如定位释放基因治疗制剂或反义寡核苷酸已在动物模型中确认可防止再狭窄。形状记忆合金如镍-钛合金已用做腹腔镜仪的部件。又如将具有记忆功能的生物相容性聚合物经小切口介入后在体内恢复其初始形状,可完成所期望的功能。
可激发相转变的高分子亦可用于类似的应用中。材料开始是液态,放入很小的介入外科装置中,照射紫外线、可见光或体内离子有变化时,激发材料固化成凝胶。这种方法可望用于防止组织粘连的治疗中。
许多矫形植入物的寿命有限,而植入物的生物活性固定日益引起人们的注意。如在植入物表面以生物活性羟基磷灰石修饰,促进植入物与组织的界面结合,这样能达到骨性结合。但生物活性固定并非是改善植入物寿命的最佳途径,还需要考虑生物活性结合界面的力学性能的匹配、生物电刺激以及该界面响应载荷的重建。
医用材料近些年研究成果显著。但医用材料与机体组织在结构、功能、代谢、生物化学行为和生物力学特性方面均有差异。这些材料往往被生物体看作异物,从而不被生物体接受。这是由于以往生物医用材料常从材料角度进行开发,而不是从生物角度设计,未考虑如何才能使植入材料整合,使组织重建。随着细胞和分子生物学以及表面表征技术的进展,人们正在对生物医用材料表面工程化,赋予其生物识别与特异性,如以适宜自组装单层膜调控表面化学特性,以特异的功能基团使成纤细胞粘连生长和铺展。
第三节 药用功能材料的分类及基本性能要求
低分子药物进入人体后,往往在较短的时间内药剂的浓度大大超过治疗所需浓度,而随着代谢的进行,药剂浓度很快降低。疾病的药物治疗需要药物在体内有比较理想的浓度和作用时间,药物浓度过高会给人体带来毒副作用以及过敏急性中毒,浓度过低则药物不能发挥作用。为了保证疗效,药物有效浓度往往需要在体内维持一个时期,有些药物作用的发挥还取决于特定部位的吸收。因此使用可以控制释放的,持久释放的药物和可以成就释放的药物以及定向给药,使药物到达体内指定部位,在特定部位吸收,就可以降低药物总剂量、避免频繁用药,在体内保持恒定的药物浓度,使药物的药理活性提高,从而降低毒副作用都具有重要的意义。
目前高分子药物的研究尚处于初始阶段,对它们的作用机理尚不十分明确,应用也不十分广泛。但高分子药物具有高效、缓释、长效低毒等等优点,与血液和生物体的相容性良好。另外还可以通过单体的选择和共聚组分的变化调节药物释放的速率,达到提高药物活性,降低毒性和副作用的目的。合成高分子药物的出现大大丰富了药物的品种,改进了传统药物的一些不足之处,为人类战胜某些严重疾病提供了新的手段。
高分子药物的这类很多,其分类也有很多方法。有人按照水溶性将高分子药物分为水溶性高分子药物和不溶性高分子药物。也有人将药用高分子材料按照应用性质的不同可分为药用辅助材料和高分子药物两类。药用辅助高分子材料是指在加工时所用的和为改善药物使用性能而采用的高分子材料,如稀释剂、润滑剂、胶囊壳等等,它们只在药品的制造中起到从属或辅助作用,其本身并不起到药理作用。高分子药物是在聚合物分子链上引入药理活性基团或高分子本身能够起到药理作用,能够与肌体发生反应,产生医疗或预防效果。
高分子药物按照功能进行分类可以分为三大类,一是具有药理活性的高分子药物,这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性,它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用。二是高分子载体药物,大多为低分子的药物,以化学方式连接在高分子的长链上。第三还有微胶囊化的低分子药物是以高分子材料为可控释放膜,将具有药理活性的低分子药物包裹在高分子中,从而提高药物的治疗效果。
