染色体异常

染色体异常 染色体是组成细胞核的基本物质，是基因的载体。染色体异常(chromosome abnormalities)也称染色体发育不全(chromosome dysgenesis)。美籍华人蒋有兴(1956)查明人类染色体为46条，Caspersson等(1970)首次发表人类染色体显带照片。

简介

美籍华人蒋有兴(1956)查明人类染色体为46条Caspersson等(1970)首次发表人类染色体显带照片自

1971

染色体异常

年巴黎国际染色体命名会议以来，已发现人类染色体数目异常和结构畸变3000余种，目前已确认染色体病综合征100余种，智力低下和生长发育迟滞是染色体病的共同特征。

最常见的染色体疾病Down综合征(Down’ssyndrome)的新生儿发病率为1/700～1/600。除Down综合征之外，13三体综合征(trisomy13syndrome)的活婴发病率为1/2000，女性多于男性，患儿母亲平均生育年龄为31岁。18三体综合征(trisomy18syndrome)的活婴发病率为1/4000女性多见患者母亲平均生育年龄

为34岁。脆性X染色体综合征(fragile-Xsyndrome)估计可使1/1500的男婴受累由于女性具有两条X染色体，受累率为50%，程度较轻Klinefelter综合征(Klinefelter’ssyndrome)的染色体表型为XXY，仅见于男性。Turner综合症的染色体为XO(45X)型，仅见于女性。Williams综合征的新生儿发病率为1/2万，Prader-Willi综合征的新生儿发病率为1/2万，Rett综合征的发病率为1/1.5万～1/1万，仅见于女性。

病因及分类

病因

染色体是基因的载体，染色体病即染色体异常，故而导致基因表达异常机体发育异常。

染色体畸变的发病机制不明，可能由于细胞分裂后期染色体发生不分离或染色体在体内外各种因素影响下发生断裂和重新连接所致。

分类

1、数量畸变包括整倍体和非整倍体畸变，染色体数目增多、减少和出现三倍体等。

2、结构畸变染色体缺失易位倒位、插入、重复和环状染色体等又可分为常染色体畸变，如Down(21三体)综合征Patau(13三体)综合征和Edward(18三体)综合征等，以及性染色体畸变如Turner综合征(XO)和先天性睾丸发育不全等。 最常见的染色体疾病Down综合征病理改变：患者脑重约较正常轻10%仅有简单的脑回结构，额叶小，颞上回皮质薄，脑白质髓鞘形成晚皮质神经元发育不全和分化低等。40岁以上患者可见Alzheimer病样神经原纤维缠结及老年斑。 临床表现

Down综合症(Down’ssyndrome)也称21三体综合症(trisome21syndrome)和先天愚型等。这是人类最常见

染色体异常

的染色体疾病，新生儿发病率为1/700～1/600是精神发育迟滞最常见的原因占严重智力发育障碍病例的10%。

Seguin(1846)首先报告本病的临床表现，LangdoneDown(1866)对本病作了全面的描述，英国学者后来将本病称为Down综合症，Lejeune等(1959)证明本病由21号染色体三倍体引起并提倡用21三体综合症的名称在19xx年丹佛会议上得到承认。

除Down综合症之外，其他染色体发育不全包括Patau综合症、18三体综合症、猫叫(Criduchat)综合症、脆性X染色体综合症、环状染色体综合症、Klinefelter综合症、Turner综合症、Colpocephaly综合症、Williams综合症、Prader-Willi和Angelman综合症、Rett综合症等。

常见综合症

Down综合症

(Down’ssyndrome)的临床特征如下： (1)Down综合症患儿出生时即有某些病理特征，随年龄增长症状变得明显。颅面部表现为圆头低鼻梁上颌

染色体异常

骨发育不全可致面部扁平，嘴呈微张状舌体肥大有深裂，常伸出口外故称伸舌样痴呆。内眦赘皮常遮盖部分，内眦患者睑裂可轻微向上向外倾斜形成蒙古样，面容耳朵位置低呈卵圆形，耳垂小可见虹膜灰-白色斑点即布鲁什菲尔德点(Brushfield’sspots)，囟门明显闭合晚。

愚钝综合症

患儿出生时较正常新生儿的平均身长略短，随年龄增长差异愈发明显成年患者身高很少超过正常10岁儿童。手呈短粗状，手掌宽只有一条横纹，表现为水平掌褶纹(通贯手)及其他特征性皮纹改变，如小指短而内屈呈单一褶纹(即第五指为两节)，肌张力减低多数患儿3～4岁仍不会走路，婴幼儿反应迟钝或引不出进食困难患儿智力及精神发育明显异常，智商为20～70，平均40～50多在Gaussian曲线以下，90%的患儿5岁时才会说话。大多数表现沉静、温顺、易让人接近，寿命可达40岁。

