学 院： 生命科学学院
专 业： 生物工程
年 级： 三年级
姓 名： 唐昭春
学 号： 0809030306
实习单位：湖南千金湘江药业股份有限公司
指导教师： 刘志强
20##-5-15
目录
一、实习目的
二、实习内容
三、实习收获
四、实习意见和建议
五、实习感想
六、实习总结
一、 实习目的
了解工厂概况，掌握药品生产所用主原料，了解主副产品的化学性质，观摩车间生产路线了解工艺流程原理等。
二、 实习内容
本次实习主要分为三大块，一是入厂教育；二是，车间实习；三是，专题讲座。
入场教育预示着专业实习的开始。
我们先是对实习企业进行整体了解：
湖南千金湘江药业股份有限公司始建于1968年5月，位于湖南省株洲市文化路1号（党校附近），公司于1998年完成股份制改造，正式成立股份有限公司。股本总额为1600万股，株洲千金药业股份有限公司占公司股份51%，为控股公司。法定代表：王琼瑶，总经理：刘若辉。
公司拥有年产值5亿元生产能力的现代化制剂大楼，有年产值3亿元化学合成原料药的生产车间，建成了国内一流水平的中心化验室，正在兴建集研发、实验、生产于一体的科技大楼。公司于20##年元月整体通过国家GMP认证。公司主要生产、销售化学原料药及其口服固体制剂（片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂），拥有药品生产批文53个，其中：原料药品种14个，制剂品种39。国内首研品种有盐酸地芬尼多、曲匹布通、吉非罗齐、盐酸奥昔布宁、和酒石酸唑吡坦等;国内首仿的品种有拉米夫定片剂。
近几年公司得到了良好的发展，近三年销售增长速度超过了30%。20##年公司经济效益较好，销售增长30%，利润增长46%，上缴税收增长40%。20##年公司依靠营销模式创新，全力开发适用“新农合”发展的农村社区等第三终端，销售没有受金融危机的影响，第一季度销售的增长达到了40%，公司发展势头良好，面临绝好的发展战略机遇。
然后该公司对其主产品展开了介绍：
（1）抗微生物药
抗生素：阿奇霉素颗粒、罗红霉素胶囊
抗真菌：氟康唑胶囊
抗病毒：利巴韦林颗粒、拉米夫定片
（2）消化系统药
蒙脱石散：勇于承认及儿童急慢性腹泻
多潘立酮片：胃动力要，治疗腹胀、腹痛、消化不良
（3）心血管系统药
降血压：马来酸依那普利片（肾素血管紧张素转化酶（ACE），治疗原发性高血压） 缬沙坦胶囊（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB),适用于各类轻至中度高血压，尤其是用于对ACE抑制剂不耐受的患者。
降血脂：吉非罗齐胶囊（氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，降甘油三脂首选药物，预防冠心病。
（4）内分泌系统药
降血糖：格列齐特片5α-还原酶抑制剂，适用于治疗已有症状的良性前列腺增生症（BPH）
（5）专科用药
曲匹布通片：用于胆囊炎及胆道疾病；阿魏酸哌嗪片：肾炎，肾病综合症
盐酸地芬尼多片：晕动症、眩晕症；拉米夫定片：抗乙肝病毒首选药物；
碳酸锂片：精神类药，用于躁狂症；酒石酸唑吡坦片：镇静催眠药，失眠症的短期治疗；
甘草锌胶囊：补锌药，用于治疗胃、十二指肠溃疡，以及因为缺锌而引起的生长发育迟缓，营养不良，厌食症、异食癖以及口腔溃疡和痤疮。
最后是厂内安全教育：
在实习期间，我们必须多看多问，操作尽量在相关人员指导下进行，并重点强调了个人安全以及厂内所存在的安全隐患。
车间实习是本次株洲之行的重头戏。
本人先是在食堂体验劳动，洗去以往校园生活四体不勤的懒意。
紧接着我和组员来到企业的监督科研中心——中心化验室：
化验室分为两部分，理化区和微生物区。理化区以众星拱月的方式布局，中间为办公区，周围环绕着资料室、仪器室（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ室）红外室、气瓶室、天平室、留样室、高温室、制水室、清洗室、标化室、通风室等。微生物区分为微生物检验室、培养室和洁净室。