高分子药物通过注射、口服等方式进入循环系统或消化系统,作用于生物活体,因此高分子药物本身及其分解产物都应是无毒副作用,不引起炎症和组织病变,能在生物体内水解为具有药理活性的基团;对于口服高分子药物来讲,聚合物主链应不产生水解,以便高分子残骸排出体外。如果是进入循环系统的高分子药物,其主链应为易于分解的,以便于吸收或排出,其本身或分解产物应具有抗凝血性,不形成血栓。
第四节 聚合型药理活性高分子药物及以高分子为载体的药物
4.1 聚合型药理活性高分子药物
聚合物型药物是指某些在体内可以发挥药效的聚合物,主要包括葡萄糖、维生素衍生物和离子交换树脂类。主要应用于人造血液、人造血浆、抗癌症高分子药物以及用于心血管疾病的高分子药物如抗血栓、抗凝血药物,另外还有抗病毒、抗菌高分子药物。聚合型药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物,它本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质,可以克服肌体的生物障碍促使人体康复。药理活性的高分子药物的应用已经有很长的历史,激素、酶制剂、阿胶、葡萄糖等等都是天然的高分子药理活性的高分子药物,但人工合成的高分子药物开发时间并不长,其主要工作目前集中在:对于已经用于临床的高分子药物的作用机理的研究;新型药理活性的聚合物的开发;以及根据已有低分子药物的功能,设计保留其药理作用,而又克服其副作用的药理活性高分子药物。近年来,合成药理活性的高分子药物的研究进展很快,已有相当数量的产品进入了临床应用。
1 人造血浆以及人造血液
葡萄糖类聚合物在医疗方面主要作为重要的血容量扩充剂,是人造血浆的主要成份。其中较为重要的是右旋糖酐,它能在体内缓慢水解后生成葡萄糖被人体所吸收。右旋糖酐是以蔗糖为原料,采用肠膜状明串珠菌经静置发酵制备,其分子量大约在5´104~9´104之间,分子量太大,粘度增加,与水不易混合,对红细胞有凝结作用;分子量太小在体内保留时间短。右旋糖酐的硫酸酯用于抗动脉硬化,也可以用于抗癌症药物的增效剂使用。
表 7-1 人造血浆使用的高分子材料
人造血浆要求所用材料化学稳定性好,与人体血液的渗透压相近,粘度相同,体内可以降解,无督副作用。表8-1是人造血浆应用的的高分子材料及其降解性。
人造血液经过生物医学工作者的不懈努力,已经进入临床实用阶段。日本开发的全氟碳化合物为基料的物质,有20%全氟三甲基胺、表面活性剂、羟乙基淀粉等,经乳化后制得,可以比人体血液多栽2.5倍的氧,且可以长期贮存不变性,输血时也不必考虑血型以及其它病变因素。
2 抗癌高分子药物
以离子交换树脂为主体制备的高分子药物已经获得临床应用。其中比较典型的有降胆酶,属于强碱性阴离子交换树脂。降胆酶能吸附肠内胆酸,阻断胆酸的肠道循环,降低血液的胆固醇含量。目前阳离子高分子抗癌症药物有多胺类、聚氨基酸类、聚乙撑亚胺、聚丙撑亚胺、聚乙烯基胺、聚乙烯基-N-羟基吡啶等等。
类似的高分子药物还有降胆宁,以二乙烯三胺与1-氯-2,3环氧丙烷的共聚物,是阴离子交换树脂。合成的阴离子聚合物能产生免疫活性,诱导产生干扰素,具有改进网状内皮系统功能。其中比较有代表性的是二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚得到的吡喃共聚物能抑制多种病毒的繁殖,有持续的抗肿瘤活性,用于治疗白血病、脑炎和泡状口腔炎症。除了诱发干扰素的作用外,阴离子高分子还可以和低分子抗癌剂形成络合物,或者与低分子的生物活性物质如体液、细胞性蛋白质、激素、肽等相互作用,成为新的抗癌药物。
高价结构对多糖类的抗癌性具有重要作用,以b(1-3)甙键为主链、b(1-6)甙为支链的多糖衍生物,如多糖的螺旋霉素具有抗癌功能。另外还有一些活性杆菌如BCG(Calmette-gurin)或Corynrbacterium Parvum的细胞壁是由糖酯类为中心的生物高分子构成的,可用于肿瘤以及癌症的免疫。