有些患者可见白内障，先天性心脏病或心脏病继发，脑栓塞和脑脓肿，胃肠道异常如，十二指肠狭窄等寰枢关节不稳定，剧烈运动可导致脊髓压迫，中幼粒细胞和淋巴细胞白血病的发生率高于常人患者40多岁时几乎普遍发生Alzheimer病，出现注意力不集中、寡言少语视空间定向力差记忆力及判断力下降和癫痫发作等。

13三体综合症

13三体综合征(trisomy13syndrome)也称Patau综合征，活婴发病率为1/2000，女性多

染色体异常

于男性，患儿母亲平均生育年龄为31岁。

患儿表现为小头前额凸出、小眼、虹膜缺损角膜浑浊、嗅觉缺失耳位低唇腭裂、毛细血管瘤、多指(趾)畸形、手指弯曲、足跟后凸右位心、脐疝听力缺陷、肌张力过高及严重精神发育迟滞等患儿多死于儿童早期。

18三体综合症

18三体综合征(trisomy18syndrome)的活婴发病率为1/4000，女性多见，患者母亲平均生育年龄为34岁。

患儿表现为生长迟缓、上睑下垂眼睑畸形耳位低小嘴小下颏皮肤斑点示指超过中指并握紧拳头、并指(趾)畸形、摇篮底足(rocker-bottomfeet)足趾大而短、室间隔缺损脐疝或腹股沟疝、胸骨短、小骨盆和肌张力增高，偶有癫痫发作、严重精神发育迟滞等常死于婴儿早期。

猫叫综合症

猫叫综合症(Criduchatsyndrome)是5号染色体短臂缺失所致。

患儿生后数周至数月出现小猫叫样哭声，严重精神发育迟滞，眼间距过远内眦赘皮折叠(epicanthalfolds)、短头畸形、满月脸、反先天愚型样睑裂歪曲，小颌肌张力减退和斜视等。

脆性X染色体综合症

脆性X染色体综合征(fragile-Xsyndrome)是X染色体有异常易断裂的脆性部位Martin和Bell(1943)最先报道一个X连锁遗传的精神发育迟滞大家系

Lubs(1969)发现这个家系患者X染色体长臂末端有脆弱位点，证实此位点有不稳定遗传的CGG重复序列。正常人重复序列为43～200个，患者超过200个，多余的序列可灭活编码RNA结合蛋白基因，影响蛋白表达而出现症状。

本综合征是导致遗传性精神发育迟滞最常见的原因估计可使1/1500的男婴受累。由于女性具有两条X染色

染色体异常

体，受累率为50%程度较轻。据估计10%以上的男性遗传性精神发育迟滞患儿有异常脆性X染色体有时女性也受累但病情较轻，Rousseau等描述了一种简单敏感的实验方法，采用DNA分析技术在孕期及出生后对患儿进行诊断由于重复三联密码子的长度与智力发育迟滞的程度有关因此脆性X染色体变异型偶见于智力正常的男性，患者外孙可患病。 患儿表现为典型的三联征：精神发育迟滞，特殊容貌(如长脸、大耳宽额头鼻大而宽和高腭弓)和大睾丸等患儿身高正常，大睾丸一般出现于8～9岁，85%的患儿可有智力低下，多为中等程度常表现为行为异常，多出现于青春期前，常见自伤性行为、多动及冲动性行为以及刻板和怪异动作、多动症多言癖，孤独症患者可有特有的拍手动作9%～45%的患儿可出现癫痫发作。DNA检查可确诊。 (5)环状染色体：环状染色体(ringchromosome)表现为精神发育迟滞伴各种身体畸形。

Klinefelter综合征

Klinefelter综合征(Klinefelter’ssyndrome)的染色体表型为XXY仅见于男性。患者身材高大，表现类似无睾丸者的外表，肩宽、头发及体毛稀疏、音调高、乳房女性化和小睾丸肌张力减低通常伴精神发育迟滞但程度较轻本病并发精神病哮喘和内分泌功能异常如伴糖尿病几率较高。

Turner综合征

Turner综合征的染色体为XO(45X)型仅见于女性。患者身材矮小颈部有蹼脸呈三角形，小下颏乳头间距宽，指(趾)弯曲肘外翻和指甲发育不全，可伴五官距离过远内眦赘皮折叠，可有性发育迟缓及中度精神发育迟滞等。

Colpocephaly综合征

Colpocephaly综合征是少见的脑部畸形，病因很多有些是8号染色体三倍体嵌合所致，常误诊为多种类型的脑室扩张伴脑发育异常。患者表现为精神发育迟滞、痉挛状态和癫痫发作视神经发育不全导致视觉异常等侧脑室枕角显著扩张，皮质灰质边缘重叠增厚，白质变薄。