中心化验室检验的主要内容有：显微鉴别检验、薄层色谱检验、高效液相色谱检验含量、气相色谱检验含量，还有一些崩解时限检查、微生物限度检查、水分测定、重量差异、溶化性等。常用的药品检验仪器有：电子天平、智能溶出试验仪、智能崩解试验仪、高效液相色谱仪、紫外分光分度计等。
随后来到了制剂车间：在这个现代话气息很浓的大楼里，我们先参观了三大公用系统：纯水制取系统、空气净化系统、压缩空气系统
纯水制取系统
目前随着医药行业的发展,制药用水的水质要求也在逐步提高,传统的制水工艺如离子交换法已远远不能满足其要求,为了适应这一发展的需要,该公司采用的水质净化技术—— 反渗透膜技术，制取的纯水能够满足本公司制剂的需求。
空气净化系统
药品的优劣直接反映在药效和安全性以外，还表现在药物的稳定性、一致性和实用性上。要想保证药品的质量，除遵照药典等有关法定标准外，在洁净的环境中进行生产是很重要的一方面。在空气净化方面的要求，其室内空气压力、微生物、尘埃和温湿度控制，应以下列项目为目的：
①减少产品污染，包括来自其它产品生产和贮放时产生的微粒细尘污染。
②减少微生物的传播。
③适用于原材料、半成品和产品的贮放
压缩空气系统
压缩空气过程(生产设备用)：兴风口→初效过滤→风机段→消音段→加湿段→中效过滤→送风段
之后本组被分别带入制剂生产洁净区，体验了药品从主材料与辅料混合到包装出厂的过程大致如下图：
具体过程如下
1、配料
按工艺处方准确配料，例如盐酸地芬尼多片的原辅料为：盐酸地芬尼多、淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、硬脂酸镁；利巴韦林颗粒的原辅料为：利巴韦林、乳糖、蔗糖、乙基香兰素、药用乙醇。
2、领料
根据生产指令从库房原辅料、内包材领取各原辅料。
3、复合过筛
将各原辅料分别按工艺处方表要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5‰）后并按要求过筛。
4、预混
将原辅料投入多项运动混合机，混合均匀的药粉入湿法制粒干燥间。
5、配粘合剂
用纯化水跟乙醇进行定量混合、搅拌，时期均匀分散，配成所以浓度。
6、湿法制粒
将物料加入湿法混合制粒机，预混至规定时间后，加入规定量粘合剂，搅拌（包括切割）至规定时间，放料1Kg左右，检查颗粒粒度及松紧情况，符合要求后分次放料于洁净容器内。
7、湿颗粒整粒
检查筛网规格是否符合要求，将颗粒均匀放入颗粒机内整粒，检查颗粒及松紧情况。随时检查筛网是否有破损。
8、干燥
将湿颗粒转入沸腾干燥机中，干燥至规定时间后，颗粒倒入内置洁净塑料袋的洁净容器内，填写盛装单（品名、批号、规格、皮重、操作人、日期），检验合格，移交整粒总混工序。
9、整粒
将干燥后的颗粒加入摇晃式颗粒机中，用尼龙筛整粒。
10、总混
将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入粘合剂，将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。
11、压片
颗粒经检验符合要求后，计算应压片重及平均片重控制范围（每片应压片重=规格含量/颗粒含量），根据应压片重的97-103％计算平均片重控制范围。压片过程中应检查平均片重、外观、硬度、崩解时限及脆碎度（指素片）。
12、配浆、包衣
将检验合格的素片投入包衣机中，包衣中注意观察并调节各参数，使包衣片表面光洁，衣层均匀，无麻点。在包衣机中通风冷却后，附上桶笺，转入待包装间待验。
15、泡罩包装
包装之前，设置成型上、下加入温度，设置热封温度；检查同步与泡罩情况，确保良好后，铺好铝箔，使其进入热封模具；检查批号、有效期打印情况，确保打字清晰；随时抽查包装质量，确保无缺粒、无碎片、无粉尘、批号清晰正确；生产过程要根据泡罩效果调节水量、成型热封设定温度。
16、外包装