3 用于心血管病的高分子药物
聚丙烯酰胺或其同类物质可以大大改善动脉和血液的流动情况,在血液中注入这些物质,可以缓解动脉硬化的病情,另外口服聚丙烯酰胺类药物无毒副作用,有一定的疗效。
葡萄糖酸钠是一种成熟的抗凝血高分子药物,对高血脂症以及动脉硬化有很好的疗效。高分子改性的肝素可以大大延长肝素的作用时间,以聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯为主链进行接枝与肝素连接在一起,使肝素具有有效的缓慢释放,可用于长时间的抗凝血作用。另外抗凝血药物还有外用的用于肿胀、浮肿等,起到软化和促进吸收作用的高分子药物如:聚乙烯硫酸钠与尼古丁酸戊酯配合使用的外用软膏。
4 抗菌、抗病毒高分子药物
抗菌高分子药物目前的研究主要集中在将抗菌素接枝到高分子载体上,以降低毒副作用并获得持久的药效。
青霉素中含有羧基、氨基,很容易接到高分子载体上,青霉素接枝到高分子载体上,不但药效持久,而且毒性也小许多,避免了毒性和过敏反应。将青霉素与丙烯酸、乙烯胺、乙烯基吡咯酮共聚成盐将大大提高药物的稳定性和长效性。青霉素以酰胺键与乙烯醇-乙烯胺共聚物相结合的物质的药效比青霉素长30~40倍。将四环素与聚丙烯酸络合,使用的效果也很好。
近年来将阿斯匹林和一些水杨酸衍生物与聚乙烯淳或纤维素进行熔融酯化,使之高分子化,可以获得较为长久的药效。
抗病毒高分子药物主要是一些高分子电解质经水解后具有抗病毒的效应,如顺丁烯二酸酐的共聚物,聚乙酸乙烯酯等等。这些物质可以刺激体内细胞产生干扰素。一些半合成的核酸以及蛋白质也能诱发干扰素的产生,具有抗病毒作用。另外乙烯基吡咯酮和丁烯酸的共聚物也具有良好的抗病毒作用。
其它聚合物药物如聚2-乙烯吡啶氧化物是一种用于治疗肺矽病的药物,也称为克矽平。其合成方法为以2-甲基吡啶为原料,经甲醛羟甲基化得到2-羟乙基吡啶,再经碱性消除反应脱水,在分子内引入可聚合基团------乙烯基,在明胶水溶液中以AIBN引发聚合得到聚2--乙烯吡啶,经双氧水氧化即得。
4.2 高分子为载体的药物
多数药物的药效是以小分子的形式发挥作用,将具有药理活性的小分子聚合在高分子的骨架上,从而控制药物缓慢释放,药效持久,可制备长效制剂,延长药物在体内的作用时间,保持药物在体内的浓度。通过适宜的方法延缓药物在体内的吸收、分解、代谢和排出的过程,从而达到延长药物作用时间的目的的制剂称为长效制剂。长效制剂的研究目前集中在以下几个方面:
A 减小药物有效成分的溶出速度。其方法有:1)与高分子反应生成难溶性复合物,,高分子化合物可以是天然的也可以是合成的。比如用天然的高分子鞣酸与碱性药物反应,可以生成难溶盐,如N-甲基阿托品鞣酸盐,B12鞣酸复合物等等。聚丙烯酸、多糖醛酸衍生物等可以和链霉素等合成难溶盐。2)用高分子胶体包裹药物,胶体可以用亲水性聚合物制备,由于高分子胶体的存在,减缓了药物的溶出速度。通常采用的亲水性胶体有甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等。3)将药物制成溶解度小的盐或酯,如青霉素G和普鲁卡因成盐后,作用时间延长。
B减小药物的释放速度。使用半透性或难溶性高分子材料将小分子药物包裹起来,由半透膜或难溶膜控制释放速度的研究日益广泛。将药物与可溶胀聚合物混合,制成高分子骨架片剂,其释放速度受到骨架片中微型孔道构型的限制。前者可以对片剂、颗粒进行包衣,制成胶囊或微胶囊。
第五节 微胶囊技术及高分子药物送达体系
5.1 微胶囊技术