Williams综合征

Williams综合征是7号染色体编码弹性蛋白基因区域存在微小缺失，新生儿发病率为1/2万，由Williams首先描述目前还不清楚脑部是否有特征性病变，曾有文献报道一例35岁的病人活检，除Alzheimer病改变外未发现其他脑异常。 患者精神发育迟滞较轻，音乐能力早熟有非凡的音乐才能对乐谱有惊人的记忆力，听一遍交响乐可全部记住；有些患者可写出大段的描写文字措辞和内容正确，但不会描绘简单事物患儿发育迟缓外貌独特，如：宽嘴、杏仁眼、孔上翻、耳朵小而尖，称为“小妖精样”外貌；性格温和对听觉刺激敏感，言语交谈能力获得较晚，可有视空间和运动能力缺陷。可有心血管畸形如主动脉瓣狭窄。 Prader-Willi及Angelman综合征

Prader-Willi综合征新生儿发病率为1/2万两性患病率均等为15号染色体q11-q13缺失所致，可采用细胞发生分析与DNA分析相结合的方法检测此染色体缺陷70%的病例是父系X染色体非遗传性缺失所致。

患儿表现为肌张力降低、腱反射消失、身材矮小、面容变形、生殖器明显发育障碍，出生时可有关节弯曲等1年后出现明显精神发育迟滞或智力低下

(hypomentia)，由于过度进食变得肥胖。

Angelman综合征是15号染色体q11-q13缺失所致，与Prader-Willi综合征不同的是本病由母系单基因遗传缺陷所致患儿表现为严重精神发育迟滞、小头畸形及早期出现癫痫发作等，抗癫痫药治疗不敏感，出现少见的牵线木偶样姿态和运动障碍，常想大笑或微笑样旧称“快乐木偶综合征”。

Rett综合征

Rett综合征由Rett首先(1966)描述，病因不明，呈X染色体显性遗传有人推测代谢机制参与致病发病率为1/1.5万～1/1万仅见于女性，可存活多年男性为纯合子，常不能存活。

若为女性，出生时及生后早期发育正常6～15个月时手部自主运动丧失，以后交流能力丧失身体发育迟滞、头颅增大等，典型症状为：手部徐动搓丸样刻板样运动，逐渐出现共济失调及下肢强直最终丧失行走及语言能力可出现发作性过度换气和屏气、夜间呼吸节律正常和痫性发作等。

本病可误诊为Kanner孤独综合征，两者的不同点是Rett综合征早期即运动能力丧失，无注意力不集中及眼球联合运动消失。 并发症

染色体异常种类繁多，临床症状体征复杂多样，神经系统以外的表现各不相同具体详情可参见各病临床表现。

区分

主要根据患儿的特征性症状、体征及染色体检查。检出染色体异常可确诊。 21三体所致的Down综合征与染色体易位导致Down综合征的临床表现很难区分，二者有很强的关联性，与母亲年龄有关21三体患儿母亲通常生育年龄较大，但高龄或年轻孕妇染色体易位的发生率都较低。Down综合征亚型，如嵌合型有些细胞染色体正常，有些异常。嵌合型患者可有Down综合征的典型表现有些患者智力正常。

检查 实验室检查

1、Down综合征血清学检查可见血清素降低、白细胞中碱性、磷酸酶增高、红细胞二磷酸葡萄糖增高、过氧化物歧化酶增高50%、但与患者发育异常及智力低下无关。

2、约1/3的Down综合征患儿母亲在妊娠4～6个月时血清甲胎蛋白含量增高，血清绒毛膜促性腺激素含量增高、雌三醇含量降低，可提示胎儿Down综合征检查结果。阳性孕妇应行羊膜囊穿刺，检测患者羊水细胞或染色体。 其它辅助检查

孕妇行羊膜囊穿刺可发现羊水细胞染色体异常可以早期筛查Down综合征患儿及其他染色体发育不全。

染色体检查可用荧光原位杂交技术

(fluorescentinsituhybridizationtechnique)检测患者羊水细胞或染色体，如Down综合征可发现21号染色体为三倍体。

治疗和预防

治疗

染色体异常治疗困难疗效不满意，导致的先天性智能障碍的治疗，也尚无有效药物，可尝试中药治疗与康复训练。

产前检查

不同类型染色体发育不全预后不尽相同，多数预后不良智力低下和生长发育迟滞是染色体病的共同特征。染色体发育不全治疗困难疗效不满意预防显得更为重要预防措施包括推行遗传咨询、染色体检测、产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。孕妇应该定期做产前检查，如果胎儿有问题，至少能及早发现。抽羊水诊断是能检验胎儿是否患有先天染色体缺陷的其中一个法。

相关数据

染色体核型命名如下：正常男性为46,XY,正常女性为46,XX。21三体综合征(唐氏综合征)由于有一条额外的21号染色体(21三体),核型命名为男性

47,XY,+21 ；女性命名为47,XX,+21 .染色体易位也可导致21三体综合征,典型的14/21平衡易位携带者母亲写为45,XX,t(14q；21q).易位染色体分别来自14q和21q(在该染色体上,q为长臂),短臂(p)已丢失.短臂缺失的5号染色体(又称为5p缺失综合征),女性的核型为46,XX,5p-.