所用外包装材料必须检验合格，计数发放。按照包装规格进行包装，将合格的药板（袋）装入已喷印批号、有效期限至的小盒中，用PVC热收缩膜热封，装入规定的塑料袋，再放入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。成品按批次分别放好并挂上待验标牌，合格后办理入库手续。
观摩过后便开始了我们的具体工作——药粒筛选。
制剂车间工作结束后我们来到了综合车间
本车间主要包括粗产品的加工、粗产品的精制这两道工序。公司负责人向我们介绍了车间一些主要的生产设备、生产工艺流程及原理，并以盐酸地芬尼多为例讲解了其具体的工艺生产。
主要生产设备
（1）搪玻璃K—500L型反应罐，主要包含的组件有：石棉垫 、夹套（由泡沫包裹，并在外层涂好油漆）、投料口、温度显示仪（通过调节阀门，控制热蒸汽及冰盐水的流量，从而达到控制温度的目的、防爆开关及灯（该公司原料药生产的各个车间的开关及灯采用防爆的方式进行安装，由于生产的辅料很大一部分需要酒精等易燃易爆的化学用品，需要严格要求无火环境；并且工人穿的鞋也要求能防止与地面摩擦产生静电，导致危险的发生）、
列管式冷凝器、叠片式冷凝器、进料槽、分水器（例如原辅料反应中含有水、苯两种物质，反应进行到一定程度达到平衡，产物往往有水生产，为了打断这种平衡，使反应趋向于产物生产的方向，可以在苯跟水共沸之后，使其两者进入列管式冷凝器，因为水比苯重，通过分水器，将水分离出，从而可以促进反应向正方向进行，获得大量所需的产物）、排空管（可以排出反应罐里的蒸汽，从而调节罐内的压力）。
搪玻璃K—500L型反应罐操作标准：
1、加料：开动搅拌，缓慢加入，避免空冷缸加热料和空热缸加冷料，严防骤冷骤热，损坏搪玻璃。
2、加热：要徐徐加压升温，先通入0.1MPa压力的蒸汽，保持15min再缓慢升压，以0.1MPa/min的速度，直至操作压力。
3、冷却：开动搅拌，通入冷却液。
4、出料 。
（2）甩干机
能够将物料中的水分大部分甩出，作为下一道工序的产品。
（3）抽滤器
操作标准：
1、垫上干滤布（微湿）
2、垫滤纸两层
3、安上初滤袋2个
4、将活性炭加纯净水，做过滤试验，检验不过活性炭
5、开车，将物料从精致罐放入过滤器开真空，进行正常过滤操作
6、通过视镜观察抽滤运行情况
7、中途取出第一初滤袋动作要轻，不要损坏滤纸。
盐酸地芬尼反应工艺流程为：
具体过程如下：
①烷基化反应：
将1，3-溴氯丙烷、六氢吡啶加入到烷基化反应罐中维持在18-35℃保温反应1小时，加入液碱并通冰盐水，在20-35℃保温反应2小时；
加入饮用水降温至15-17℃抽入分离罐中，加入盐酸进行酸化，保持物料20℃以下调节PH=1，静置0.5小时分层，从釜底分离下层的未反应的1，3-溴氯丙烷；
加入液碱调节PH=14，搅拌30min，复测PH=14，置10min，上部析出油层，分出下部水层，将油层放料至干燥桶中，把相对于油层重量20％经烘烤的无水硫酸钠加入其中干燥，72小时之后用烘烤过得超滤瓶，漏斗将物料减压抽滤，得1-（3-氯丙基）六氢吡啶。
②格式反应：
烘烤格式反应釜到110℃1.5小时，投镁屑，搅拌，通冰盐水降温至50-60℃，将引发的四氢呋喃加入反应釜内，釜内温度40℃左右，迅速投入碘、溴乙烷，物料反应鼓泡并升温至50-60℃，滴加产物一的四氢呋喃保温2小时，加入二苯甲酮的四氢呋喃保温1小时。
③水解反应、成盐反应：
在水解釜中先放好水、冰块，称好的氯化铵；
对反应釜加热常压回收四氢呋喃，最后减压蒸出四氢呋喃至料液粘稠状，放料至水解斧中，放完搅拌15min，静置水解8小时以上；
放入离心机甩干，得到碱粗品；在成盐反应罐里加入盐酸与碱粗品，调节PH=1-2得到盐粗品。
最后两天我们来到了废水站，这里集中了工厂中所有污水，可以说是工厂中污染物集中营，但也是这里让污水重新得以净化回归大自然。
专题讲座是实习的升华。
本次讲座以溶出度方面为主，会中也探讨了仿制药的相关问题。
首先提到，溶出度技术才是“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。