使用微胶囊技术制备长效制剂是另外一种较为先进的的延长药效的方法,使用半透性聚合物作为微囊膜,可利用其控制透过性控制药物的释放速度。可用作微胶囊膜的材料很多,但在实际应用中应考虑芯材的物理、化学性质,如亲水性、溶解性等等。作为微胶囊的材料一般应具备的条件为:无毒;不致癌;不与药物发生化学反应而改变药物的性质;能在人体中溶解或水解,从而使药物渗透释放。目前已实际应用的高分子材料中有:天然的骨胶、明胶、阿拉伯树胶、琼脂、鹿角菜胶、葡聚糖硫酸盐等等;半合成的高聚物有乙基纤维素、硝基纤维素、羟甲基纤维素、醋酸纤维素等等;合成的高聚物有聚乳酸、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸-b-羟乙酯的共聚物等。
药物微胶囊化是低分子药物通过物理方法与高分子化合物结合的一种方式,其制备方法有以下几种:
1)物理方法:主要指采用静电干燥法、空气悬浮涂层法、真空喷涂法、多孔离心法以及静电气溶胶法。
2)物理化学方法:包括水溶液中相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液中干燥法、粉末床法等等。
3)化学方法:主要有界面聚合及乳液聚合法、原位聚合法以及聚合物快速不溶解法等等。
以上方法中物理法设备复杂,投资较大,化学法则较为简单。主要应用于实际生产的方法有1) 凝聚法:通过电荷的变化或控制PH值,加入盐类或非溶剂,使高分子在药物表面凝聚,形成微胶囊。 2)溶剂提取及蒸发:根据包裹材料的性质,制成油包水或水包油的乳液体系,包裹材料和芯材处于分散相中,稳定剂对液滴的形成非常重要,通过在液滴表面形成一层保护层,减少了彼此间的凝聚。3)界面聚合及乳液聚合法:将两种带不同活性基团的单体分别溶于两种互不相容的溶剂中,当一种溶液分散到另一种溶液中时,在两种溶液的界面上会形成一种聚合物膜,这就称为界面聚合。常用的活性单体有多元醇、多元胺、多元酰氯等等。多用于生产聚酰胺、聚酯、聚脲或聚胺酯。如果要包裹亲油性药物,可将药物与油溶性单体溶于有机溶剂,将形成的溶液在水中分散为细小的液滴后不断搅拌,并在水相中加入含有水溶性单体的溶液,于是在液滴表面形成一层聚合物膜,经沉淀、过滤、干燥后形成聚合物微胶囊。界面聚合所得的微胶囊的壁很薄,药物渗透性好,颗粒直径可经过搅拌强度来调节,搅拌速度高,颗粒直径小而且分布窄,加入加入适量的表面活性剂也有同样结果。4)界面沉积法:将PVA溶于丙酮,药物溶于油相,将该体系注入到含有表面活性剂的水中,丙酮迅速穿透界面可显著地降低界面能力,自发形成钠米级的液滴,使得不溶的高分子向界面迁移,最终形成药物微胶囊。5)原位聚合:将单体、引发剂或催化剂以及药物溶解于同一介质中,然后加入单体的非溶剂,使得单体沉积在药物表面并引发聚合,形成微胶囊的方法称为原位聚合法。也可将上述溶液分散在另一不溶性介质中使其聚合,聚合时,生成的聚合物不溶于溶液,从药物液滴内向液滴表面沉积成膜。原位聚合法要求单体可溶解于介质中,而聚合物则不溶解于该介质。其适用性非常好,适用于气态、液态、水溶性和油溶性单体以及低分子量的齐聚物等等。介质中还常常加入表面活性剂以及纤维素衍生物、聚乙烯醇、二氧化硅胶体以及阿拉伯树胶等保护体系。
药物微胶囊的研究是在70年代开始的,利用特种高分子材料将低分子药物包埋,使得低分子药物能够缓慢地释放,同时这些表面包埋用材料在体内缓慢分解,产物被排出体外。微胶囊化的高分子药物具有缓释作用,除掩盖药物的刺激性味道之外,还可以增加药物稳定作用、降低毒性以及通过渗透、逐渐破裂等作用以达到指定部位释放等等功能。将避孕药物制成微胶囊,药物可以按照需要均匀释放,延长了药物的有效期限,而且药物不会对人体的其它部位造成影响。美国研制的一种没有代谢障碍和全身副作用的微胶囊,有效期长达三年之久。用聚乳酸做微胶囊材料包埋抗癌药物丝裂霉素C,以患肉瘤和乳腺癌的老鼠为实验对象,一次给药量为20mg/kg体重,十天给药一次,癌细胞抑制率达85%,而未采用微胶囊给药的75%死亡。可见微胶囊药物的缓释性使得毒性降低,疗效增加。用甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-b羟乙酯共聚物包埋四环素,在四个月内药物释放速度可达零级释放,即释放速率恒定为常数,与包埋浓度无关。采用溶剂蒸发法研制的以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯等为壁膜材料的维生素C微胶囊,达到了延缓Vc氧化变黄的效果。维生素C分子中含有相邻的二烯醇结构,易在空气中氧化变黄,特别是在与多种维生素或微量元素复合时就更为明显。将这种微胶囊与普通Vc同时放置在空气中一个月,普通药物吸湿粘结,色泽棕黄,而微胶囊药物则保持干燥。同时这种微胶囊Vc在体内两小时即可完全溶解。
微胶囊技术在固定化酶制备中有明显的优越性。过去酶固定化的技术是将酶包裹与胶冻中或通过活性基团以共价键的形式与载体连接。这些方法将导致酶的活性降低,而采用微胶囊技术后,酶被包埋在微胶囊中,不会引起活性的变化,使效力提高。
5.2 高分子药物送达体系
所谓高分子药物送达体系就是指将药物活性物质与天然或合成高分子载体结合或复合投施后在不降低原来药效并抑制原药物副作用的前提下,以适当的浓度导向集中到患病的部位,并持续一定的时间,以充分发挥原来药物疗效的体系。将作用分子有选择性的、有效地集中到目标部位,以适当的速度和方式控制释放的原理,都可以广泛地拓宽应用,如农药中的杀虫剂、害虫引诱剂、生长剂以及肥料、香料、洗涤剂等等,因而是药剂学的一场革命。
药物释放体系大体可以分为时间控制和部位控制两种类型。
时间控制释放体系有两种形式:即零级释放和脉冲释放。前者是单位时间的恒量释放,后者是对环境的响应而导致的释放,不是恒量的。对零级释放的高分子,用胶囊或微胶囊时,除了要有生物相容性外,药物对高分子膜的渗透性也非常重要。聚丙交酯、聚乙交酯或其共聚物膜的透过性不很理想,多用聚几内酰胺共聚或嵌段来改性。对崩解型释放体系,即用降解性高分子与药物共混时,基体高分子的溶解或降解速度决定了药物的释放速度,所以,对于非酶促降解聚合物的亲水性是控制药物释放速度的主要因素,通常芳香族聚酯比脂肪族聚酯的降解速度慢数千倍。聚酸酐比聚酯的亲水性好,将羧基引入聚羧基酸时,可以增加聚乳酸的亲水性,也引入了可进一步修饰的活性功能基团,因此可以通过开发亲水性单体,调节它们在共聚物中的含量来调节水解速度。对于脉冲性释放体系,近年来研究的较多的有聚N-烷基代丙烯酰胺。根据这类聚合物相变温度的依赖性,可以在病人体温偏高时,按照需要释放药物。另外还有利用化学物质的敏感性引致聚合物相变或构象的改变来释放药物的物质响应型释放体系。
部位释放型送达体系一般由药物、载体、特定部位识别分子即制导部位所构成。要求抗原性低、生物相容性好,同时还要求药物活性部分在发挥药理活性前不分解,能够高效地在目标部位浓缩,最好能被细胞所吞噬,然后通过溶菌体被分解释放。这类释放体系又称为亲和药物,适合于癌症患者的化学疗法。在这一体系中,载体、分子制导基团、药理活性基团等固定化设计较为关键,多采用生物降解吸收性高分子做为载体。
目前还有将部位控制释放功能和时间控制释放功能结合起来,使得药物在指定部位、指定时间、以指定的剂量释放的体系称之为智能型药物释放体系。智能释放体系主要有糖尿病患者使用的胰岛素的智能释放药物。它是利用含有叔胺基的高分子膜包埋人工胰岛素而制成。当病人发病时,血糖浓度升高致使葡萄糖氧化酶氧化葡萄糖所生成的葡萄糖酸或过氧化物H2O2浓度上升,高分子膜被质子化而溶胀,包埋于高分子膜内的胰岛素就按照需要释放出来。
近年来对多肽药物的研究也较有成果。多肽药物对许多疾病都有疗效,而多肽药物的活性易受到光、热、试剂等等作用而失活。因此研究多肽体系的释放和控制多肽药物释放的体系已日益成为受人瞩目的课题。