活婴中染色体异常的发生率约为0.5%.这些染色体异常者均能在产前得以诊断.然而有创性产前诊断方法其弊大于利.因此,产前诊断仅用于高危人群.

孕妇高龄是产前细胞遗传学诊断的最常见指征.虽然染色体异常可见于各年龄组的孕妇,但随着年龄的增大,子代三体核型发生率随之增加,35岁以后呈指数级递增(表247-1),至今原因不明.由于自然流产因素,孕16~18周检出的胎儿染色体异常的发生率较存活新生儿高30%,分娩年龄在35岁以上者均应作产前诊断.然而,年龄界限是相对的,年龄较小的妇女也可考虑行产前诊断.

母亲血清异常标志物提示胎儿有21三体综合征及18三体综合征风险增高,可考虑作羊膜穿刺术(见下文). 已有异常染色体的儿童是作产前诊断的指征.如果一对夫妇已有一个存活孩子是21三体,其本次分娩年龄在30岁以下,那么再次怀21三体胎儿的风险约为1%.对于30岁以上者,其再次怀21三体胎儿的风险与孕妇实际年龄相关(表247-1).该表假设患者没有携带罗伯逊易位的夫妇,资料仅限于其他三体核型,但子代再次染色体异常的风险大约增加1%.某些染色体异常(例如45,X；三倍体；新重排)并不增加下一次妊娠的风险.对于即使无风险增加的夫妇,如果他们有顾虑心理,也可作产前诊断.

一对夫妇可能会出现有一个表型异常但染色体状况未知的孩子,表型异常通常与染色体异常有关,这种情况会出现在30%的活婴中,而表型正常的死婴中会有5%的染色体异常.如果前一个孩子的不正常是由于异常染色体所致则有指征作产前诊断.

父母染色体异常增加了子代染色体异常的风险.父代平衡重组包括易位(罗伯逊或互换易位)和倒位(臂内和臂间倒位),他们往往表型正常但应作遗传咨询并考虑作产前诊断.常染色体非整倍性夫妇较少见.从理论上讲,非整倍体父母的子代约50%也为非整倍体.但是母亲为21三体者,其子代为三体型的发生率为1/3.父亲为21三体型者均不育.性染色体三体型(如47,XXY)是很常见的,他们往往伴有生育力下降.性染色体三体型的父母,其子代为非整倍体者罕见.任何具有非整倍性染色体或完全嵌合型染色体的夫妇均应作产前诊断.染色体异常的夫妇通常是在对多次自然流产或子代异常或不孕症的病因筛查中得到诊断.

反复自然流产常提示染色体异常.至少有50%早期自然流产的胎儿染色体异常；其中约1/2是三倍体.如果首次流产的胎儿为非整倍体,再次流产的胎儿也可能为非整倍体,但这种异常可以不在同一染色体上发生.三体症(如16三体)妊娠可能是致死的并常导致流产,但再次妊娠可能会出现表型异常和其他三体型(如18三体)的活婴.曾有非整倍体活婴分娩史者,再次妊娠非整倍体活婴的风险增加.然而,非整倍体反复自然流产者,究竟是否增加以后非整倍体活婴的风险仍不清楚.一些遗传学家认为,反复自然流产应作为产前诊断的指征；必要时作夫妇双方染色体重组检测

第二篇：染色体异常

染色体异常

在人类大多数细胞核中都有染色体,在细胞分裂时呈现46条杆状结构.染色体由DNA和蛋白质组成,大多数基因均位于染色体的DNA之中.

诊断

制备染色体并进行分析相对较简单,细胞通常采用循环血中的淋巴细胞,胎儿采用羊膜液中的羊膜细胞或胎盘绒毛膜细胞.细胞经过培养,再用植物凝集素(PHA)刺激细胞分化.当每个染色体都复制成两个染色体单体时,随后加入秋水仙素,在分裂中期阻止细胞有丝分裂.位于载玻片上的细胞随后被染色,在显微镜下拍照.或用计算机进行图像分析.根据染色体形态大小,剪下照片上的染色体,按序分类排贴在纸上,进行核型分析.