这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放度。
这里所指的溶出度测定是指——在多pH值溶出介质中的溶出曲线测定，而非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！
“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”
—— 绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！
该手段已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。
所以，采用该手段用于评价口服固体制剂，就可指示出不同来源的同一制剂内在品质间的差距，从而为彼此间临床上的差距提供佐证！
溶出度核心理念——多条溶出曲线是口服固体制剂的 “指纹图谱”！
然后谢博士对自己的日本之行稍作讲解，分享了他的所想所获。
工作的一条主线：《日本薬品品質再評価工程》
介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制剂在各种人群体内的生物利用度。
工作理念 ——通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标， “一针见血式地”实现国家管理部门的各种职能！
目 的：
保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性;
手 段：
对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。
结 果：
通过对溶出度（释放度）试验的严格要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！
期间他也只能感慨：我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）
三、 实习收获
通过本次实习，大家都收获颇丰：
首先在化验室实习，跟踪操作的过程中我们学到了药品质量检验工作的基本程序:
（1）取样：取样的基本原则应该是均匀、合理。
（2）检验：
1.性状:包括外观(颜色,臭味),溶解度和物理常数(熔点,沸点,密度,折光率).在一定程度上能反映了药品的纯度和疗效；
2.鉴别：依据药物的化学结构和理化性质进行某些化学反应，测定某些理化常数或光谱特征，鉴别药物(已知药物)及其制剂的真伪；
3.药物的检查：①原料药检查杂质即纯度检查②制剂检查:有效性、均一性、安全性；
4.含量测定: 药物在通过鉴别和检查合格后,进行药物的含量测定。含量测定是测定药物中有效成分的含量，可以采用化学分析或仪器分析方法
而在去制剂车间后通过网络了解了RO反渗透工作原理：
反渗透是用足够的压力使溶液中的溶剂（一般常指水）通过反渗透膜（一种半透膜）而分离出来，方向与渗透方向相反，可使用大于渗透压的反渗透法进行分离、提纯和浓缩溶液。利用反渗透技术可以有效的去除水中的溶解盐、胶体，细菌、病毒、细菌内毒素和大部分有机物等杂质。反渗透膜的主要分离对象是溶液中的离子范围，无需化学品及可有效脱除水中盐份，系统除盐率一般为98%以上。所以反渗透是最先进的也是最节能、环保的一种脱盐方式，也已成为了主流的预脱盐工艺。
RO反渗透法分离过程的优点：
无需加热、能耗少，运行过程连续稳定，设备体积小、操作简单，适应性强，对环境不产生污染而逐步取代传统的离子交换工艺。目前一些公司产品（如HYDRANAUTICS、DOW-FILMTEC等公司反渗透膜，COLDLINE、WAVECYBER等公司反渗透膜壳，GROUDFOS、LOWARA、NOCHHI等公司加压泵……），产品质量可靠，可扩展性强，产品寿命长，能耗低，操作维护简单
热、湿处理的过程包括加热、冷却、加湿和减湿。热、湿交换的介质有水、蒸汽、液体吸湿剂和制冷剂。热、湿交换的设备可分为直接接触式和表面式，其中直接接触式包括喷水室和蒸汽加湿器。表面式包括空气加湿器，水冷式表面冷却器和直接蒸发式表面冷却器。