染色体显带通常通过G(吉姆萨)或Q(荧光)染色技术进行,增加其他染色方法可提高细胞遗传学诊断的准确性.

新的分子生物学技术使用DNA探针(含有荧光标记)来定位染色体上特定基因和DNA序列,荧光素标记的原位杂交技术可用于鉴别基因结构和寻找染色体缺失,重排及复制. 染色体核型命名如下：正常男性为46,XY,正常女性为46,XX.21三体综合征(唐氏综合征)由于有一条额外的21号染色体(21三体),核型命名为男性47,XY,21+；女性命名为47,XX,21+.染色体易位也可导致21三体综合征,典型的14/21平衡易位携带者母亲写为45,XX,t(14q；21q).易位染色体分别来自14q和21q(在该染色体上,q为长臂),短臂(p)已丢失.短臂缺失的5号染色体(又称为5p缺失综合征),女性的核型为46,XX,5p-.

染色体的每个臂被分成1~4个主要区,依染色体长度而定.每条条带无论染色阳性或阴性,都有一个序号.序号随距离着丝点的距离增加而增加.如,1q23指1号染色体(1),长臂(q),第二区(2)位于该区的第三条带(3)(图261-9).

常染色体异常

染色体三体,部分染色体三体(由于部分长臂或短臂的易位),以及不同染色体的缺失可形成许多临床综合征.这里仅介绍临床较常见的几种类型.

唐氏综合征(21三体综合征；先天愚型)

21三体综合征常导致儿童智能落后,特征性面容,小头畸形和矮小身材等很多其他典型的特征.

本病在活产儿中发病率约为1/800,但在不同年龄的孕母中发病率有显著变异：孕母小于20岁,发病率为1/2000；孕母年龄大于40岁,发病率上升为1/40左右(表247-1).约20%的21三体综合征婴儿为大于35岁的母亲所生.21三体综合征可因核型21三体型,易位型和

嵌合体型所引起.

21三体型 约95%的病例有一条完整的额外染色体,其中95%额外染色体来自母亲.

易位型 一些21三体综合征表现为46条染色体,但实际有47条染色体的遗传物质,额外的21号染色体被易位或附着于另一条染色体上.

t (14；21) 为最常见的易位类型,其中多余的21号染色体附着于14号染色体上.约半数病例的父母为正常核型,表明患儿有一个新生的易位.在另外半数病例中,双亲中的一方(几乎总是母亲)尽管表现型正常,有46条染色体,但其中一条为t(14；21).理论上,一个携带者母亲生产一个21三体综合征患儿的机率为1:3,但由于未知的因素,其实际风险率较低(约1:10)；若父亲是携带者,实际生产21三体综合征患儿的风险率为1:20.

t(21；22) 为第二种最常见的易位,母亲携带者生产21三体综合征患儿的机率为1:10,父亲为携带者的发病风险率更低.在极少数病例中,双亲均为t(21；22)携带者,100%的存活后代均为21三体综合征患者.

嵌合体 当两种不同的细胞类型存在于同一个体时称为嵌合体.21三体综合征嵌合体推测是在胚胎期染色体未分离所致.大多数病例有两种细胞株,一株为正常染色体,一株有47条染色体.在不同个体之间,或在同一个体的不同组织和器官中,每种细胞株的相对比例都可不同.患者智力情况与三体细胞在脑中所占的比例有关.少数嵌合型的21三体综合征个体具有正常的智力,临床几乎无症状.在21三体综合征中,嵌合型的发病率尚不明确,如果父母生殖细胞有21三体嵌合型,生产第二个患儿的机率就会大大增加.

症状和体征

新生儿期较安静,少哭闹,肌肉张力低下,颈部皮肤通常增厚,超声波检查可诊为颈部水肿.体格和智能发育落后,平均智商(IQ)约为50.

特殊体征有小头畸形,头枕部扁平和矮小身材.眼外眦部上斜,内眦赘皮,鼻梁低平,舌大,常伸出口外,耳小而圆,手短宽,常有单一掌屈褶线(猿褶),手指短,第五指弯曲,常只有二段指骨.脚第一趾与第二趾之间常有宽沟,手及足均有特征性皮纹表现.

在21三体综合征患者中,先天性心脏病在新生儿患者中的发病率约为40%,常累及室间隔或形成房室间异常通道.另外,患者几乎所有的先天性异常发病率均上升,特别是十二指肠闭锁.

许多患者可出现甲状腺疾病,如不进行内分泌检查较难发现.患者易发生视听障碍,所以应进行常规筛查.

在解剖学上,所有的成年21三体综合征患者脑组织均呈典型的阿尔茨海默病的显微镜下表现,多数人伴有相应临床症状,部分成年女性患者有生育能力,她们的胎儿患唐氏综合征的可能性为50%,患病胎儿多数自发流产.男性21三体综合征患者均不能生育.

预后

由于患者合并心脏疾病和急性白血病的发生率较高,预期寿命常下降.许多患者可存活到成年,但衰老较快,常在40或50岁左右死亡.

18三染色体(Edwards综合征)

染色体异常源于额外的18号染色体,引起多种发育异常,其中包括严重的智能落后. 18三体综合征在活产儿中的发病率为1/6000.95%的患儿是完全性18三体.95%额外的18号染色体来自母亲.年长孕妇患病风险增大.有报道三位患18三体综合征的孕母,所产的男孩均为患者.

新生儿患者明显小于胎龄,并伴有肌张力低下,骨骼肌萎缩和明显的皮下脂肪减少.患儿哭声低弱,对声音反应低下.怀孕史可发现胎动较少,羊水过多,小胎盘.患者面眶发育不良,脸沟短,嘴及下颌小,小头畸形,后枕部突出,耳位低,形状异常,胸骨较短等较为常见.患者握拳姿势特殊,食指位于第三,四指上.第五指远侧褶线缺乏.指尖呈低弓皮纹.指甲低平.脚趾短,常背屈.畸形足和平板足较常见.严重的先天性心脏病及肺,横膈,肾,子宫畸形较常见.疝,游离直肠,隐睾,多余皮纹(特别在颈后区)亦多见.

存活超过几个月的患儿很少,能存活至一年的患儿＜10%.存活者有显著的智能落后及残疾.

13三染色体(Patau综合征)

一条额外的13号染色体可导致多发异常,包括严重的智能落后和前脑异常.

13三体在活产儿中的发病率约为1/10000,约80%病例为完全性13三体.孕母年龄越大,此病的风险率越大.额外的13号染色体常来源于母亲.

脑的中线异常较为特征,大体解剖发现前脑无裂畸形(前脑未分成半球或叶)；唇裂；腭裂；小眼；虹膜缺损；视网膜发育不良较常见,眶上缘浅；耳形状异常,耳位较低,通常有耳聋.新生儿出生时体重小于相应胎龄.猿线,多指(趾)畸形较常见,指甲窄,外凸,约80%的病例有严重的先天性心血管异常.右位心较常见.其他中线缺陷包括头皮缺如,皮肤窦道.生殖器常有异常,男性可有隐睾和阴囊异常.女性可能有双角子宫.智能发育严重落后.

大多数病人(70%)病情严重,多在6个月之前死亡.存活时间大于1年者不到10%. 缺失综合征

因染色体部分缺失导致的临床综合征.

5p-缺失(Cri du chat综合征,猫叫综合征)指5号染色体短臂末端丢失,患者在新生儿期发出高调哀号哭声(特别像猫叫),可持续几个星期,以后逐渐消失.患者常为低出生体重儿,有小头畸形,面圆,眼大,睑线下斜(伴或不伴皮褶).斜视,宽鼻,耳位低,形状异常,常伴有外耳道狭窄.可发生程度不等的并指(趾).常有心脏缺损,肌张力低下.智力和体格发育明显滞后.许多患者可存活到成人时期,但残疾程度严重.

4p-缺失(Wolf-Hirschhorn综合征)常导致严重的智能落后.可有宽鼻或钩状鼻,上睑下垂和缺损.腭裂,骨龄发育落后.男性常有尿道下裂和隐睾症.患者在新生儿期死亡率较高.存活者易患感染性疾病和癫痫.少数存活到二十余岁者常有严重的残疾.

染色体微缺失综合征指在染色体的特殊部位出现微小缺失和次微小缺失.用荧光探针和其他染色体技术可作出诊断.较常见的疾病列于表261-4.几乎所有的病例均为散发,细胞遗传学常不能显示微小缺损.但是针对特定缺失区DNA探针可证实这些缺失的存在.

端粒缺失(缺失发生在染色体的任一端),常发生于一些原因不明的智能落后伴多发畸形病例.

性染色体异常

人类性别决定由X和Y染色体控制.女性有两条X染色体,男性有一条X和一条Y染色体.Y染色体在46条染色体中最小,其主要功能与决定男性性别有关.X染色体在染色体中较大,包含几百个基因,许多基因与性别决定无关.

Lyon假说(X失活) 正常女性在X染色体上有两个基因位点,而男性仅有单一位点,这看起来有一个遗传剂量问题.然而,根据Lyon假说：女性体细胞中两个X染色体之一,在胚胎早期已失活.Barr小体,即女性体细胞核内的性染色质,代表着失活的一个染色体.使X染色体失活的基因已被鉴定(XIST基因).分子遗传学研究证实,在失活的染色体上,并非所有基因都失活,但大多数基因都已失活.实际上,不管基因组中有多少条X染色体,除一条外,其余X染色体上基因大部分均失活.