其中热湿处理方案如下：
①加热方案利用空气加热器中通入热水或蒸汽，可以实现空气等湿加热过程，可以提供较大的供热量，并且比较经济
②加湿方案利用普通的蒸汽喷管对空气进行加湿。普通的蒸汽喷管虽然构造简单，容易加工，但喷出的蒸汽往往夹带凝结水滴，影响加湿效果的控制。通常用于湿度要求不严格的系统中；利用干式蒸汽加湿器对空气进行加湿；利用喷循环水的方法对空气进行加湿
③冷却干燥方案。在淋水室中利用低于空气露点温度的冷冻水对需要处理的空气直接进行喷淋，使其产生热、湿交换，可以实现对空气进行冷却干燥处理，这是空调中应用最普遍的方法
四、 实习意见及建议
在实习过程中我们总会碰到各式各样的问题。
在日常生活方面，由于是出门在外大家理应相互照顾。通过某次下班回家，一位独行侠差点出现意外的事件后，在老师的硬性规定下同组成员必需得一起回招待所。由此，建议在外实习时大家都应相互照应，有事找人商量，尽量不要单独外出，特别是女生。而在日常饮食方面，尽量在单位里解决。在实习企业里我们代表的是一个集体，尽量避免损害集体利益的事件发生。
对于实习单位，从我个人角度来讲，首先由于本人对营养养生较感兴趣，也去食堂工作了一天，从食堂的卫生条件以及食物搭配方面可以推知，本企业员工大多处于亚健康状态，二食堂正在加剧这种状态，因此建议企业为员工身体着想提高卫生条件，将食物搭配合理，尽量多样化，增加含蛋白质、维生素丰富的食品种类适当减少油脂含量。再者，对于制剂车间，综合车间等原料及生产地的器械，我认为应定期检修，并且对性能需进行记录，而其内的药物残留，油污等必须定期清理。对于化验室，对员工还可适当加强培训，便于开拓创新，并在一定条件下增进研究，组织实验开发新药，改善旧药，增加生物利用率。
五、 实习感想
在安全教育时，有一句很平白的话语引起了我的深思“你没有第二次机会改变别人对你的第一印象”。同样，我们也没有第二次机会换回已逝的生命，所以我们要珍惜现在，把握这一刻。
开始时，一直认为食堂这个岗位比较尴尬，而在经历后却或多或少有些感慨。我是个比较追求完美的人，但凡做事要么做好要么不做，即使在生活中不顺心之事因此而增加，我相信只要努力了，就会有收获，哪怕是吃亏，但塞翁失马焉知非福。在食堂工作也如是，只有将现有条件最大化利用，将卫生条件尽可能地提高，才能让他人吃得放心，吃得开心。
进入化验室后通过对此处工作的了解，首先是感叹科技的力量——科技让我们将简单事物详细化复杂化，再以此研究总结然原本复杂的事情简单化。其次，在他们忙碌的身影中我看到了曾经的自己，只有发展壮大自己，用知识武装自己，才能更好的把握未。最后，我也在这里发现了两个极端：任务式工作和研究式工作，。回想自己的大学生活，理论学了一大堆，但能应用的微乎其微。刻苦钻研是一个学者永恒不变的话题，学生如是，走向社会后亦如是。
在制剂室实习时，我们都被严密包裹起来，裸露在外的双手也经过清洗消毒，给我的第一感觉是窒息，不仅仅是口罩以及里面气压的原因，还包括空间布局和心理的因素。这里很注重细节，因为一个环节的错误将会带来许许多多的连锁反应，若是被检测出来倒罢了，若是检测出乎了问题或是没有检测到（因为化验时是抽样检测的），事关人命，危害可想而知。由此可知，细节的重要性。而在实习阶段，“休息室事件”，更是说明了此节。
而在综合车间实习阶段通过学习各个仪器设备，可以总结出：要使每个工序达到最高的生产效益，需要经验丰富的工作人员，他们能够在长期生产的过程中不断地发现工艺生产上的缺点与不足，对其流程及设备进行适当地改进，从而实现低投入高产出。
六、 实习总结
不经意间实习时间已悄悄流逝，在实习的这几个日日夜夜里我们不再是局限于理论的学习，二是深入到生产第一线，亲身体验了一次生产工作。在这里，我们不断的学习、思考、总结、实践，虽然未曾真正融入这个企业，但也通过这次实习然我们对此企业的很多方面进行了一定的了解，为将来步入社会打好基础。同时也证明了“实践出真知这”句话。
学习是第一步，而在实践中学习才能走好这一步。