X染色体失活有非常重要的临床意义.例如,相对于常染色体异常而言,X染色体异常相对来说较为良性.有三条X染色体的女性,其智力和体格通常正常,且有生育能力.相反,所有已知常染色体三体综合征的后果都非常严重.一条X染色体缺少,尽管会引起一种特定的临床综合征(如特纳综合征),但预后相对良性,然而一条常染色体缺乏常是致命的.

X连锁隐性异常的无临床症状携带者可以用X染色体失活来解释.肌营养不良或血友病的女性杂合子通常无临床症状,但常有肌无力或出血倾向.Lyon假说提示X失活是随机的,

因此,对一个个体而言,50%的母源染色体和50%的父源染色体会发生X失活.但是随机过程符合正态分布曲线.大多数母系X染色体能在女性某一特定组织失活,而父系X染色体在女性另一特定组织失活.如果碰巧,在一个杂合子的特定组织中,几乎所有失活的等位基因都是正常基因,则女性杂合子和男性杂合子患者的表现可相似.

特纳综合征(Turner综合征；Bonnevie-Ulrich综合征)

两个性染色体中的一个全部或部分丢失所致的性染色体异常,常呈现女性表型.

特纳综合征在活产女性婴儿中的发病率约为1/4000.99%的45,X在妊娠早期流产.80%活产新生儿的X单体来自母亲,父系X染色体丢失最常见.

女性患者中的染色体异常有不同表现.约50%为45,X核型.许多病人为嵌合型(45,X/46,XX或45,X/47,XXX).表现型可为典型综合征,也可无任何症状与体征.在较少见的情况下,患者可有一条正常X染色体和一条形成环状的染色体.在这种状况下,X染色体的长臂和短臂都有部分丢失.有些病人有一条正常的X染色体,另一X染色体为等长臂,这是因为X染色体的短臂丢失,形成两条长臂所致.这些患者先天性卵巢发育不全综合征的特征较为明显,说明X染色体短臂丢失在表型上起了重要作用.

婴儿患者可在手,脚背部出现明显的淋巴水肿,颈后部淋巴水肿使皮肤皱褶消失.然而有较多女性症状轻微.典型先天性卵巢发育不全综合征特征为：矮小身材,颈蹼,颈后发际低,上睑下垂,胸部二乳头距离宽,多发性色素沉着痣,第四(掌)跖骨短,指端有螺纹状皮纹,指甲发育不良,主动脉缩窄,肘部斜角增加,肾脏异常及血管瘤比较常见.偶尔会有消化道毛细血管扩张,伴肠道出血.智力低下较少见,但一些患者感知能力不足,表现在考试成绩略降,数学方面尤为明显.90%的患者由于性腺发育不全,青春期不能发育,乳房发育不全,无月经初潮,雌激素替代疗法可使青春发育.卵巢被纤维性条索取代,不能产生卵子.约5%~10%的年轻女性有自发性月经来潮.极少数有生育能力.

所有性腺发育不全者,都需进行细胞遗传学分析和Y染色体特定探针检查,以排除携带Y染色体的嵌合型.这些患者通常为女性表现型,伴程度不等的特纳综合征表现.性腺恶变的风险很高,特别是发生性腺母细胞瘤.所以,当诊断明确时,宜行预防性性腺切除术.

X三体综合征(47,XXX)

由三条X染色体所致异常,临床为女性表型.

正常女性约1/1000为47,XXX,临床体格异常较少见,偶有不育或月经不规则.智力稍降低,平均IQ得分低于90,与其同胞姐妹相比,学习成绩略差.高龄孕妇患此病风险增大.额外的一条X染色体通常来源于母亲.

少见的X染色体异常

女性核型为48,XXXX或49,XXXXX很少见,但仍能发现.患者没有相应的临床表现.随着X染色体数目增多,患智能落后及先天性异常的风险加大,特别是有三个以上X染色体.在X失活前的胚胎期,这种遗传不平衡可导致发育异常.

先天性睾丸发育不全综合征(Klinefelter综合征；47,XXY)

染色体异常表现为有两条或两条以上的X染色体和一条Y染色体,表型为男性. 先天性睾丸发育不全综合征在男性活产儿中发生率为1/800.在60%病例中,额外的X染色体来源于母亲.

患者临床表现身材一般较高,四肢较长,与身体不成比例.常有小而硬的睾丸,约1/3患者会出现乳房肿大.青春发育正常,但面部毛发稀少,有学习困难倾向.许多人语言能力不足,听写及阅读亦有困难.患者临床表现变异很大,许多47,XXY男性外表正常,智力正常,常在不育体检或在正常人群的细胞遗传学调查中被发现.几乎所有47,XXY男性都不能生育.同性恋的发生率无增加.睾丸组织可以为透明的无功能的小管,也可有少量精子产生.尿液的促卵泡刺激素(FSH)排量增多.

变异体 嵌合体的发生率为15%.患者可有三个,四个甚至五个X染色体,X染色体越多,智能落后和畸形的严重程度也随之增加.

47,XYY综合征

患者有两个Y染色体和一个X染色体,为男性表型.

47,XYY在男性中发病率约为1/1000,患者比正常人高,与其家庭成员相比,其智商降低10~15个百分点.体格发育基本正常,可有微小行为异常,活动过度,注意力缺乏,学习困难等. 两性畸形

根据染色体和性腺的不同,两性畸形患者的外生殖器有不同表现.(参见第269节先天性肾上腺皮质增生症)

病因学和分类

在怀孕最初三个月,通过细胞核型引发的一系列变化以及在性激素的作用下,形成了外生殖器.上述过程发生异常可导致生殖器两性畸形.分类一般根据性腺组织学而定.

女性假两性畸形具有卵巢和正常的女性内生殖器,但外生殖器为两性.核型为46,XX正常女性.外生殖器两性畸形原因为宫内过量的雄激素作用所致.过量雄激素可能是外源性的,如为预防流产给予母亲注射黄体酮,但更常见的为内源性的雄激素,如6号染色体基因突变引起类固醇激素产生过程中酶的阻断(参见第9节肾上腺男性化和肾上腺生殖器综合征).

男性假两性畸形患者有睾丸组织,核型为46,XY.外生殖器呈两性畸形,但严重程度不等,睾丸女性化综合征(雄激素不敏感综合征)为完全女性表型.男性假两性畸形病因学复杂,一般说来,雄激素产生不足,雄激素受体功能障碍以及苗勒素的持续存在,可导致男性假两性畸形(表261-5).

真两性畸形患者同时具有卵巢及睾丸组织,男女混合性生殖器结构取决于卵巢组织和睾丸组织何者占优势.美国绝大多数真两性畸形核型为46,XX,但临床表现变异很大.在罕见情况下,真两性畸形患者的外生殖器完全呈男性表现.

混合性性腺发育不良的病人具有睾丸组织或条索的原始性腺组织,其核型通常是46,XY/46,XO嵌合型,外生殖器畸形.成人患者身材矮小.当双侧性腺都呈条索状时,临床称为完全性性腺发育不良.患者呈女性表型.

诊断

对性别模糊的病人,女性表型触摸到性腺,男性表型未触及到性腺,应考虑为两性畸形.有较轻程度尿道下裂的男性,如双侧睾丸已下降,可排除本病.

新生儿患者的性别评估非常紧急,这不仅因为社会压力需确定性别,而且在治疗前需与先天性肾上腺皮质增生症的失盐型鉴别.应立即取血进行核型分析,同时进行盆腔超声影像学检查,生殖器造影.若由于无可触及的性腺和存在苗勒管而怀疑肾上腺性腺男性化,应严密监测电解质以防低钠血症,测定血清17-羟孕酮浓度以确定有无酶阻断.对不能确定的两性畸形病例,有必要进行腹腔镜检查或外科手术探查,并进行性腺组织活检来明确诊断.如有条件,性别应在生后几天内就明确下来.

治疗

首先要确定患儿的性别.一般说来,女性假两性畸形应确定为女性,男性假两性畸形应据其外生殖器发育状况和激素活动水平而定.真性两性畸形也应根据外生殖器发育情况决定性别.若该患儿有一个正常下降的睾丸,能在青春期提供性激素,可确定为男性.男性假两性畸形,如是睾丸女性化综合征,必须定为女性.对有些病例,可注射两个疗程的睾丸酮(25mg肌内注射),帮助确定生殖器对雄激素的反应能力,这对确定男性性别非常重要.

对混合性腺发育不良的患者最好确定为女性,不仅因为他们身材矮小,而且其性腺易发生恶变(性腺母细胞瘤).通常推荐早期进行外生殖器重建和性腺切除.单纯性腺发育不良呈女性表型病人,应视为女性.

生殖器重建的选择时间根据病因而有所不同.患肾上腺皮质增生症伴男性化的女性患者,经过类固醇激素治疗病情稳定后,应尽早切除肥大的阴蒂,以便家属接受她们为女性.阴

道重建最好延迟到青春期,因早期手术阴道狭窄的发生率高.男性尿道下裂的纠正手术最好在1~2岁时实施.